ß- 受体阻滞剂

全 面 保 护 心 脏

中国医科大学第一临床学院 曾 定 尹

肾上腺 ----- 肾上腺素

交感神经末梢 ----- 去甲肾上腺素

1

2

1

3

2

儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺

儿茶酚胺及其受体的分类

1 心脏 心收缩力，心率 ， AVN 传导

肾小球旁细胞 肾素分泌脂肪组织 脂肪分解

2 平滑肌 ( 血管、支气 平滑肌松驰 ( 血管和支气管扩张 )

管、泌尿生殖、消化 )

骨骼肌 糖元分解、摄取 K+

肝脏 糖元分解、糖元异生

3 ？ ？

Life Sci 1967 Science 1984

(

主要在心

脏)(

主要在外

周)

α1: 收缩血管 α2: 收缩血管

(Partial Agonist activity)

内在拟交感作用内在拟交感作用

受受接受刺激

受受被阻断

内在拟交感作用

ISAISA

儿茶酚胺

受体阻滞剂

相对 1 内在 兼有受 受受受受拟交受受受受受受

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Carvedilol

Esmolol

Labetalol

Metoprolol

Propranolol

Sotalol

β- 受体阻滞剂的作用机理机理 降低心肌氧耗

心率，心肌收缩力，血压

增加冠脉血流灌注心率，冠脉舒张充盈时间延长

增加心内膜下缺血心肌血流再分布心外膜－心内膜分流 (Cir. 1971)

改善心肌能量代谢1 刺激，脂肪分介，游离脂肪酸

促心律失常，氧耗

降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990)

降低了心室破裂 (AMI) 可能的发生 (ISIS-I)

抗心律失常作用

其它：受受受受受受受受受受受受

血小板聚集

β- 受体阻滞剂的作用机理机理

β- 受体阻滞剂治疗冠心病的应用范围

稳定性心绞痛 无痛性心肌缺血 不稳定性心绞痛 心肌梗塞后二级预防

死亡率 再梗塞 急性心肌梗死

心绞痛、心肌缺血心绞痛、心肌缺血临床应用临床应用 >30>30 年 年 (Lancet 1962)(Lancet 1962)

是心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物是心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物美托洛尔、心得胺、氨酰心胺、美司洛不 美托洛尔、心得胺、氨酰心胺、美司洛不 (AHA/ACC)(AHA/ACC)

β- 受体阻滞剂治疗冠心病的应用范围

冠心病二级预防的目的

► 延长患者寿命

► 提高生活质量 ► 恢复工作能力

冠心病二级预防的措施

◆ 对患者及其家属的卫生教育

◆ 对动脉粥样硬化危险因素采取针对性措施， 防止冠状动脉病变进展

◆ 药物或手术防治心肌缺血、左室功能不全 或严重心律失常

◆ 对再梗死或猝死高危险者尽量减少易患因素

β- 受体阻滞剂的作用

★ 通过降低心率、降低心肌耗氧量而预防心肌缺血和猝死

★ 心肌梗死后显著缩小梗死面积，降低左室重量，预防左室 重构，从而降低心梗后各种心血管事件，降低心梗死亡率

★ 通过抗氧化、清除氧自由基的功能保护心肌和血管内皮， 减少发生动脉粥样硬化的危险

是目前心肌梗死后二级预防的最有效药物

β- 受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效( 既往临床试验的综合分析结果 )

► ► 出院后二级预防治疗出院后二级预防治疗 (>20,000(>20,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-21-2 年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。

► ► 院内急性期治疗院内急性期治疗 (>25,000(>25,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续 1-2

周，通 常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。

► ► 心梗并发心衰病人治疗心梗并发心衰病人治疗 (>5,000(>5,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后 数周至数月后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

β- 阻滞剂对既往心肌梗塞病人二级预防的临床疗效(26 项研究： 20,000 病人 )

β- 阻滞剂 对照组对照组(n=10452) (n=9860) 827827 986986(7.9%)(7.9%) (10.0%)(10.0%)

