Tiroide 1 04-05

Prof Andrea LoviselliDisponibilità per gli studenti Il Martedì ore 12-13 previo

appuntamento anche telefonico al 07051096064

Centro Obesità Policlinico Universitario

TIROIDE: ANATOMIA E ISTOLOGIA

FOLLICOLOTIROIDEO:

rappresentazioneschematica

METABOLISMO DELLO IODIO NELL’UOMO

DIETADIETA

POOL IODUROPOOL IODUROExtracellulare:Extracellulare:

250 250 gg

TIROIDE:TIROIDE:8000 8000 g Ig I

I - 120 g

60 g

I -

POOL T3 + T4POOL T3 + T4600 600 g Ig I

TESSUTITESSUTI

URINEURINE

488 488 g g I -

500 g I -

60 g

I -FECIFECI

12 12 g g I -

48 g

I -

SINTESI E SECREZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI

Tirosina

MIT DIT

3’,3,5-triiodotironina: T3

3’,5’,3,5-triiodotironina: T4

Metabolismo periferico desiodativo degli ormoni tiroidei

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’

I 5’

I 3

I 5

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’ I 3

I 5

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’

I 5’

I 3

5’D 5D

Tiroxina (T4)

3,5,3’-triiodotironina (T3) 3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5-T2 3,3’-T2 3,5’-T2

Ormoni tiroidei e proteine di trasporto

T4 libera (FT4)

T4 legata alleproteine(>99,9%)

SECREZIONETIROIDEA

Feedback

Attività tissutale

Metab. periferico

Escrez. fecale

Trasporto degli ormoni tiroidei nel siero

T4 (%) T3 (%)

Liberi 0,015 0,3-0,5Legati -TBG 70 77 -TBPA 10 8 -Albumina 10 15

Principali effetti biologici degli ormoni tiroidei

• Effetto sullo sviluppo fetale– SNC/scheletrico (deficit: cretinisno/nanismo)

• Stimolo consumo di O2 e termogenesi• Effetti sul sistema cardiovascolare

– inotropo e cronotropo positivo– aumento numero/sensibilità -recettori adrenergici

• Stimolo emopoiesi• Effetti su osso e muscolo scheletrico

– stimolazione turnover osseo (osteoporosi)– aumento velocità rilassamento muscolare

Prove di funzione tiroidea: dosaggi ematici

• Dosaggio ormoni tiroidei circolanti– TT4 (4-11 mg/dl)

– TT3 (80-220 ng/dl

– FT4 (7-16 pg/ml)

– FT3 (2,5-5,8 pg/ml)

• Dosaggio del TSH– Basale: 0,4 - 4,0 mU/L

– TRH test

• Anticorpi anti-tiroide– Anti-Tg

– Anti-TPO (Anti-M)

– TRAb (TSAb)

• Dosaggio Tg– V.N.: 5 - 30 ng/ml

– marker k. differenziato dopo TX totale

– tireotossicosi fattizia

Diagnostica strumentale tiroidea

• Captazione tiroidea del 131-I (V.N. 20-40%)– Aumentata in:

• Ipertiroidismo

• Carenza iodica

• Difetti ormonogenesi

– Ridotta in:• Eccesso di iodio

• Tiroiditi (subacute)

• tiroidite atrofica (MI)

• Scintigrafia tiroidea– 131-I, 99mTc, altre

– Esame morfo-funzionale

• Ecografia (ECD)

• Rx/TAC collo

• Citologia su agoaspirato

• Valutaz. effetti periferici – MB, Reflessogramma

– Tempi sistolici

– colesterolo, SHBG, TBG, osteocalcina, telopeptide...

