ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika...
Transcript of ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika...
![Page 1: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/1.jpg)
HYPOLIPIDEMIKA
ŠVIHOVEC
![Page 2: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/2.jpg)
Ischemická choroba srdečníKomplexní léčba
• a) zástava progrese atherogeneze – stabilizace plátu – eliminace ebdotheliální dysfunkce
• b) zabránění arteriální thrombotické okluze • (případně rychlé obnovení průtoku)
• c) snížení ischemie myokardu - zlepšení průtoku ischemickou oblastí
myokardu- snížení metabolických nároků myokard - optimalizace využití energie v myokardu
• d) prevence arytmií• e) prevence remodelace myokardu a rozvoj
srdečního selhání
![Page 3: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/3.jpg)
Nové pojetípráh
zdraví subclinické symptomatické
Desetiletí Roky-měsíce Měsíce-dny
Thrombus
IntimaLumen
Media
PlPlátát
• Nestabilní angina• Nestabilní plát bez zúžení• Obtížná diagnóza• Častý IM s náhlou smrtí• Jednoduché předcházet
![Page 4: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/4.jpg)
Pathogenese atherosklerotického plátu
Ochranná odpověď vyústí v produkci buněčných adhesivních molekul
Monocyty a T lymfocyty se přichytí napřilnavý povrch endotheliálních buněk
Buňky migrují přes stěnu arterií dosubendotheliálnícho prostoru
Vznik pěnových buněk bohatých na lipidy
Poškození endothelu
Macrofágy vychytávají oxidovaný LDL-C
Vznik lipidických pruhů a plátů
![Page 5: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/5.jpg)
Stabilizace atherosklerotického plátu
• a) upravení endotheliální dysfunkce(hypolipidemika, ACEI, estrogeny ?, prostanoidy, arginin, blokátory kalciového kanálu)
• b) stabilizace atherosklerotického plátu– měkký nucleus (dieta, hypolipidemika -statiny)
![Page 6: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/6.jpg)
STRUKTURA LIPOPROTEINUSTRUKTURA LIPOPROTEINUvolný cholesterolvolný cholesterol
fosfolipidyfosfolipidy triglyceridytriglyceridy
cholesteryl estercholesteryl esterapolipoproteinapolipapolipoproteinprotein
![Page 7: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/7.jpg)
LIPOPROTEINY
S K U P IN A P RŮM ĚR n m
L IP ID Y A P O L IP O -P R O T E IN Y
C H Y L O -M IK R O N Y
8 0 - 5 0 0 D IE T N Í ap o B , ap o A -I, ap o A -II,ap o A -IV , ap o C -II, III ,ap o E
V L D L 3 0 - 8 0 E N D O G E N N ÍT R IG L Y C E R ID Y
ap o B , ap o E ,ap o C -II,III
ID L 2 5 - 3 5 C H O L E S T E R O LT R IG L Y C E R ID Y
ap o B , ap o E ,ap o C -II,III
L D L 1 8 - 2 5 C H O L E S T E R O L ap o B
H D L 5 - 1 2 C H O L E S T E R O LF O S F O L IP ID Y
ap o A -I,II ,ap o C -II,III
![Page 8: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/8.jpg)
Typy lipoproteinových částic
• Lipoproteiny bohaté na triglyceridy– Chylomikrony– Lipoproteiny o velmi nízké denzitě (VLDL)
• Lipoprotein bohaté na cholesterol– Lipoproteiny o nízké denzitě (LDL)– Lipoproteiny o vysoké denzitě (HDL)
![Page 9: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/9.jpg)
LDL cholesterol• Silně spojen s rozvojem atherosklerózy a