相对危险度下降相对危险度下降 23%23% (95%(95% 可信限：： 15~30%15~30% ；； P<0.0001)P<0.0001)

治疗期间死亡率治疗期间死亡率

β- 阻滞剂对既往心肌梗塞病人 二级预防的临床疗效 (26 项研究： 20,000 病人 )

-- 阻滞剂阻滞剂 对照组对照组(n=9643) (n=9198)

549549 693693(5.7%)(5.7%) (7.5%)(7.5%)

相对危险度下降相对危险度下降 26% 26% (95%(95% 可信限：可信限： 17~34%17~34% ；； P<0.0001)P<0.0001)

再梗塞发生率再梗塞发生率

长期单独服用 metoprolol/XLmetoprolol/XL 50-400mg50-400mg / 日，每治疗 1000例患者可避免 21例早期死亡 ,18例非致死性再梗。

（ Treating 1000 patients with 50-400mg Treating 1000 patients with 50-400mg metoprolol/Xmetoprolol/XLL alonealone for long-term avoids about 21 early deaths, for long-term avoids about 21 early deaths, 18 nonfatal reinfarctions18 nonfatal reinfarctions ））

CURE Study Investigators. ear. N Eng J Med August 2001

MI, myocardial infarction

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 1717

不同 - 受体阻滞剂对心梗的二级预防

Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371

死亡率（ %）

无 ISA

1-选择性无 ISA

有 ISA

非选择性无 ISA

-30

-20

-10

0

1-选择性有 ISA非选择性有 ISA

β- 受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效( 既往临床试验的综合分析结果 )

►► 出院后二级预防治疗出院后二级预防治疗 (>20,000(>20,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-21-2 年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。

► ► 院内急性期治疗院内急性期治疗 (>25,000(>25,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续 1-2

周，通常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。

► ► 心梗并发心衰病人治疗心梗并发心衰病人治疗 (>5,000(>5,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后 数周至数月后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

β- 受体阻滞剂治疗急性心肌梗塞 27 项随机、临床试验荟萃分析 ,27000例 (ISIS-1 ， MIAMI等 )

心肌梗死急性期 静脉注射β-受体阻滞剂

与安慰剂相比 : ST 心肌 酶 心肌梗塞 范围 非致死性再梗塞 死亡率

心律失常、猝死

与溶栓结合治疗 : 缺血发作 再梗塞 死亡率

哥德堡美托洛尔研究 (Göteborg Metoprolol Trial)(Göteborg Metoprolol Trial)

治疗方案治疗方案

► ► 起始剂量起始剂量 静注静注 5mg+5mg+5mg5mg+5mg+5mg 美托洛尔或安慰剂，每隔美托洛尔或安慰剂，每隔 2min2min

► ► 静注静注 1515 分钟后分钟后 每每 6h6h口服口服 50mg50mg 美托洛尔或安慰剂，总量美托洛尔或安慰剂，总量 200mg200mg，，共共 48h48h