IpotalamoIpotalamo

Ritmo

TRH +TRH +

IpofisiIpofisiTSHTSH

++PeriferiaPeriferiaT3, T4T3, T4

--

ASSE Ipotalamo-ipofisi-tiroideASSE Ipotalamo-ipofisi-tiroide

--

Dopamina +

Noradrenalia -Serotonina -

++

NEUROMODULATORI

SNCSNC

TiroideTiroide

Metabolismo tessuti periferici

SMS -SMS -

IPERTIROIDISMO E TIREOTOSSICOSI

• DEFINIZIONE– Condizioni associate ad aumentate concentrazioni di

ormoni tiroidi circolanti con conseguente quadro ipermetabolico

• Ipertiroidismo: aumento delle concentrazioni di ormoni tiroidei circolanti conseguente a iperfunzione tiroidea (es. m. di Basedow)

• Tireotossicosi: oltre alle condizioni di ipertiroidismo propriamente detto include tutti gli stati con aumento delle concentrazioni degli ormoni tiroidei circolanti indipendenti dall’iperfunzione tiroidea (es. tiroidite subacuta, tireotossicosi medicamentosa)

Ipertiroidismo e tireotossicosi: classificazione

• Cause frequenti– Gozzo diffuso tossico (m. di

Flajani-Basedow-Graves)– Gozzo multinodulare tossico

(s. di Marine-Lenhart)– Gozzo uninodulare

(Adenoma) tossico (m. di Plummer)

– Ipertiroidismi iodio-indotti– Fase inziale tiroidite

subacuta

• Cause meno frequenti– Fase ipertiroidea della tiroidite di

Hashimoto (Hashitoxicosis) e della tiroidite “silente)

– Tireotossicosi medicamentosa

• Cause rare– Tireotossicosi “fattizia”

– TSH-oma

– Ca. tiroideo iperfunzionante

– Struma ovarii

– Mola vescicolare, coriocarcinoma (hCG)

– Forme genetiche (mutaz. attivanti TSH-R)

Gozzo diffuso tossico (m. di Basedow, Graves, Flajani-Basedow-Graves) -1

• DEFINIZIONE– Sindrome caratterizzata

dalla associazione di:• Ingrandimento diffuso

della tiroide (gozzo diffuso)

• Alterazioni oculari (oftalmopatia)

• Dermopatia – Mixedema pretibiale

– Acropachia

• PATOGENESI– Autoimmunità

• Anticorpi tireostimolanti anti-TSH-R

• Processi autoimmuni contro Ag orbitari/derma

– Ag specifici ?– Ag comuni o cross-reagenti

con tiroide (TSH-R)

– Stress ?• Via autoimmunità

– Predisposizione genetica• HLA (DR3)• Non-HLA

Eccesso T3, T4

TSAb

-IFN, IL-1, TNF- Adesione

cellule infiamm.

-IFN

-IFN, IL-1, TNF-

Infiltrato tiroideo

Linfonodi Midollo osseo

TSHR

Cellula follicolre

Ipertrofia, iperplasia

HLA classe IIVia cAMP

Altre vie

IL-6, IL-13, IL-15, altre

citochine

Aumentata sintesi

anticorpale

Farmaci antitiroidei

PATOGENESIDEL M. DI BASEDOW

(Weetman A.P.N Eng J Med

343:1236,2000)

Infiltrato infiammatorio autoimmune: riconoscimento Ag orbitario comune alla tiroide ?

Citochine: -IFN, IL-1, TNF-

Glicosoaminoglicani

Edema

Fibrosi

Fibroblasti

PATOGENSI OFTALMPATIA BASEDOWIANA(Weetman A.P. N Engl J Med 343:1236,2000)


• INCIDENZA– 0,2 - 1,9% – F/M: 6-8/1– Età massima incidenza:

35-45 aa

• ANATOMIA PATOL.– Tiroide

• Diffusa iperplasia epitelio follicolare

• Infiltrazione linfocitaria• Possibile insorgenza su

gozzo multinodulare

• ANATOMIA PATOL.(segue)– Occhi

• Iperplasia tessuto retrobulbare (t. adiposo, fibloblasti), accumulo mucopolisaccaridi

• Edema/infiltrazione linfocitaria dei mm. estrinseci --> fibrosi

– Cute• Accumulo mucopolisaccaridi nel

derma sottocutaneo

QUADRO ISTOLOGICO DI M. DI BASEDOW


• SINTOMATOLOGIA– Sintomi comuni

ipertiroidismo– Quadro clinico peculiare

• Gozzo diffuso (talora multinodulare): <85%

• Oftalmopatia basedowiana– Esoftalmo (proptosi)– Edema palpabrale– Diplopia, fotofobia– Iperemia/edema congiuntiva