kardiovaskulárních příhod• 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k 20%
zvýšení rizika kardiovaskulární příhody• Většina cholesterolu v plazmě je ve formě LDL částic
• Menší densní LDL jsou více atherogenní než velké densní částice
• Riziko spojené s LDL-C je zvyšováno dalšími rizikovými faktory:– Nízká koncentrace HDL-C– kouření– hypertenze– diabetes
![Page 10: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/10.jpg)
HDL cholesterol• HDL-C má protektivní účinek or risk of atherosclerosis
hemoragických příhod
• Epidemiologické studie ukázaly že čím nižší je hladina HDL-C , tím vyšší je riziko rozvoje atherosklerózy a hemoragických příhod– Snížená hladina (1 mmol/l) zvýšené riziko
• HDL-C má je obvykle nízký když jsou vysoké triglyceridy
• HDL-C je snížen u kuřáků, obézních a bez fyzické aktivity
• ApoA-I je hlavní apolipoprotein v HDL a zvýšený apoA-I je spojen s redukcí CV rizika
![Page 11: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/11.jpg)
Triglyceridy• Mohou být spojeny se zvýšeným CV rizikem• Spojení se zvýšením hemoragických příhod je
komplexní– Může být přímý účinek malých TG-rich
lipoproteinů nebo– Může být spojen s:
• Nízkou hladinou HDL • Vysoce atherogenní formou LDL-C• Hyperinsulinémií a insulinovou rezistancí• Prokoagulační stavy• Hypertenzí• Abdominální obezitou
![Page 12: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/12.jpg)
Apolipoproteiny• Proteinová složka lipoproteinů• ApoB hladina je používána pro stanovení počtu
LDL částic a zvýšeného CV rizika• ApoA-I – hlavní apolipoprotein v HDL a je
spojen se snížením CV rizika• Funkce apolipoproteinů zahrnuje:
– Urychlení transportu lipidů– Aktivací 3 enzymů podílejících se na metabolismu
lipidů• lecitin cholesterol acyltransferáza (LCAT)• lipoproteinová lipáza (LPL)• hepatální triglyceridová lipáza (HTGL)
– Vazbu na povrchové buněčné receptory
![Page 13: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/13.jpg)
Klasifikace dyslipidemií:klasifikace podle Fredrickson (WHO)
KlasifikaceKlasifikace ddyslipidyslipidemiíemií::klasifikace podle klasifikace podle Fredrickson (WHO)Fredrickson (WHO)
Fenotyp
I
IIa
IIb
III
IV
V
Zvýšení
Chylomicrons
LDL
LDL and VLDL
IDL
VLDL
VLDL a chylomicrony
Atherogenicita
None seen
+++
+++
+++
+
+
Prevalence
výjimečná
běžná
běžná
střední
běžná
výjimečná
Serovýcholesterol
průměr
průměr až
průměr až
Serovétriglyceridy
průměr
LDL – low-density lipoprotein; IDL – intermediate-density lipoprotein; VLDL – very low-density lipoprotein. (High-density lipoprotein (HDL) cholesterol není do klasifikace zahrnut.)
Yeshurun D, Gotto AM. Southern Med J 1995;88(4):379–391
![Page 14: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/14.jpg)
HYPERLIPOPROTEINEMIE
• Izolovaná hypercholesterolemie
• Izolovaná hypertriacylglycerolemie
• Kombinovaná hyperlipidemie
![Page 15: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/15.jpg)
Příjem, syntéza a vylučování cholesterolu
extrahepatálnítkáň
játra
syntéza cholesterolu 800 mg/den
střevo příjem cholesterolu
v potravě 300 mg/den
steroly ve stolici1100 mg/den
![Page 16: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/16.jpg)
Familiární hypercholesterolémie(FH)
