The Effect of Caffeine on Diaphragmatic Activity and Tidal Volum in Preterm Infants

Juliette V. Kraaijenga, MSc, Gerard J. Hutten, PhD, Frans H. De Jongh, PhD, and Anton H. Van Kaam, PhD

The Journal of Pediatrics – online versionSubmitted for publication Sep 26, 2014; last revision received Mar 18,

2015; accepted Apr 14, 2015.

Apresentação: Letícia Garcia Ricarte Nycolle de Carvalho Pinto

Coordenação: Paulo R. MargottoBrasília, 16 de junho de 2015www.paulomargotto.com.br

Efeito da cafeína na atividade diafragmática e volume corrente nos pré-termos

Objetivo

• Determinar o efeito da cafeína na atividade diafragmática, volume corrente (Vt) e volume expiratório final pulmonar (EELV) em crianças prematuras.

Introdução• Apneia da prematuridade (AOP) é comum em prematuros < 34

sem1,2, podendo ser causada por3:– Redução ou ausência esforço respiratório: imaturidade tronco cerebral

(AOP central)– Obstrução vias aéreas superiores (AOP obstrutiva)– Combinação dos 2 fatores (AOP mista)

• AOP central: tratamento c/ cafeína metilxantina é o de escolha1. Os efeitos a curto prazo da cafeína incluem, que levam à diminuição da ventilação mecânica1,4.– Diminuição frequência de AOP central– Aumento ventilação minuto A longo prazo, a administração de cafeína associasse à2,5:Menor incidência de displasia broncopulmonarMelhora do neurodesenvolvimento em idade corrigida 18 meses

Introdução

• Aumento da ventilação minuto é devido principalmente ao aumento no volume corrente (Vt)6,8

– O mecanismo pelo qual a cafeína aumento o Bt é pouco compreendido. Tem sido sugerido:

• Estimula o SNC e melhora sensibilidade a CO24,9

• Melhora contratilidade do diafragma (o maior músculo respiratório dos pré-termos) (estudos experimentais)10-13

O efeito da cafeína na atividade diafragmática e associação com Vt não não sido estudados em prematuros até o presente

momento

IntroduçãoOBJETIVO DO PRESENTE ESTUDO

• Determinação do efeito de uma dose de ataque de cafeína medido pela eletromiografia transcutânea do diafragma (dEMG) em prematuros– Modalidade validada de monitorização

cardiorrespiratória em prematuros14

• Efeito da cafeína em outras variáveis respiratórias– Vt– EELV– RR (frequência respiratória)

HIPÓTESE

uma dose de ataque de cafeína aumenta a atividade do diafragma e também aumento o volume corrente

Métodos• Estudo de coorte observacional prospectivo conduzido no Neonatal

Intensive Care Unit of The Emma Children’s Hospital, Academic Medical Center Amsterdam

• Prematuros com idade gestacional (IG) de 24-34 semanas que respiravam espontaneamente e eram elegíveis para dose intravenosa de cafeína = 10mg/kg de cafeína base

• Excluídos pacientes com anomalias congênitas

• Protocolo aprovado pelo Institutional Review Board

• Consenso de informação escrito assinado pelos pais

Métodos• Atividade diafragmática e variáveis respiratórias

– dEMG– RIP (pletismografia respiratória indutiva)

– 30 minutos antes da administração (adm) até 180 minutos após

– Posição do corpo e modo de suporte respiratório não foram modificados durante o estudo

– Procedimentos de enfermagem não realizados durante o estudo (exceto alimentação)

– Modificações necessárias por razões clínicas: registrados somente dados anteriores às mudanças

Métodos

• dEMG14

– Beira do leito usando amplificador digital portátil de 16 canais

• 3 eletrodos de superfície no peito• 2 margem costo-abdominal (linha mamilar E e D)• 1 altura do esterno

– Digitalizados sem filtragem analógica e enviados via wireless para extremidade dianteira do sistema Dipha-16 conectado a um computador pessoal