(chemosi)– Lagoftamo (ulcere corneali)

– Quadro clinico peculiare (segue)• Mixedema pretibiale (1-5%)• Acropachia (<1%)

– Varianti• Oftalmopatia basedowiana

“isolata” (Euthyroid Graves’ disease)

• Oftalmopatia con ipotiroidismo primitivo

• Quadri di sovrapposizione con tiroidite di Hashimoto (“Hashitossicosi”)

• Neonatale (passaggio transplacentare TSAb)

Gozzo-diffuso tossico (m. di Basedow): quadri clinici

M. di Basedow neonatale

Madre

Neonato

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA

Tessuto connettivo e grasso orbitale

Muscolo retto superiore

Compressione del nervoottico all’apice dell’orbitada parte dei mm. estrinseciingrossati

Muscolo retto inferiore

Esoftalmo da aumentato volume

tessuto retrobulbare

Edema perioorbitale da ostacolato flusso

venosoSetto ottico

Setto ottico

Muscoli estrinseciOculari ingrossati

(frecce)

Patogenesi principali manifestazioni oculari nella O.B.

OFTALMOPATIA BASEDOWIANA: QUADRI CLINICI

Oftalmopatia basedowiana: valutazione mediante schema NOSPECS

• Nessun (N) segno o sintomo = 0• Solo (O: only) segni, senza sintomi = 1• Coinvolgimento tessuti molli (S: soft tissues) = 2• Proptosi (P) >22 mm = 3• Coinvolgimento mm extraoculari (E: extraocular)

con diplopia = 4• Coinvolgimento corneale (C) = 5• Perdita della vista (S: sight) = 6

Diplopia nella oftamopatia basedowiana

Mixedema pretibiale e acropachia tiroidea nel m. di Basedow

Mixedema pretibiale

Acropachia


• DIAGNOSI– Quadro clinico spesso

sufficiente– FT3, FT4, TSH– Anticorpi anti-tiroide

• Anti-TPO/M (70-80%)• Anti-Tg (40-50%)• TRAb (>95%)

– Captazione 131-I• Elevata, spesso con “angolo di

fuga”

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE– Comune a tutte le forme di

ipertiroidismo:• Nevrastenia• BPCO• Feocromocitoma

– Gozzo multinodulare tossico• TRAb, TSAb

– Oftalmopatia monolaterale (specie se eutiroidea)

• TRAb, altri Ab, soppressione TSH, TAC orbite

Tireoscintigrafie in due casi di m. di Basedow

Gozzo multinodulare tossico

• INCIDENZA– Variabile (più frequente del m. di

Basedow in aree di carenza iodica)– F/M: 4/1– Massima incidenza < 50 aa

• ANATOMIA PATOLOGICA– Gozzo multinodulare con noduli

funzionalmente autonomi– Distinto da m. di Baseodow insorto su

gozzo multinodulare

• PATOGENESI– Evoluzione di foci di autonomia

funzionale • carenza iodica; mutazioni TSH-R

• QUADRO CLINICO– Ipertiroidismo spesso più sfumato,

talora “subclinico”

– Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.)

– Possibili fenomeni compressivi tracheo-esofagei e/o mediastinici

• DIAGNOSI– Clinica

– Laboratorio/stumentale• FT3, FT4, TSH

• Anti-Tg/TPO gen. Neg

• TRAb negativi

• TSG/iodocaptazione

Gozzo Multinodulare tossico: quadro clinico e scintigrafico

Adenoma tiroideo tossico

• DEFINZIONE - ANATOMIA PATOLOGICA– Nodulo tiroideo iperfunzionante

– Adenoma follicolare (<99%)

– Rarissimo carcinoma

– Nella maggioranza dei casi (>60%) presenti mut. puntiformi somatiche del TSH-R --> attivazione costitutiva AC

• EPIDEMIOLOGIA– Incidenza inferiore a MB e GMNT

– F/M: 3/1

– Età: tutte (nei maschi >50 aa)

• QUADRO CLINICO– Nodulo tiroideo singolo, dimensioni

variabili

– Ipertiroidismo medio-lieve

– Frequenti manifestazioni cardiovascolari (f.a.)