• Nejčastější genetická porucha v Europě a US• Vyvolána mutací LDL receptoru• Zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění• Dva typy FH:
– Heterozygotní FH• jeden gen pro LDL-receptor je postižen affected• Postihuje 1 z 500 lidí• Celkový cholesterol TC 9.0-14.0 mmol/l v dospělosti
– Homozygotní FH• oba geny pro LDL-receptory jsou postiženy• vzácná – postihuje přibližně 1 z 1,000,000 lidí• Celkový cholesterol TC 15.0-30.0 mmol/l v dospělosti
![Page 17: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/17.jpg)
HYPOLIPIDEMIKAROZDĚLENÍ
1. OVLIVNĚNÍ PŘEDEVŠÍM TRIGLYCERIDŮ A CHOLESTEROLU
• FIBRÁTY• DERIVÁTY KYS. NIKOTINOVÉ
2. OVLIVNĚNÍ PŘEDEVŠÍM CHOLESTEROLU• STATINY• PRYSKYŘICE
3. DOPLŇKOVÉ LÁTKY• PROBUCOL• POLYENOVÉ MASTNÉ KYSELINY• ŽLUČOVÉ KYSELINY• ESENCIÁLNÍ FOSFOLIPIDY• HEPARINOIDY A HEPARIN• ROSTLINNÉ STEROLY
![Page 18: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/18.jpg)
Mechanizmus účinku statinů a inhibitorů skvalén
syntázyacetyl CoAacetyl CoA
HMG-CoAHMGHMG--CoACoA
mevalonová kyselinamevalonová kyselina
mevalonát pyrofosfátmevalonát pyrofosfát
isopentenyl pyrofosfátisopentenyl pyrofosfát
geranyl pyrofosfátgeranyl pyrofosfát
farnesyl pyrofosfátfarnesyl pyrofosfát
skvalénskvalén
cholesterolcholesterol
dolicholsdolicholsubiquinónyubiquinóny
HMG-CoA syntázaHMGHMG--CoA syntázaCoA syntáza
HMG-CoA reduktázaHMG-CoA reduktáza
skvalén syntázaskvalén syntáza
XX STATINYSTATINY
INHIBITORY SKVALÉNSYNTÁZY
X
![Page 19: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/19.jpg)
1. MEVASTATIN2. LOVASTATIN3. SIMVASTATIN4. PRAVASTATIN5. FLUVASTATIN6. ATORVASTATIN7. CERIVASTATIN
INHIBITORY HYDROXY-METHYLGLUTARYL-KOENZYM A
REDUKTÁZY INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
STATINY (VASTATINY)
![Page 20: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/20.jpg)
STATINYMEVASTATIN 1976 (COMPACTIN) Penicillium sp.
LOVASTATIN 1987 (NEVINOMYCIN) Aspergillus sp.metabolit
SIMVASTATIN 1989 syntetický metabolit
PRAVASTATIN 1993 syntetický aktivní
FLUVASTATIN 1995 syntetický aktivní
ATORVASTATIN 1996 syntetický aktivní
ROSUVASTATIN 2004 syntetický aktivní
![Page 21: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/21.jpg)
STATINYMECHANISMUS ÚČINKU
• KOMPETITIVNÍ INHIBICE HMG CoA• SNÍŽENÁ SYNTÉZA CHOLESTEROLU• ZVÝŠENÁ EXPRESE LDL RECEPTORU (IDL, VLDL)• INHIBICE SYNTÉZY apo B (VLDL)• SNÍŽENÍ OBSAHU STEROLU V BUŇCE (SRE)
KONTRAREGULACE - EXPERIMENTÁLNĚ
• ZVÝŠENÍ MNOŽSTVÍ HMG CoA• POSTUPNÉ ZVÝŠENÍ SYNTÉZY CHOLESTEROLU• MIMOJATERNÍ SYNTÉZA CHOLESTEROLU
![Page 22: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/22.jpg)
Inhibitory HM-CoA reductase (statiny)
První linieatorvastatin (10-80 mg, 10 mg ) simvastatin (10-80 mg, 20-40 mg) lovastatin (20-80 mg, 40 mg)pravastatin (20-40 mg, 80 mg) fluvastatin (20-80 mg, 80 mg)
„superstatiny“: rosuvastatin (5-80 mg, 5 mg)pitavastatin (clin. trials)
•Účinné v primární i sekundární kardiologické prevenci
Efekt hypolipidémické léčby na pokles celk. mortality v primárnía v sekundární prevenci v závislosti na cholesterolémii
(analýza number need to treat/1 rok)
1228
3446
51
0
20
40
60
80
100
4S LIPID CARE WOSCOPS AFCAPS
NN
T/1
r.
