Teràpies angiogèniques i Hipertensió arterial

Dr Jose Luis Górriz Servicio de Nefrología

Hospital Universitario Dr Peset. Valencia

HTA asociada a fármacos

• Analgésicos no ópiáceos – AINES, AAS, inhibidores COX 2

• Simpaticomiméticos – Descongestionantes, adelgazantes, cocaína

• Estimulantes (Anfetaminas) • Alcohol (metab Renina, angiot)

• Anticonceptivos orales • Ciclosporina (anticalcineurinicos) • Eritropoyetina • Regaliz • Hierbas (ma huang-efedrina de mar)

• Inhibidores de la angiogénesis

Generalidades

• El tratamiento para el cáncer genera un gran número de avances terapéuticos.

• Los efectos secundarios son múltiples, en ocasiones afectan al sistema cardiovascular.

• Los nuevos fármacos antiangiogénicos (inhibidores del vascular endotelial growth factor -VEGF- y VEGFR) son empleados de forma creciente.

• Añadir esta grupo farmacológico a las causas de HTA secundaria.

Quimioterapia clásica

• Tratamientos inespecíficos.

• Interferencia en células en división rápida.

• Afectan a tejidos cancerosos y sanos.

• Citotoxicidad: – pelo

– epitelio gastrointestinal

– otros

Gerber DE. Am Fam Physician 2008; 77: 311-319

Terapias específicas (targeted therapies)

• Ac monoclonales (Anti-VEGF) (“mab”):

– Proteínas inmunes producidas por un solo tipo de célula inmune dirigidas frente a moléculas sobreexpresadas o mutadas en algunas enfermedades.

• Pequeñas moleculas inhibidoras (anti-VEGFR) (“ib”)

– Tratamientos dirigidos a vías de señalización que regulan la actividad celular (Ac anti VEGFR o vias de señalización)

• Inhibición de una kinasa inhibe el proceso ( control enfermedad)

• Mecanismos de toxicidad con efectos adversos CV.

Gerber DE. Am Fam Physician 2008; 77: 311-319

Angiogénesis y neoangiogénesis

• Angiogénesis=creación de nuevos vasos.

• Angiogénesis anómala (retinopatía diabética, tumores, A Reumatoide,…).

• Neoangiogénesis: Factor presente en tumores para el desarrollo de vasos y metástasis.

• VEGF: principal factor implicado en el control de la angiogénesis y permeabilidad vascular actuando sobre células endoteliales.

– Actúa en angiogénesis normal y anormal (diana atractiva).

• Terapéutica: Inhibición de angiogénesis.

Inhibición del brote local tumoral: : Angiogenesis como un tratamiento anticáncer

Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-1186.

Somatic

mutation

Small

avascular

tumor

Tumor secretion of

proangiogenic

factors stimulates

angiogenesis

Rapid tumor growth

and metastasis

Angiogenic inhibitors

may reverse this process

Mecanismo de acción Sunitinib

Inhibición de la patogénesis y progresión en RCC

↑ VEGF ↑ PDGF

Permeabilidad

vascular Supervivencia celular

proliferación,

migración

Formación y maduración

vascular

Pérdida de función de proteina VHL

VEGFR PDGFR VEGF PDGF

célula vascular endotelial Pericito/Fibroblasto/ Músculo liso vascuar

Sunitinib

HTA por Inhibidores de la angiogénesis

Fármacos inhibidores de la angiogénesis:

Bevacizumab (mab= Ac monoclonal): Actua sobre VEGF. (Anti-VEGF)

Los inhibidores de tirosin-kinasa (acaba en “ib”): Pequeñas moléculas que actuan sobre VEGFR y/o sobre alguna de

las vías de señalización intracelular (RAF, MEK, PI3K, AKT, …).

Alta incidencia de HTA.

HTA relacionada con el inicio del tratamiento.

Mecanismos patogénicos relacionados con la menor disponibilidad de óxido nítrico.

Indicaciones terapéuticas en ficha técnica de inhibidores de la angiogénesis

Escalante CP et al. Cardiol Res Pract 2011

Fármaco Indicación

Sorafenib Cáncer colorrectal Carcinoma renal metastásico Carcinoma hepático

Bevacizumab Cáncer de mama

Sunitinib Cáncer renal Tumores pancreáticos neuroendocrinos Tumor del estroma gastrointestinal

Características de los pacientes que reciben IA

• Históricamente ¿poco interés por el control de la HTA en el paciente oncológico?