– Laboratorio/stumentale• FT3, FT4, TSH

• Anti-Tg/TPO gen. Neg

• TRAb negativi

• TSG: nodulo caldo

• Ecografia: DD emiagenesia

Adenoma tiroideo tossico: quadro clinico e scintigrafico

Altre forme di ipertiroidismo

• IPERTIROIDISMO IODIO-INDOTTO– Eccesso di iodio (>1-2 mg/die)

• Riesacerbazione ipertiroidismo sublicnico (“Jod-Basedow”)

• Tireotossicosi distruttiva (amiodarone)– Sostanze/farmaci implicati

• Mezzi di contrasto Rx• Amiodarone• Disinfettanti, antisettici• Prodotti cosmetici

– Diagnosi• Captazione del 131-I

– assolutamente bassa– relativamente bassa

• Ioduria

• FASI INIZIALI TIROIDITI (subacuta e silente)– Patogenesi

• Distruzione ghiandolare, NON IPERFUNZIONE!

– Diagnosi• Bassa-assente captazione 131-I

• VES (Tiroidite Subacuta)

• Tg elevata

• TIREOTOSSICOSI FATTIZIA– Patogenesi: psicosi (s. di Münchausen)

– Diagnosi• Bassa captazione 131-I

• Bassa Tg

Ipertiroidismi : Sintomi e segni

Sintomi Segni

Tremori/nervosismo Tachicardia sinusalePerdita di peso/aumento appetito Tachiaritmie (f. atriale)Palpitazioni Polso ipercineticoIntolleranza al caldo Aumento PA differenzialeIperidrosi Aumento itto puntaLabilità emotiva Cute calda, sudataDebolezza muscolare Tremori finiAumento frequenza alvo Ridotta forza musc.Polidipsia/Poliuria Retrazione palpebra

superiore (s. di Graefe)

Anziano: spesso sintomatologia sfumata (ipert. “apatico”)

TERAPIA IPERTIROIDISMO

• MEDICA– Antitiroidei: Metimazolo (MMI), Carbimazolo (CMI),

Propiltiouracile (PTU). Raramente: Ioduro, ac. Iopanoico, Litio

– Terapia complementare: beta-bloccanti

• RADIOMETABOLICA– 131-I (5-20 mCi)

• CHIRURGICA– Tiroidectomia (sub)totale

Terapia con farmaci antitiroidei (ATD)

Metimazolo(MMI)

Propil-tiouracile

(PTU)

Farmaco Formula Doseiniziale

100-200 mg x3/dì

15-20 mg x1-2/dì

Effetti collaterali ATDComuni:

Esantema cutaneoOrticariaArtralgieFebbre

Non comuniS. GastrointestinaliArtitiAgranulocitosi

RariAnemia aplasticaTrombocitopeniaEpatite Vasculite, sindrome simil-LESIpoglicemia

IPOTIROIDISMO: DEFINIZIONE

• Definizione– Sindrome causata da insufficiente azione degli

ormoni tiroidei a livello tissutale, caratterizzata da generalizzato rallentamento di tutti i processi metabolici

IPOTIROIDISMO: CLASSIFICAZIONE -1

• CONCETTI GENERALI– Sede della lesione

• Tiroide: Primitivo• Ipofisi: Secondario; Ipotalamo: Terziario. (Ip. Centrale)• Tessuti periferici: resistenza da mutazione recettori

– Tempo di comparsa• Congenito• Acquisito• Neonatale, Infantile, Adulto


• IPOTIROIDISMO PRIMITIVO– Congenito

• Ridotta o assente massa tiroidea– Agenesia, Disgenesia, Ectopia– Mutazioni inattivanti TSH-R

• Ridotta funzione tiroidea– Disormonogenesi– Carenza iodica, Eccesso di iodio– Anticorpi bloccanti (passaggio transplacentare)– Farmaci antitiroidei (madre)


• IPOTIROIDISMO PRIMITIVO– Acquisito

• Processi infiammatori– Tiroidite autoimmune di Hashimoto

– Tiroidite di Riedel

– Sequela tiroidite subacuta (rara)