výrazná mírná normo- hyper- normo-hypercholesterolémie cholesterolémie
s e k u n d á r n í p r i m á r n í prevence prevence
![Page 23: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/23.jpg)
STATINYKINETICKÉ PARAMETRY
ABSORPCE FIRST-PASS VAZBA AKTIVNÍ
LOVASTATIN 30% VYSOKÝ 95% METABOLIT
SIMVASTATIN 85% VYSOKÝ 95% METABOLIT
PRAVASTATIN 34%(17%)
VYSOKÝ 50% LÁTKA
FLUVASTATIN 90% VYSOKÝ 98% LÁTKA
ATORVASTATIN 80% VYSOKÝ 80% LÁTKA
CERIVASTATIN 60% VYSOKÝ 99% LÁTKA
![Page 24: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/24.jpg)
STATINYKINETICKÉ PARAMETRY
VRCHOL EXKRECE T 1/2 ÚČINEK
LOVASTATIN 2-4 hod. JÁTRA 3 hod. 4-6 týdnů
SIMVASTATIN 1-2 hod. JÁTRA 2-3 hod. 4-6 týdnů
PRAVASTATIN 1-1,5 hod. JÁTRA30% LEDVINY
1,5-2,5 hod. 4 týdny
FLUVASTATIN 0,6-1 hod. JÁTRA 0,5-1 hod. 3-4 týdny
ATORVASTATIN 1-2 hod. JÁTRA 13-24 hod. 2 týdny
CERIVASTATIN 2-3 hod. JÁTRA 1,5-3 hod. 2 týdny
![Page 25: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/25.jpg)
STATINYKLINICKÝ ÚČINEK
↓ LDL CHOLESTEROLU 25 - 45%ZÁVISLOST NA DÁVCE
KOMBINAČNÍ TERAPIEPRYSKYŘICE - DALŠÍ SNÍŽENÍ 20 - 25% KYSELINA NIKOTINOVÁ - DALŠÍ SNÍŽENÍ
15 - 20%TROJKOMBINACE - DALŠÍ SNÍŽENÍ DO 70%FIBRÁTY - Fluvastatin
![Page 26: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/26.jpg)
Srovnání účinku atorvastatinu a rosuvastatinu na jednotlivé frakce lipidů po roce léčby
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
ATORVASTATIN 10 mg ROSUVASTATIN 10 mg
LDL-CHHDL-CHTG
Olsson, EHJ 2001n: 140 n:134
změn
a pr
oti v
ýcho
zí h
odno
tě
![Page 27: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/27.jpg)
Nežádoucí účinky a kontraindikace statinů• jaterní enzymy (monitorování ALT)• myopatie: myalgie (1%), rhabdomyolysis
(vzácná)• kreatin-kináza (CK) monitorování - vzestup 5-
10x• diarrhoea (zejména simvastatin, lovastatin)• bolest hlavy• žlučové kameny • Kontraindikace:• Jaterní onemocnění (poškození), těhotenství,
laktace
![Page 28: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/28.jpg)
STATINYINTERAKCE
• CYKLOSPORIN• ERYTHROMYCIN• KYS. NIKOTINOVÁ, FIBRÁTY ?• POTENCIACE KUMARINU
![Page 29: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/29.jpg)
STATINY- extralipidický účinek: protizánětlivý,
protidestičkový, antiproliferativní
simvastatin a lovastatin: nízká cena- první volba- metabolizovány CYP 3A4
pravastatin a fluvastatin – nemetabolizováni CYP 3A4, fibráty v kombinaciatorvastatin – účinnější, hypertriglyceridemie, nízká
toxicitarosuvastatin nový, nejúčinnější
Pitavastatin – pouze v Japonsku
![Page 30: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/30.jpg)