Métodos

• Atividade elétrica do coração removida do sinal usando a técnica “gating” descrita por O’Brien15

– Remoção de seções do sinal central do dEMG no complexo QRS, deixando um “gated” de dEMG, posteriormente preenchido com uma média de execução e usado para análise posterior

(Figura 1)

Métodos• RIP

– 1 banda elástica em volta da caixa torácica (RC) na linha mamilar

– 1 banda elástica em volta do abdome (AB) acima da cicatriz umbilical

• Arame revestido de Teflon; conectadas a um dispositivo Bicore-II• Sinal elétrico oscilante enviado simultaneamente através dos 2

arames• Modulação da frequência da expansão e contração das bandas de RC

e AB foram convertidas em variações de tensão– Soma dos sinais de RC e AB foram usados para calcular a medida do volume

pulmonar (Figura 1)17,18

• Dados registrados em sincronia com dados de Dipha-16 no mesmo computador pessoal

Métodos• dEMG e RIP

– Dados de análise off-line pacote de aquisição de dados e software de processamento Polybench

– 30 segundos de gravações estáveis em tempos fixos:• T = -5; baseline (linha de base); t = 5, 15, 30, 60, 90, 120, 150 e 180

– Variáveis de desfecho calculadas automaticamente pelo Polybench usando uma média de todas as respirações individuais na gravação de 30s, com aproximadamente 30 ciclos respiratórios19

Obs.: gravação estável: sem artefatos de movimento tanto nos sinais de dEMG quanto de RIP

MétodosAs seguintes variáveis foram extraídas do sinal dEMG20:• Demg

– Amplitude• Diferença entre a mais elevada e a mais baixa atividade elétrica

dentre cada ciclo respiratório– Atividade diafragmática

• Área média abaixo da curva (AUC) em cada tempo analisado em variação percentual comparado a linha de base

– FR, Ti (tempo inspiratório), Te (tempo expiratório)• Derivados da média do sinal dEMG

– RRdEMG – número de picos por minuto– TidEMG – tempo da menor atividade do diafragma até a máxima– TedEMG – tempo da máxima até a mínima atividade diafragmática

Métodos• RIP

– Dados usados para calcular média de Vt e EELV em unidades arbitrárias por kg para cada ponto de tempo

– Variação de percentagem de Vt e EELV em cada ponto após administração de cafeína comparando à linha de base

• Outros dados:– Idade gestacional (IG)– Peso ao nascimento– Idade e peso pós-natal– Frequência cardíaca– Modo e configuração de suporte ventilatório

Métodos• Análises estatísticas

– SPSS versão 20.0– Prism 5.0

• Análises comparativas– Medidas repetidas de ANOVA– Teste de post hoc Bonferroni– Medidas repetidas de Friedman– Teste post hoc Dunns

• Correlação entre variação de amplitude diafragmática e Vt: coeficiente de correlação de Pearson (r)

• P < .05 – estatisticamente significante

Análise estatística• -Uso do SPSS, versão 20• Dados expressos como média e desvio padrão ou

mediana com intervalo interquartil (IQR), NA DEPENDÊNCIA DA DISTRIBUIÇÃO

• Analises comparativas foram realizada atraves da ANOVA com teste post hoc Bonferroni, teste de Friedman e post hoc Dunns

• Correlações entre a mudança na amplitude diafragmática e Vt foram expressos como correlação de Pearson (r)

• Significância estatística:P<0,05

Resultados

• 30 crianças prematuras (IG média 29.1 +- 1.3 semanas; média de peso ao nascimento 1237 +- 370g) foram estudadas numa idade pós-natal de 2.7 +- 1.7 dias– 25 suporte de pressão positiva contínua nasal– 4 cânula de fluxo nasal– 1 sem suporte respiratório

• Modo respiratório e configurações não foram alteradas durante o período de estudo