► ► 随后随后 33个月个月 口服口服 100mg100mg 美托洛尔或安慰剂美托洛尔或安慰剂 , bid, bid

Hjarlmarson A et al, Lancet, 1981

哥德堡美托洛尔研究 :: 基 线 情 况基 线 情 况

年龄 >60岁心电图具急性心梗 征象心肌梗死病 史心绞痛肺罗音高血压糖尿病利尿剂治疗

N=1395 哥德堡美托洛尔研究 %安慰剂 美托洛尔

56 5648 5023 2135 369 1230 29

不祥 不祥19 19

哥德堡美托洛尔研究 :: 基 线 情 况基 线 情 况

应用 β 受体阻滞剂有禁忌症

应用 β 受体阻滞剂无禁忌症

83%

17%

哥德堡美托洛尔研究 : : 静脉完成率

剂量减少3%

全剂量94%

40

30

20

10

疼痛持续时间 (小时 )P<0.01

≤12 小时 >12 小时

P<0.01

安慰剂

美托洛尔

哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少胸痛持续时间美托洛尔减少胸痛持续时间

哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少注射镇痛剂次数

2

1

≤12小时

＞ 12小时

P<0.01

P<0.05

安慰剂美托洛尔

哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少心肌 酶释放

n=475 n=461 n=202 n=222≤12 小时 >12 小时

15

10

5

Heat stable LD max

jkat•l-1

* *

ns

安慰剂美托洛尔

Herlitz J . Thesis. 1982

哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少室颤

Rydén L et al, N Engl J Med. 1983

4

0

3

0

2

0

1

0

数量

17 人

41 次

6 次6 人

安慰剂 n=697美托洛尔 n=698

p<0.05p<0.001

哥德堡美托洛尔研究 急性心梗 伴心衰的病人

80

60

40

20

所有患者 ≤12 小时 >12 小时

Herlitz J et al, Am J Carutiol, 1983

p<0.05p<0.01

ns

利尿剂总剂量 (mg)安慰剂美托洛尔

60

50

40

30

20

10

n=690 n=692

安慰剂美托洛尔

所有病人

急性心梗数

54

35p=0.046

Rydén L et al, N Engl J Med. 1983

哥德堡美托洛尔研究 美托洛尔减少再梗死率美托洛尔减少再梗死率 (4-90(4-90天天 ))

Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.

120

100

80

60

40

20

0

双盲期末

P=0.017

P=0.024

P=0.043

3 12 24

累计

死亡

数

美托洛尔(n=698)

安慰剂(n=697)

时间 ( 月 )

哥德堡美托洛尔研究 降低长期死亡率

- 受体阻滞剂治疗急性心梗

对溶栓和介入治疗的影响

静注和口服美托洛尔静注和口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心梗患者的疗效对接受溶栓治疗的急性心梗患者的疗效

0

5

10

15

20

25

30

死亡或者再梗塞

非致命性再梗塞

复发性胸痛

静脉注射美托洛尔 +口服β受体阻滞剂

仅口服美托洛尔p=0.07

p=0.07

p=0.02

Roberts R et al Circulation 1991;83:422

急性心梗溶栓后静注和口服静注和口服 - 阻滞剂 颅内出血发生率比较

Roberts R et al Circulation 1991;83:422

颅内出血颅内出血

静脉注射β受体阻滞剂 +口服β受体阻滞剂

仅口服 β 受体阻滞剂

TIMI II-B研究

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

P=0.03

急性心梗冠脉血运重建术前应用 β 受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

使用β受体阻滞剂 n=1132

未使用β受体阻滞剂 n=1405

住院期间死亡率 %

P=0.0035

Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

0

5

10

15

20

25

30

35

40

使用 β 受体阻滞剂

未使用 β 受体阻滞剂

P<0.0001

Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

并发症发生率 %

急性心梗冠脉血运重建术前应用 β 受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9主要心血管事件 %

P=0.027

Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655

急性心梗冠脉血运重建术前应用 β 受体阻滞剂PAMI, PAMI-2 and stent PAMI PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析

使用β受体阻滞剂 n=1132

未使用 β 受体阻滞剂 n=1405

冠脉介入前应用冠脉介入前应用 ββ 受体阻滞剂具有心肌保护作用受体阻滞剂具有心肌保护作用 PAMI, PAMI-2 and stent PAMI PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析

0

5

10

15

20

25

术前使用β受体阻滞剂 n=643

术前未使用β受体阻滞剂 n=1032

P<0.001

% CK增加

Sharma SK et al Circulation 2000;102:147

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Sharma SK et al Circulation 2000;102:147

P=0.04

% 15 个月随访时死亡率

冠脉介入前应用冠脉介入前应用 ββ 受体阻滞剂具有心脏保护作用受体阻滞剂具有心脏保护作用 PAMI, PAMI-2 and stent PAMI PAMI, PAMI-2 and stent PAMI 研究荟萃分析研究荟萃分析

术前使用 β 受体阻滞剂

术前未使用 β 受体阻滞剂

美国 50个州 234769例 AMI 回顾性研究

► 住院期间

CABG: 8482 例 PTCA: 13997 例

► 一年死亡率统计 ( P<0.001 )