FIBRÁTY
![Page 31: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/31.jpg)
FIBRÁTY• Specifická stimulace genové exprese receptorů
– – regulation of lipid metabolism ( peroxysome proliferation activation receptor PPAR-α)
• PPAR-α: genová exprese pro apolipoproteiny A-I, A-II, C-III, lipoproteinovou lipázu a β-oxidaci mastných kyselin
• (zvýšený metabolismus mastných kyselin β-oxidatí)
• fibraty - zvýšení HDL-cholesterolu (10-15%) • (cholesterolový transport z tkání do jater) • - triglyceridy pokles (30-50%)• - malý účinek na LDL cholesterol
INDIKACE: • Nízký HDL , hypertriglyceridemia, • Smíšené dyslipidemie
![Page 32: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/32.jpg)
Přehled transportu cholesteroluJátra
Potravníchol
Žlučovýchol
Extrahepatálníchol
ChylomikronyStřevo
Fekálníneutrálnísteroly
![Page 33: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/33.jpg)
FIBRÁTY
• CLOFIBRÁT (1967 USA - 1978)
• GEMFIBROZIL (1981)
• FENOFIBRÁT (1947 - 1993)
• BEZAFIBRÁT (1977 - 1988)• CIPROFIBRÁT (1970 - 1989)
![Page 34: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/34.jpg)
FIBRÁTYFARMAKOKINETIKA
Tmax T 1/2 VYLUČO-VÁNÍ
VAZBA
FENOFIBRÁT 4-6 hod. 20-24 hod. MOČ ↑ 95%
CIPROFIBRÁT 1-2 hod. 40-80 hod. MOČ ↑ 95%
GEMFIBROZIL 1-2 hod. 1,4 hod. MOČ10%
99%
BEZAFIBRÁT 2 hod. 2 hod. MOČ 95%
![Page 35: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/35.jpg)
FIBRÁTYINTERAKCE
• ANTIKOAGULANCIA• FENYLBUTAZON• ANTIDIABETIKA
![Page 36: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/36.jpg)
FIBRÁTYKOMBINACE
FIBRÁTY + PRYSKYŘICEÚČINNÉ, SNÍŽENÍ RESORPCE
FIBRÁTY + STATINY(MYOPATHIE)
FIBRÁTY + NIACIN
![Page 37: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/37.jpg)
Ezetimib je lokalizován v místě resorbce cholesterolu ve střevě
Vychytávání fluorescekujícího analogu cholesterolu
u křečků v tenkém střevě125 I-Gluc-Ezetimib podaný I.V. se
lokalizuje ve sliznici střeva
Sparrow et al. J Lipid Res. 1999; 10:1747.
![Page 38: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/38.jpg)
Ezetimib – farmakologie
• Ezetimib (EZE) je silný inhibitor střevní absorpcecholesterolu, ale není ovlivněna absorpce TG, žlučových kyselin ani vitaminů rozpustných v tucích
• EZE je lokalizován na povrchu enterocytů kde inhibuje pravděpodobný transportér
• Neovlivňuje CYP 3A4- a nemá klinicky významné interakce (zahrnující dextrometorphan, tolbutamid, midazolam, warfarin, digoxin, kontraceptiva, cimetidin)
![Page 39: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/39.jpg)
Snížení LDL-cholesterolu přidáním ezetimibu k různýmstatinům