Resultados• 3 crianças foram previamente ventiladas e extubadas

antes da adm de cafeína (6 ou 24h antes)• Todos toleraram as medidas de dEMG e RIP• Não foram detectadas interferências elétricas durante

as medidas• Dados foram avaliados de todas as 30 crianças até o

minuto 60 após adm– 1 excluído após 60min– 3 excluídos após 120min– 4 excluídos após 150min

• Violação de protocolo ou mudança na posição do corpo

Resultados

• Atividade diafragmática (amplitude do sinal de dEMG) após dose de cafeína– Rápido e significante aumento dentro de 5min –

mediana 43%; IQR, 24% - 63%; P < .001 – comparado à linha de base (Figura 2,A) , devendo-se ao aumento no pico da atividade do diafragma (Tabela)

• Atividade tônica – rápido e significante aumento até 5min; níveis similares em outros tempos (Tabela)

Após a dose de ataque de cafeína:

Resultados

• Median da área sob a curva (AUC) do diafragma– Aumento significativo nos 5 primeiros minutos –

mediana, 28%; IQR, 14% - 48%; P < .001 – comparado à linha de base (Tabela)

– Efeito positivo no diafragma relativamente estável ao longo do tempo, apesar do efeito parecer se pronunciar menos durante os últimos 60min do período (Tabela e Figura 2, A)

Resultados

• Vt aumento significante comparado ao valor basal

– Mais proeminente após 5min – aumento da mediana, 30%; IQR, 7% - 48%; P < .001 – seguido por diminuição gradual (Figura 2,B)

Resultados

• Usando cada par de uma mudança na amplitudade de dEMG e sua concomitante mudança em Vt nos minutos 5, 15, 30 e 60 (totalizando 120 pares), foi construído uma “scatterplot” (GRÁFICO DE DISPERSÃO)que revelou uma modesta porém significante correlação entre as 2 variáveis (r = 0.67; P < .001)(Figura 3).

Resultados

• EELVrip

– Aumento significante em 5min após adm de cafeína– Diferenças não foram notadas em outros pontos de

tempo (Tabela)

• RRdEMG, TidEMG e TedEMG

– Não se modificaram após admistração de cafeína (Tabela)• FC

– Não se modificou após adm de cafeína (dados não mostrados)

Discussão

• O presente trabalho, apesar de ter medido somente a atividade elétrica do diafragma, evidenciou achados consistentes com estudos in vivo e vitro em animais que demonstraram que a administração de cafeína aumenta a contratilidade diafragmática11-13.

• Assim, o presente estudo constatou que o tratamento com a dose intravenosa de cafeína em crianças prematuras leva a um rápido aumento na atividade diafragmática com um consequente aumento do volume corrente;

Discussão

• Supinski et al11 administraram cafeína em 6 adultos, evidenciando um aumento da contratilidade diafragmática

• Hipóteses que explicam o provável mecanismo pelo qual a cafeína aumenta a contratilidade do diafragma:– Aumento do cálcio no retículo sarcoplasmático 10,21

– Produção adrenal de epnefrina 10;– Efeito central transmitido ao diafragma, aumentando a sua

atividade

Discussão

• Os estudos tanto em prematuros com respiração espontânea com frequente apneia6 quanto nos em crianças com displasia broncopulmonar7 ventiladas mecanicamente relataram um aumento médio significativo no volume corrente (24% e 42%) e ventilação minuto (27% e 37%) após administração de cafeína, e sem mudanças na frequência respiratória, tempo inspiratório e tempo expiratório.

Discussão• Esse estudo mostrou que o volume corrente aumentou, em

média, 23% após os primeiros 60 minutos quando comparado com a linha de base .

• Os resultados do presente estudo mostraram que a atividade diafragmática e o volume corrente médio aumentaram rapidamente após a administração de cafeína, sugerindo que a atividade do diafragma é parte responsável pelo aumento do volume corrente.

• Estes efeitos positivos foram relativamente estáveis ao longo dos primeiros 120 minutos, mas aparentemente tendem a cair nos próximos 60 minutos.