• Iatrogeno– Tiroidectomia

– Farmaci antitiroidei, Litio (raro)

– Terapia radiometabolica ipertiroidismo (131-I)

– Rx terapia esterna regione cervicale

• Altre condizioni– Carenza di iodio (estrema)

– Eccesso di iodio (anche iatrogeno: Amiodarone)


• IPOTIROIDISMO CENTRALE– Lesioni ipotalamiche

– Lesioni ipofisarie

– TSH bioinattivo

– Deficit isolato di TSH

– Deficit di TSH combinato con altre tropine

• RESISTENZA PERIFERICA AGLI ORMONI TIROIDEI– Mutazioni catena beta

– Deficit completo ; deficit parziale (più frequente)

(Sindrome di Refetoff)

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO - 1

• EPIDEMIOLOGIA– Clinicamente manifesto: 0,6-0,8% popolazione

generale– F/M: 6-8/1– Età: < 55-60 aa– Ipotiroidismo subclinico: 5-15%:> nelle donne >60 aa

• ETIOPATOGENESI– Autoimmune– Iatrogeno

QUADRI ISTOLOGICI DI TIROIDITE DI HASHIMOTO

Variante focaleVariante classica

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -2

Sintomo/segno %

Adinamia 99Cute secca, ruvida 97Sonnolenza 91Eloquio rallentato 91Edema palpebrale 90Intolleranza al freddo 89Iposudorazione 89Macroglossia 82Edema al volto 79Fragilità capelli 76

Sintomo/segno %

Bradicardia 75Cardiomegalia, vers. Pericardio 70Pallore cutaneo 65Perdita memoria 60Stipsi 60Dispnea, apnea notturna 55Edemi periferici 55Voce rauca 50Meno-metrorragie 33Precordialgie 30

Ipotiroidismo grave dell’adulto (mixedema idiopatico)

MANIFESTAZIONI CARDIOVASCOLARI NELL’IPOTIROIDISMO

• Segni– Bradicardia– Polso debole e tardo– Itto ridotto– Aia cardiaca ingrandita, toni parafonici

• ECG– Appiattimento/inversione dell’onda T– Riduzione diffusa dei voltaggi– Anomalie della conduzione

• Reperti Radiografici ed ecografici– Cardiomegalia– Versamento pericardico– Cardiomiopatia ostruttiva (reversibile)

Ipertensione Arteriosa

(reversibile)

ECG nell’ipotiroidismo

ECG nell’ipotiroidismo: effetti della terapia con L-T4

Versamento pericardico massivo in un caso di grave mixedema

N.B. casi comequesto sono rari: per lo più il versamento è modesto e ri-levabile solo con ecocardio-grafia

IPOTIROIDISMO PRIMITIVO DELL’ADULTO -3


• Tipico quadro (raro)

• Molto più frequente ipotiroidismo subclinico (asintomatico!)

– Laboratorio• FT4, (FT3), TSH

• TRH test

• Anti-Tg/anti-TPO

– Dosaggio autoanticorpi• Postivi anti-Tg/anti-TPO in >90-

95% dei casi imputabili a tiroidite autoimmune (prima del trattamento sostitutivo)

• Dosaggio TRAb (tipo bloccante: non di routine)

• Dosaggio altri autoanticorpi (sindromi poliendocrine)

– Altri esami• Emocromo• Ecografia tiroidea (ipoecogenicità)• Raramente utile TSG

Esempi di TRH test (200 g ev)

0

5

10

15

20

25

30

0 30 60 120 180

m.Basedow TSH-oma PRTH

0

5

10

15

20

25

30

0 30 60 120 180

Ipotir ipof Ipotir ipotipotir subclin

Minuti

TSHmU/L

TERAPIA IPOTIROIDISMO DELL’ADULTO

• TERAPIA SOSTITUTIVA CON L-TIROXINA– Dose media sostitutiva L-tiroxina: 1,5 g/Kg– Dosi più elevate nei giovani, più basse negli anziani– Nel mixedema iniziare con dosi basse (25 g/die)

aumentando di 25 g ogni due settimane– Usare dosi dimezzate ed aumenti anche più graduali in

presenza di cardiopatia ischemica– Ipotiroidismo subclinico: trattare se non ci sono

complicanze/controindicazioni – Durata terapia: per tutta la vita– Terapia con L-T3: comunemente non impiegata