prům
. změn
aL
DL
-cho
lest
erol
u(%
)
–30
–20
–10
0
SIM 10 mg
–40
–50
–60
SIM 10 mg+EZE 10 mg ATO 10 mgATO 10 mg
+EZE 10 mg
–34.9
–51.9
–40.0
–55.7
–17.0% –
15.7%
LOVA20 mg
LOVA20 mg + EZE 10 mg
–33.2
–50.0
–16.8%
FLU10 mg
FLU 20 mg + EZE 10
mg
–12.8
–32.0
–19.2%
![Page 40: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/40.jpg)
PRYSKYŘICE
![Page 41: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/41.jpg)
Inhibice resorbce žlučových kyselinPryskyřice (RESINS)-cholestyramin, colestipol- kombinace se statiny
- pokles LDL o 20%
colesevelam – účinnější, neblokuje reabsorpcijiných lipofylníchsloučenin
(není registrován v ČR)
cholestyramincolesevelam
![Page 42: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/42.jpg)
PRYSKYŘICEMOŽNÉ KOMBINACE• STATINY 20 - 25%• KYSELINA NIKOTINOVÁ 15%
NÚL• POUZE GIT - CHUŤOVÉ OBTÍŽE
- ZÁCPA• ABSORPCE - THYROXIN
- DIGITALIS- ANTIKOAGULANCIA- PROPRANOLOL- ANTIBIOTIKA
TETRACYKLINY- FUROSEMID- HYPOLIPIDEMIKA
GEMFIBROZIL
![Page 43: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/43.jpg)
PRYSKYŘICENežádoucí účinky
• POUZE GIT - CHUŤOVÉ OBTÍŽE- ZÁCPA
• ABSORPCE - THYROXIN- DIGITALIS- ANTIKOAGULANCIA- PROPRANOLOL- ANTIBIOTIKA
TETRACYKLINY- FUROSEMID- HYPOLIPIDEMIKA
GEMFIBROZILPRAVASTATINFLUVASTATIN
• VYSOKÉ DÁVKY 2 - 16g
![Page 44: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/44.jpg)
KYSELINA NIKOTINOVÁPOUŽITÍ OD 19551975 - SNÍŽENÍ OPAKOVANÉHO INFARKTU,
MORTALITY
PYRIDIN CARBOXYLOVÁKYSELINA
ROZPUSTNÁ VE VODĚ
![Page 45: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/45.jpg)
KYSELINA NIKOTINOVÁMECHANISMUS ÚČINKU
• ZVÝŠENÁ CLEARANCE VLDL- ZVÝŠENÍ LIPOPROTEINOVÉ LIPÁZY
• SNÍŽENÍ LDL- SNÍŽENÍ VLDL- ZVÝŠENÁ CLEARANCE LDL
PREKURSORŮ- SNÍŽENÍ CHOLESTEROLU V BUŇCE
• ZVÝŠENÍ HDL- NENÍ PLNĚ VYSVĚTLENO- ↓CLEARANCE apo A-I- ↓SYNTÉZA apo A-I
• NENÍ OVLIVNĚNA- SYNTÉZA CHOLESTEROLU
![Page 46: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/46.jpg)
KYSELINA NIKOTINOVÁNEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
VYSOKÁ FREKVENCE - AŽ 80%• FLUSH - HORNÍ ČÁST TĚLA (PROSTAGLANDINY)
POSTUPNĚ KLESÁ• GIT OBTÍŽE - DYSPEPSIE
- PRŮJMY- ZVRACENÍ- ZHORŠENÍ VŘEDU
• SUCHOST KŮŽE• PORUCHY JATERNÍCH FUNKCÍ (DÁVKA, RETARD. PŘÍPRAVKY)
- TRANSAMINÁZY- ŽLOUTENKA
• SNÍŽENÍ GLUKOSOVÉ TOLERANCE• ZVÝŠENÍ KYSELINY MOČOVÉ• PORUCHY VISU
![Page 47: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/47.jpg)
OSTATNÍ HYPOLIPIDEMIKA
DOPLŇKOVÉ LÁTKY
![Page 48: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/48.jpg)
DOPLŇKOVÉ LÁTKYPROBUCOL