Discussão

• Há 2 possíveis explicações para esta observação. – Primeiro, o alto nível sérico de cafeína após

ataque diminui ao longo do tempo– Segundo, ao longo do tempo o paciente pode

sofrer mudanças sutis no estado de sono e função pulmonar que pode afetar a atividade diafragmática e o aumento do volume corrente médio22.

Discussão• Os autores também examinaram o efeito da cafeína

no volume pulmonar expiratório final, sendo visto um aumento significante no minuto 5, possivelmente mediado pelo aumento na atividade tônica do diafragma induzido pela cafeína (também relatado por outros pesquisadores23,24).

• Contudo, não se manteve ao longo do tempo, levando a questionar a relevância clinica desse achado e impedindo os autores de tirar conclusões firmes.

Discussão

• Interessante que a atividade tônica do diafragma após administração de cafeína relatada aqui é maior que a achada em um estudo prévio ocorrido com pacientes mais velhos (entre 2 e 3 meses) e tinham suporte ventilatório mecânico24 (46% versos30% ou menos).

• Pode ser que, comparado a esta população, prematuros que respiram espontaneamente necessitem mais atividade tônica do diafragma para estabilizar o volume pulmonar expiratório final.

Discussão Esse estudo tem diversas limitações :

– Primeiro, o estudo observacional não inclui um grupo placebo, porque não se desejar postergar o tratamento com cafeína nessa população vulnerável.

– Segundo, não foi medido o estado de sono antes, durante e após o período de estudo. Mudanças no estado de sono podem afetar a atividade diafragmática e volume corrente22,23.

– Terceiro, os aumentos na eletromiografia diafragmática podem ser causados em parte por atividade de músculos adjacentes, um fenômeno conhecido como cross-talk.

– No entanto, cross-talk do músculo intercostal e/ou abdominal durante a eletromiografia diafragmática em recém-nascidos tem uma importância limitada16,25.

Discussão

• Esse estudo mediu mudanças na eletromiografia diafragmática e média do volume corrente somente durante 3 horas após a dose de cafeína. Na maioria dos casos, doses de manutenção de cafeína são administradas a cada 24 horas.

Esse estudo tem diversas limitações :

Discussão• Em conclusão, o presente estudo adiciona informações

importantes no mecanismo dos efeitos da cafeína em crianças prematuras.

– Confirma que o tratamento com cafeína, leva a um aumento da ativação do diafragma e consequentemente do volume em crianças prematuras.

– Esse efeito positivo da cafeína na atividade diafragmática e volume corrente ocorre dentro de minutos após a administração, sugerindo que provavelmente há uma indicação para iniciar tratamento com cafeína em pacientes com hipoventilacão mais do que na verdadeira apnéia da prematuridade.

Discussão• O presente estudo também demonstra o potencial

da eletromiografia transcutânea em crianças prematuras, além de fornecer monitoração da taxa respiratória e frequência cardíaca em crianças prematuras14, também é capaz de detectar mudanças na atividade diafragmática que se correlaciona com o trabalho diafragmático da respiração26.

• Futuros estudos são necessários para investigar esse potencial benefício da eletromiografia diafragmática na monitotização dos prematuros.

ABSTRACT

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também! Aqui e Agora!

• Cafeína: -quando iniciar -dose baixa x dose alta -NEUROPROTEÇÃO?

Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína em recém-nascidos extremamente pré-termos

Patel RM et al. Apresentação: Janio Agostinho de Deus, Silvia Caixeta de Andrade, Izailson França, Paulo R. Margotto

           

– Precoce: <3d e Tardio:>3d– A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3 dias de

vida, em RN com peso <1250g foi associada a menor morbidade neonatal

• A incidência de displasia broncopulmonar e morte em RN que receberam TPC foi 50% daquela observada em recém-nascidos que receberam terapia tardia com cafeína (TTC)

• Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de mortalidade e morbidade neonatal.