◆ 使用 β 受体阻滞剂治疗的患者： 12.3%

◆ 未接受 β 受体阻滞剂治疗的患者： 23.6%

冠脉血运重建术前使用 β 受体阻滞剂能明显降低一年死亡率

Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947

β- 受体阻滞剂治疗心肌梗塞病人的临床疗效( 既往临床试验的综合分析结果 )

►► 出院后二级预防治疗出院后二级预防治疗 (>20,000(>20,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续对象为既往心肌梗塞病人，治疗从发病后数周至数月后开始，持续1-21-2 年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。年。显示可显著改善病人长期预后，降低死亡及再梗塞率。

► ► 院内急性期治疗院内急性期治疗 (>25,000(>25,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为急性心肌梗塞病人，治疗从发病后数小时内开始，持续 1-2

周，通 常先给予静脉注射然后口服药片。显示对降低急性期死亡率及再梗塞等有积极的疗效。

► ► 心梗并发心衰病人治疗心梗并发心衰病人治疗 (>5,000(>5,000 病人病人 )) ：有效：有效 对象为心肌梗塞并发心衰的病人，治疗从心梗发病后 数周至数月后数周至数月后开始，持续一年左右。显示可显著降低死亡率及心衰的恶化。

7%

11%

13%

69%

心 衰 的 病 因 学心 衰 的 病 因 学

高血压高血压

缺血性心脏病缺血性心脏病

其它其它

特发性

现代心衰治疗的 新概念

◆ 心衰并非单纯的血液动力学异常，传统的治疗方法 (增加心肌收缩力，扩张外周血管等 )并不显著改善病人的长期预后

◆ 心衰时所产生的神经内分泌学的改变 (交感，血管紧张素等 )

并非机体的积极的代偿反应，应予以治疗

◆ 因具有负性肌力等而被传统作为心衰治疗禁忌的 β-β- 阻滞剂阻滞剂，经大规模临床试验证实具有非常积极的疗效

◆ 心衰治疗应多管齐下，联合用药 (如利尿剂，转换酶抑制剂及 β-β- 阻滞剂阻滞剂等 )，以进一步改善病人的长期预后

( 血液动力→神经内分泌 )

-- 阻滞剂治疗心衰阻滞剂治疗心衰

0 6 12 18 24

Time (weeks)

0

5

10

15

-5

-10

LV

EF

% C

han

ge

Initial hemodynamic deterioration followed by reverse remodeling (decrease in EDV and ESV) with improved ventricular function over time (increased LVEF)

-- 阻滞剂治疗心衰的主要试验阻滞剂治疗心衰的主要试验PatientsPatients

(n) (n) Follow-upFollow-up

(yrs) (yrs) NYHANYHA Class Class

LVEFLVEF (%) (%)

Effects onEffects on Outcomes Outcomes

CIBISCIBIS 641641 1.91.9 II–IIIII–III 3535 All-cause mortality:All-cause mortality:NSNS

CIBIS-IICIBIS-II 26472647 1.31.3 II–IIIII–III 3535 All-cause mortality:All-cause mortality: 34% ( 34% (PP.0001).0001)

MDCMDC 383383 11 II–IIIII–III 4040Death or need for Death or need for

transplant (primary transplant (primary end point): NSend point): NS

MERIT-HFMERIT-HF 39913991 11 II–IIIII–III 4040 All-cause mortality: All-cause mortality: 34% ( 34% (PP=.0062)=.0062)

US US Carvedilol Carvedilol TrialsTrials

10941094 7.57.5 II–IIIII–III 3535All-cause All-cause mortality:mortality:

65% ( 65% (PP=.0001) =.0001)

COPERNICUSCOPERNICUS 22892289 10.510.5 IVIV 2525 All-cause mortality:All-cause mortality: 35% ( 35% (PP.0001).0001)

► 心肌梗塞后并发心衰，持续 三个月以上

► 心功能等级为 II-IV级 (NYHA分类 )

► 左心室射血 指数 <40%

► 病人已接受利尿剂及转换酶抑制剂治疗

► 研究治疗：美托洛尔 200mg/天或安慰剂

- 阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰

(MERIT-HF ， 3991 病人 )