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 1• FREQUENZA

– 1/3.000 - 1/4.000 nati (primitivo: agenesia, disgenesia, ectopia)– < 1/150.000 nati (centrale)

• ETIOPATOGENESI– Forme Idiopatiche (>90% agenesia, digenesia, ectopia)– Forme Familiari

• Centrale– Mutaz. Prop-1: autos. rec. (associato deficit altri ormoni ipofisari, eccetto

ACTH)– Mutaz. Pit.1: autos. rec. autos. dom. (associato deficit PRL, GH)– Mutaz. TSH: autos. rec.

• Primitivo– Mutaz. inattivanti TRS-R: autos. rec. resistenza al TSH– Mutaz. Gs(pseudoipoparatiroidismo IA, osteodistrofia ereditaria di Albright)

Resistenza al TSH – Mutaz. TTF-2: autos. rec. agenesia tiroidea (+ atresia coane, “s. capelli irti”)– Mutaz. PAX-8: autos. dom.

– Agenesia, Disgenesia, Ectopia– Disormonogenesi (gozzo)

Disormonogenesi tiroidea

Proteina alterata Eredità Effetti

NIS (trasportatore Na+/I-) Autosomica recessiva Mancato trasporto ioduro

Tireoperossidasi Autosomica recessiva Alterata organificazione ioduro

Tireoglobulina Autosomica recessiva Alterata sintesi ormoni tiroidei

Pendrina (trasport. anioni) Autosomica recessiva Sindrome di Pendred:-difetto parziale organificazione tiroidea-sordità neurosensoriale

Dealogenasi tiroidea Autosomica recessiva -Perdita ricircolo di ioduro

IPOTIROIDISMO CONGENITO - 3

• FISIOPATOLOGIA– Grave ritardo della maturazione del sistema

nervoso centrale e muscolo-scheletrico con• Cretinismo e nanismo irreversibili se non trattati

immediatamente (entro 2-3 mesi) dalla nascita

• DIAGNOSI– Screening neonatale

• T4/TSH su goccia di sangue raccolta su carta assorbente (invio per posta al laboratorio)

Ipotiroidismo congenito: quadri clinici neonatali

Nanismo e Cretinismo: conseguenze irreversibili dell’ipotiroidismo congenito non trattato

Effetti delle malattie non tiroidee sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (“sindrome da bassa T3”)

• Cause fisiologiche– Feto/neonato– Età molto avanzata (?)

• Cause patologiche– Digiuno– Malnutrizione– Malattie croniche sistemiche

• Diabete mellito non controllato• Epatiti croniche, cirrosi• insufficienza renale• Psicosi gravi• AIDS

– Altre malattie gravi acute o croniche• Infarto del miocardio• Ustioni• Tumori maligni avanzati

– Traumi fisici– Interventi chirurgici– Farmaci

• Amiodarone• Cortisonici• Propanololo• Propiltiouracile

– Mezzi di contrasto Rx• acido iopanoico

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’

I 5’

I 3

I 5

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’ I 3

I 5

O CH2-CHCOOH

NH2HO

I 3’

I 5’

I 3

5’D 5D

Tiroxina (T4)

3,5,3’-triiodotironina (T3) 3,3,5’-triiodotironina (rT3)

3,5-T2 3,3’-T2 3,5’-T2

Anomalia principale nella “sindrome da bassa T3” nellemalattie non tiroidee acute: inibizione dell’attività della 5’D

T3 rT3

Alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi tiroide nelle malattie non tiroidee acute e croniche

(Van den Berghe, Eur. J. Endocrinol, 2000)

Alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi tiroide nelle malattie non tiroidee acute e croniche

(Van den Berghe, Eur. J. Endocrinol, 2000)

ACUTE

TRHTRH

TSHTSH

T4T4

rT3rT3

T2T2

T3T3

( ) =( ) =

( ) =( ) =

CRONICHE

TRHTRH

TSHTSH

T4T4

rT3rT3

T2T2

T3T3 ( ) =( ) =

Tiroide 1 04-05

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