• Indicado en pacientes con metástasis.

• Objetivos PA iguales que la población no oncológica.

• Gran numero de efectos adversos relacionados con la elevación de la PA.

• Inhib de VEGF bruscos y graves de la PA. No hay método de predicción de la respuesta.

• El tratamiento de la HTA puede incidir en la supervivencia.

• Relación temporal con el inicio del tratamiento.

Incidencia de HTA con los distintos inhibidores

del factor de crecimiento endotelial vascular

Escalante CP et al. Cardiol Res Pract 2011; Zhu X et al. Acta Oncologica 2009; 48: 9-17

Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Nilotinib Pazopanib Dasatinib

Mecanismo de

acción

Ac monoclonal

anti-VEGF

Inhibidor de

la tirosina

kinasa;

inhibidor

VEGF

Inhibidor de

la tirosina

kinasa;

inhibidor

VEGF

Inhibidor de

la tirosina

kinasa

Inhibidor de

la tirosina

kinasa;

inhibidor

VEGF

Inhibidor

de la tirosina

kinasa

Incidencia de

HTA 23-67 % 9-17 % 15-30 % 1-10 % 40 % 1-10 %

HTA grave

(grado 3 o 4)

5-18 % Grado 3: 3-4

%

Grado 4:

<1%

4-10 % No

informado

No

informado

No

informado

Indicación

terapéutica

Glioglastoma

multiforme, CA mama

mestastásico,

CA colorectal

metastásico,

Ca pulmonar (no de

celulas pequeñas)

CA hepático,

CA renal

CA renal,

Tumor del

estroma

gastrointes-

tinal

Leucemia

mieloide

crónica

CA renal

avanzado

Leucemia

mieloide

crónica

Incidencia de HTA en los 13 ensayos clínicos

de pacientes tratados con sunitinib

Zhu X et al. Acta Oncologica 2009; 48: 9-17

Autor Nº de pacientes

(HTA/total) Edad media

Incidencia HTA

(%)

Bang 8/42 56 19

Brahmer 13/47 No informada 27,6

Demetri 31/202 57 15,3

George 44/262 59 16,7

Gore 475/2341 59 20,2

Iasonos 3/35 63 8,5

Motzer 2006 48/169 61 28,4

Motzer 2007 111/375 56 29,6

Reichardt 212/1012 59 20,9

Rini 17/61 59 27,8

Socinski 11/63 60 17,4

Global 973/4609 21,1

Presión arterial y sunitinib (Cambios en PA en 4 ciclos – 24 semanas)

Chu T et al. Lancet. 2007; 370: 2011–2019

PA sist PA diast

Cambios en PA sistólica y diastólica % de pacientes con HTA (incidencia)

Cambios en la presión arterial y frecuencia cardiaca en pacientes que reciben sunitinib (area sombreada)

Azizi M et al. New Engl J Med 2008; 358: 95-96

Elaboración propia; JL Gorriz, modificado de Izzedine et al. Annals of Oncology 2009; 20: 807–815.

En Manejo del paciente hipertenso de difícil control

Mecanismos patogénicos de la HTA inducida

por inhibidores de la angiogénesis

Lesión endotelio glomerular y

podocitos

Acciones pre-tratamiento con anti-VEGF

• ¿HTA previa?

• Evaluación del riesgo CV

– Detección de lesión orgánica subclínica.

– Historia de enfermedad cardio-renal-vascular.

• Descartar otras posibles causas de HTA secundaria.

• Entrenar al paciente con automedida en domicilio de la PA como complemento a la medida casual. Si hay dudas en el diagnóstico MAPA.

Acciones intra-tratamiento con anti-VEGF

• Monitorización estrecha de la PA: – 3 AMPA a la semana

– Medición semanal las 6 primeras semanas. Después según práctica habitual.

• Crisis HTA mas frecuentes en primera semana de tratamiento.

• Medidas no farmacológicas no siempre posibles

• Iniciar tratamiento en función de cifras de PA, riesgo CV asociado y magnitud de la elevación. Siempre si PA > 20 mmHg de aumento.