- 阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰

美托洛尔 对照组对照组(n=1990) (n=2001)

145145 217217(7.2%)(7.2%) (11.0%)(11.0%)

相对危险度下降相对危险度下降 34%34%

(95%(95% 可信限：可信限： 19-46%19-46%；； P=0.00009)P=0.00009)

治疗期间总死亡率治疗期间总死亡率

(MERIT-HF ， 3991 病人 )

- 阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰

美托洛尔 对照组对照组(n=1990) (n=2001)

7979 132132(4.0%)(4.0%) (6.6%)(6.6%)

相对危险度下降相对危险度下降 41%41%

(95%(95% 可信限：可信限： 22~55%22~55%；； P=0.0002)P=0.0002)

治疗期间猝死治疗期间猝死

(MERIT-HF ， 3991 病人 )

- 阻滞剂治疗心肌梗塞后并发心衰

5

4

3

2

1

00 3 6 9 12 15 18 21

心衰恶化

P=0.0023

随访( 月 )

安慰剂组

美托洛尔组

(MERIT-HF ，心衰恶化危险下降 49%)

心功能不全 比索洛尔研究

CIBIS IICardiac Insufficiency Bisoprolol Stu

dy IIII

随机双盲安慰剂对照 受体阻滞剂治疗充血性心衰的大 规模临床研究

开辟心衰治疗的里程碑开辟心衰治疗的里程碑

一级研究终点 : 全因死亡率 次级研究终点 :

心血管死亡率 住院率 心血管死亡率或心血管住院率 永久停药率

研 究 目 的

CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

CIBISII

非卧床的各种病因引起的稳定慢性心衰患者 NYHA心功能 III 及 IV级 ACE抑制剂和利尿剂基础治疗病情稳定的患者 年龄 18 – 80岁 左室射血分数 £ 35%

病例入选标准

CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

CIBISII

比索洛尔剂量 (mg)

7.50

10.00

5.00

3.75

2.50

1.25

W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 W8 W9 W10W11W12 W13W14W15 W16 周

无间断 根据患者耐受性增加剂量

试 验 设 计

CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9

CIBISII

比索洛尔降低全因死亡率 34%

比索洛尔显著改善病人的存活率

1.0

0.8

0.6

0

0 200 400 600 800时间 ( 天 )

存 活 率

比索洛尔 : 156 死亡 (n = 1327)

安慰剂 :228 死亡 (n = 1320)

P < 0.0001

CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913

CIBIS II

比索洛尔治疗组显著降低 :

• 全因死亡率 ( 各种病因 ) 34% (p<0.0001)

• 猝死率 44% (p<0.0011)• 所有原因住院率 20% (p<0.0006)• 因心衰加重的住院率 36% (p<0.0001)

主要研究结果主要研究结果

CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 9–13

CIBIS II

卡维地洛治疗益处贯穿各级心衰卡维地洛治疗益处贯穿各级心衰

卡维地洛心功能不全的研究卡维地洛心功能不全的研究 : :

CAPRICON (CAPRICON ( 魔羯星魔羯星 )) 研究研究 CHRISTMAS (CHRISTMAS ( 圣诞节圣诞节 )) 研究研究 COPERNICUS(COPERNICUS(哥白尼哥白尼 )) 研究研究

卡维地洛独特的作用特点卡维地洛独特的作用特点

糖代谢异常糖代谢异常脂代谢异常脂代谢异常肾功能肾功能外周血管病外周血管病抗氧化抗氧化抗平滑肌增生抗平滑肌增生

Ch

ang

e a

fter

6 m

on

t hs

( %)

1515

1010

55

00

-5-5

-10-10

-15-15

-20-20

**P < 0.0001

卡维地洛对高血压病人血脂的作用卡维地洛对高血压病人血脂的作用

**

**

**

**** **

**

Hauf-Zachariou U et al. Eur J Clin Pharmacol 1993Hauf-Zachariou U et al. Eur J Clin Pharmacol 1993