PŮVODNĚ PRŮMYSLOVÝ ANTIOXIDANTTAKÉ HYPOLIPIDEMIKUM - 1978 (1986)
VÝRAZNĚ HYDROFOBNÍHYPOLIPIDEMIKUM DRUHÉ ŘADY (TŘETÍ)
![Page 49: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/49.jpg)
PROBUCOLMECHANISMUS PŮSOBENÍ
• SNÍŽENÍ CHOLESTEROLU BEZ OVLIVNĚNÍ TRIGLYCERIDŮ• VARIABILNÍ ZMĚNY LDL
- ↑ CLEARANCE LDL RECEPTOROVĚ NEZÁVISLÝ• STABILNÍ POKLES HDL (20-30%)• ÚČINEK U REZISTENTNÍCH PACIENTŮ
- HOMOZYGOTNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE• SNÍŽENÍ apo A-I• ZVÝŠENÍ CETP (CHOLESTEROL TRANSFER PROTEIN)• VYSOCE ÚČINNÝ ANTIOXIDANT
- INHIBICE ATEROSKLERÓZY ??- PRVOTNÍ FÁZE (OVLIVNĚNÍ MAKROFÁGŮ)
![Page 50: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/50.jpg)
ŽLUČOVÉ KYSELINY
KYSELINA CHENODEOXYCHOLOVÁKYSELINA URSODEOXYCHOLOVÁ
- BLOKÁDA HMG CoA REDUKTÁZY- SNÍŽENÍ SYNTÉZY CHOLESTEROLU- OMEZENÍ ABSORPCE CHOLESTEROLU ZE
STŘEVA- ALE ZVÝŠENÍ LDL- POTENCIACE STATINŮ
![Page 51: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/51.jpg)
ESENCIÁLNÍ FOSFOLIPIDY (EPL)
ESTERY KYSELINY CHOLINFOSFOREČNÉNENASYCENÉ MASTNÉ KYSELINY
- KYSELINA LINOLOVÁ- KYSELINA LINOLENOVÁ
• AKTIVACE LIPÁZY (LIPOPROTEINOVÉ I HEPATICKÉ)• AKTIVACE LECITIN-CHOLESTEROL ACYLTRANSFERÁZY• SNÍŽENÍ TRIGLYCERIDŮ• ZVÝŠENÍ HDL• SNÍŽENÍ CHOLESTEROLU V LDL• SNÍŽENÍ AGREGACE DESTIČEK
![Page 52: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/52.jpg)
HEPARINHEPARINOIDY
• ZVÝŠENÍ AKTIVITY LIPOPROTEINOVÉ LIPÁZY
• OVLIVNĚNÍ LIPIDŮ KRÁTKODOBÉ
HEPARINOIDY• OCHRANA ENDOTELU• ANTIATERIOSKLEROTICKÝ ÚČINEK
![Page 53: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/53.jpg)
ROSTLINNÉ STEROLY - FYTOFARMAKA
- BETA SITOSTEROL- BETA SITOSTANOL PODOBNÉ CHOLESTEROLU
ÚČINEK
- INTERFERENCE S RESORPCÍ CHOLESTEROLU I TRIGLYCERIDŮ
- OVLIVNĚNÍ ENDOGENNÍHO CHOLESTEROLU??
- NESTANDARDNÍ A NEDOSTATEČNÝ ÚČINEK
![Page 54: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/54.jpg)
POLYENOVÉ MASTNÉ KYSELINY
OMEGA KYSELINYRYBÍ DIETA
• KYSELINA EIKOSAPENTANEOVÁ
• KYSELINA DEKOSAHEXEANOVÁ
![Page 55: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/55.jpg)
POLYENOVÉ MASTNÉ KYSELINY
MECHANISMUS ÚČINKUINHIBICE SYNTÉZY MASTNÝCH KYSELININHIBICE SYNTÉZY TRIGLYCERIDŮINHIBICE TVORBY VLDL V JÁTRECHSNÍŽENÍ AGREGACE TROMBOCYTŮNEJSOU ZMĚNY
- LDL- TC
VYSOKÝ PŘÍJEM EXPERIMENTÁLNĚ- ↑ RIZIKO ARTERIOSKLERÓZY- ↑ RIZIKO ARTRITIDY
![Page 56: ŠVIHOVEC - lf2.cuni.cz · • 10% zvýšení koncentrace vede přibližně k2 0% zvýšení rizika kardiovaskulární p ř íhody • V ě tšina cholesterolu v plazm ě je ve form](https://reader031.fdocuments.net/reader031/viewer/2022021811/5c9fd5ee88c99350178c2f87/html5/thumbnails/56.jpg)