• RN <750g demonstraram a grande associação de TPC e diminuição de DBP e morte.

– O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com necessidade de tratamento.– Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE cardíaca e pressão

sanguínea ou melhora nos mecanismos pulmonares de forma geral– Possivelmente a melhora na morbidade respiratória diminuiu a predisposição

da persistência do canal arterial requerendo tratamento– Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso do uso de CPAP

ou facilitar o desmame do ventilador, resultando em menor ventilação (<2sem) e proteção contra lesão pulmonar

– O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação, independente se esta foi administrada de forma precoce ou tardia

– Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse efeito possa ser aumentado com uso concomitante da indometacina, um estudo controlado randomizado multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções de segurança no uso de citrato de cafeína – Portanto:os resultados do presente estudo sugerem que o início

precoce da cafeína associa com diminuição da displasia broncopulmonar nos RN extremamente prematuros

Cafeína: <2dias de vida (precoce) e ≥3 dias de vida (tardio)

RESULTADOS:• Dos 5.517 recém-nascidos elegíveis, 5101 (92,5%) receberam cafeína

(precoce: 3806 [74,6%]; tardio: 1295 [25,4%]). Não houve diferença no peso ou idade gestacional ao nascimento entre os grupos.

• Os recém-nascidos do grupo precoce apresentarem menor chance de displasia broncopulmonar ou morte ( (odds ratio ajustada [ORA], 0,81; 95% CI, 0,67-,98) e menor chance de persistência do canal arterial (ORA, 0,74; 95% CI, 0,62-0,89).

CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA • Em recém-nascidos muito pré-termo, o uso mais precoce de cafeína

(profilático) foi associado com uma redução nas taxas de morte ou displasia broncopulmonar e persistência do canal arterial. Não se observou qualquer impacto adverso sobre quaisquer outros resultados, como enterocolite necrosante, severa lesão neurológica e retinopatia da prematuridade

Association of early caffeine administration and neonatal outcomes in very preterm neonates.

Lodha A, Seshia M, McMillan DD, Barrington K, Yang J, Lee SK, Shah PS; Canadian Neonatal Network.

JAMA Pediatr. 2015 Jan;169(1):33-8.

Confira na tabela!

• Crianças em braço (A) receberam baixa dose intravenosa de citrato de cafeína (dose ataque de 20 mg /kg /dia equivale a 10 mg / kg / dia de base de cafeína e dose manutenção de 10 mg / kg / dia, equivalente a 5 mg / kg / dia de base de cafeína.

• Crianças no braço (B) receberam alta dose de citrato cafeína (dose ataque de 40 mg / kg / dia, equivalente a 20 mg / kg / dia de base de cafeína e dose manutenção de 20 mg / kg / dia o equivalente a 10 mg / kg / dia de base de cafeína).

• Foi administrada por infusão intravenosa ao longo de 30 min, combinada com o volume equivalente de solução salina

A cafeína foi iniciada tão logo o RN apresentasse apnéia

Alta versos baixa dose de cafeína para a apnéia da prematuridade: ensaio controlado e randomizado

Autor(es): SamehMohammed & Islam Nour & Abd Elazeez Shabaan &Basma Shouman& Hesham Abdel-Hady & Nehad Nasef. Apresentação: Aline Barbosa

Palmeira, Mariela Corado Nascimento, Waldemar Naves, Paulo R. Margotto

      

Resutado primário• Alta, em relação a baixa dose de cafeína

associou-se com significante redução da falha de extubção entre os RN sob ventilação mecânica

Resutado secundário• Alta dose de cafeína associou-se com

significante redução da frequência como dias de apnéia documentada em todos os RN

• A alta dose de cafeína não foi associada com redução significativa da indicação de ventilação (Risco relativo de 0.89; 95 % CI 0.46 a 1.7).

• Alta dose de cafeína associou-se com significante redução da oxigenoterapia.