• No existen datos suficientes para generar algoritmos.

• Asegurar la adherencia.

• No estudios comparativos de los distintos fármacos.

Azizi M et al. N Engl J Med. 2008; 358: 95–7.

Manejo de la HTA en pacientes oncológicos

• Prevenir la hipotensión de los periodos de descanso.

• Monitorización de efectos secundarios.

• Monitorización de función renal, hepática y electrolitos.

• Reevaluar dosis de antiHTA en cada ciclo de quimioterapia según casos.

• Pueden requerir “suspensión temporal”.

Azizi M et al. New Engl J Med 2008; 358: 95-96

¿Qué fármacos utilizar? (I)

• Bloqueadores del SRAA

– Actúan sobre posibles mecanismos patogénicos? • Oxido nítrico principal antagonista endógeno de la A II.

• Lesiones glomerulares inducidas por VEGF pueden mejorar con IECA o ARA II.

• Preferidos en ensayos con bevacizumab.

– De elección excepto en insuf renal (FG < 30) y K> 5.

• Antagonistas del calcio – Preferibles los dihidropiridinicos

– No dihidropiridínicos contraindicados ( niveles de algunos IA, como sorafenif) (inhiben el CYP34A)

Izzedine H et al. Annals of Oncology 2009; 20: 807–15. Zhu X et al. Acta Oncologica 2009; 48: 9-17.

Recomendaciones Soc. Esp. Oncología Médica:HTA. web

¿Qué fármacos utilizar? (II)

• Betabloqueantes

– Nevibolol?

• Aumenta la disponibilidad de óxido nítrico (nitratos)

• Diuréticos

– Evitar en pacientes que reciben Qt basada en cisplatino (K+, Mg+).

– Diarrea en 60 % de pacientes con sunitinib.

– Solo en insuficiencia cardiaca.

Izzedine H et al. Annals of Oncology 2009; 20: 807–15. Zhu X et al. Acta Oncologica 2009; 48: 9-17.

Recomendaciones Soc. Esp. Oncología Médica:HTA. web

La hipertensión arterial es un biomarcador de mejoría de la eficacia del tratamiento con sunitinib

Rini BI et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:1–11

VEGF: estimula producción ON y prostaciclinas (VD) Inhib VEGF: inhib de los mecanismos VD mediados por ON

N=687

La HTA se asoció a mejoría en la respuesta, supervivencia y enfermedad libre de progresión

N=534

El control de la presión arterial no redujo la eficacia de sunitinib

No HTA

Rini BI et al. J Natl Cancer Inst 2011;103: 1-11

Conclusiones (I)

• Los inhibidores de la angiogénesis (IA), cada vez más utilizados, son otro grupo farmacológico a añadir a las causas de HTA secundaria a fármacos.

• La HTA puede presentarse en cualquier momento del tratamiento con IA, y es más frecuente en pacientes con HTA previa.

• Aunque se conoce poco la patogenia de la HTA en relación con los IA, el mecanismo principal parece ser la menor disponibilidad de óxido nítrico (vasodilatador), aunque también puede haber lesión endotelial glomerular.

Conclusiones (II)

• En pacientes que vayan a recibir IA se realizará un cribado cardiovascular, toma adecuada la presión arterial antes y durante el tratamiento.

• Recomendable la automedida de presión arterial (AMPA) semanal durante el tratamiento con IA.

• Objetivo de PA : <140/90 mmHg. Iniciar tratamiento si las cifras superiores.

• Suspender de forma transitoria el tratamiento con bevacizumab, sunitinib o sorafenib en el paciente que presente agravamiento de la HTA con difícil control de la misma, o definitivamente si presenta crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva o HTA maligna.

Conclusiones (III)

• Los fármacos de elección parecen ser los IECA, ARA II y y los antagonistas del calcio dihidropiridínicos.

• Los diuréticos están contraindicados si el paciente recibe cisplatino o sunitinib, estando sin embargo indicados ante la aparición de insuficiencia cardiaca.

• Al finalizar el tratamiento con IA se requerirá de una monitorización de la PA y es posible que se requiera el ajuste de dosis o suspensión del tratamiento antihipertensivo.

Dr. José Luis Górriz Servicio de Nefrologia

Hospital Universitario Dr. Peset

Valencia Gràcies