• Sem diferença na duração da ventilação mecânica ou duração da terapia por CPAP Mais pacientes no grupo da alta dose de cafeína apresentaram taquicardia (p<0,05).

Do IV Encontro Internacional de Neonatologia, Porto Alegre, 9/4 a 11/4/2015

• Apresentado pela Dra. Linda J.Van Marter na Conferência sobre A epidemiologia da displasia

broncopulmonar:visão atual

Cafeína e Hemorragia cerebelar• Estudo de McPherson et al (Publicação in press no

Pediaric Research): ensaio randomizado piloto de alta dose de citrato de cafeína (80mg/kg) versos baixa dose (20mg/kg) em 74 RN ≤30 semanas de

idade gestacional demonstrou:

• -aumento na incidência de hemorragia cerebelar (36% vs. 10%, p=0.03).

• -aumento da hipertonicidade (p=0.02) e sinais neurológicos anormais na idade a termo equivalente (p=0.04).

Os resultados deste estudo piloto desencoraja grande estudo randomizado e controlado

sobre o tema

A pilot randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm infants.McPherson C, Neil JJ, Tjoeng TH, Pineda R, Inder TE.

Pediatr Res. 2015 Apr 9.

Ainda desta conferência:Uma possível explicação da diminuição da displasia broncopulmonar com o uso

da cafeína poderia ser devido ao bloqueio da adenosina (a adenosina estáenvolvida em uma série de expressões de genes inflamatórios)

• Metilxantina (potente estimulante respiratório).• Atua como inibidor não específico dos receptores de

adenosina (A1 e A2a,A2b e A3) que quando ativados controlam a excitabilidade neuronal, neuroprotetor durante hipoxia e isquemia.

• No período pós-natal a ativação do receptor de adenosina A1 pode contribuir para lesão da substância branca no RN prematuro uma vez que altera desenvolvimento de oligodendrócitos.

• No entanto, em modelos animais de lesão cerebral perinatal, a cafeína é neuroprotetora para a lesão da substância branca

e a encefalopatia hipóxico-isquêmica

Cafeína para apnéia da prematuridade: uma história neonatal de sucesso

Autor(es): K. Kreutzer, D. Bassler (Suiça). Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso

Cafeína: neuroproteção?• Neuroprotection for premature infants?: another perspective

on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO INTEGRAL• JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5

A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão cerebral determinada

pela ultrassonografia craniana foi semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função do cérebro, especialmente no cérebro em desenvolvimento prematuro. Além disso, o cérebro prematuro

pode responder a insultos com plasticidade que resultam na adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a cafeína

potencializa a plasticidade neuronal a nível de receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de cálcio intracelular que leva à

fosforilação da proteína e indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a cafeína muda à morfologia das sinapses

neurais, altera as redes neurais, potencializando novas vias conectivas entre diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a

melhora da remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das habilidades

recuperativas do cérebro.

Clicar aqui!

• Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity.

• Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators.

• JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82. ARTIGO INTEGRAL

Uma análise secundária mostrou melhora na função motora associada com a cafeína. A odds ratio ajustada para o Centro para

os 5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,470,88, P = 0,006)

• Estudos animais: a cafeína potencializa a plasticidade cerebral (via receptores NMDaspartato), mudando a morfologia das sinapses neurais, potencializando novas vias conectivas

CAFEÍNA: AUMENTA A HABILIDADE INATA DE RECUPERAÇÃO CEREBRAL

• Portanto: os neonatologista estavam usando o primeiro neuroprotetor seguro

Para todo RN<34 semanas: metilxantina, mesmo em assistência ventilatória (Ventilação mecânica/CPAP)

• Reduz displasia broncopulmonar• Reduz canal arterial patente• Reduz tempo de ventilação

Cafeína: Neuroprotetora?Portanto....

Maitre, 2012;Schimidt, 2012

OBRIGADO!

Ddo Luiza, Winne, Wellber, Nycolle, Letícia e Dr. Paulo R. Margotto