HDLcholesterol

Totalcholesterol

LDLcholesterol

Triglycerides

Carvedilol 25–50 mg o.d. (n = 110)

Captopril 25–50 mg o.d. (n = 110)

// 阻断阻断与选择性与选择性 11 阻断对糖尿病高血压阻断对糖尿病高血压血糖和糖化血红蛋白的影响血糖和糖化血红蛋白的影响

-0.4-0.4

-0.3-0.3

-0.2-0.2

-0.1-0.1

00

0.10.1

0.20.2

0.30.3

0.40.4 Carvedilol(n = 23)

Atenolol(n = 22)

Patients treated for 24 weeks**P = P = 0.01 vs BL; 0.01 vs BL; ††P < P < 0.005 vs BL;0.005 vs BL;‡‡P P << 0.001 vs BL; 0.001 vs BL; §§P < P < 0.001 carvedilol vs atenolol0.001 carvedilol vs atenolol

0.5

0.3

0.1

0.25

**

††

‡‡

‡‡

Glucose level§ Haemoglobin A1c§

(% concentration)(mmol/l)

Giugliano D et al. Ann Intern Med 1997Giugliano D et al. Ann Intern Med 1997

-40 -30 -20 -10 0 10 20

不同 β 受体阻断剂对胰岛素敏感性的影响 From Jacob et al. Am J Hypertension,1998c

Percentage change(%)

Propanolol

Atenolol

Metoprolol

Pindolol

Carvedilol

Combined Combined // blockade blockade

Selective Selective 1 blockade blockade

Microalbuminuria

Renal blood flow

肾功能 Microalbuminuria

Renal blood flow

胰岛素敏感性 Fasting plasma glucose

Insulin levels

Insulin sensitivity

Glucose tolerance

Fasting plasma glucose

Insulin levels

Insulin sensitivity

Glucose tolerance

Triglyceride levels

HDL-cholesterol

LDL-cholesterol

Triglyceride levels

HDL-cholesterol

LDL-cholesterol

在代谢和肾功能方面选择性 1 和 / 阻滞剂的比较

脂质异常

血管收缩对血液动力学和代谢的作用

外周外周血管收缩增加心血管事件危险血管收缩增加心血管事件危险

血液血液动力学作用动力学作用

代谢代谢作用作用

– 后负荷后负荷

– 心输出心输出量量– 肾肾血流血流

– 胰岛素胰岛素抵抗抵抗– 血脂血脂异常异常

肾肾功能不全恶化功能不全恶化

促发促发糖尿病糖尿病心血管心血管事件事件

心衰心衰恶化恶化

Combined / blockade ( 卡维地洛卡维地洛）

Myocardial oxygen demand

Heart rate Blood pressure Cardiac output

Systemic vascular resistance

Peripheral blood flow

Substrate utilisation

HeartVasculature

/ b/ b平衡平衡阻断阻断对血液动力学的作用对血液动力学的作用

卡维地洛与阿替洛尔对尿白蛋白的影响卡维地洛与阿替洛尔对尿白蛋白的影响

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

Reduction Increase

Carvedilol (n = 65)Carvedilol (n = 65)

Atenolol (n = 69)Atenolol (n = 69)

Patients (%)Patients (%)

Duration: 2 monthsThe overall between-drug comparison was statistically significant in favour of carvedilol (p=0.017) Marchi F et al. Adv Ther 1998Marchi F et al. Adv Ther 1998

卡维地洛对肾功能的影响卡维地洛对肾功能的影响

阻滞阻滞 αα11 受体，扩张肾血管床受体，扩张肾血管床

降低肾血管阻力，保证肾灌注降低肾血管阻力，保证肾灌注

降低尿微量白蛋白水平降低尿微量白蛋白水平 卡维地洛因其卡维地洛因其 αα11 受体阻滞的作用受体阻滞的作用可改善外周动脉阻塞性血管病可改善外周动脉阻塞性血管病

浓度（ - log M ）

脂质过氧化 硫巴比妥酸反应物质生成 %

100

80

60

40

20

06 5 4 3 2

卡维地洛卡维地洛赛 利 洛 尔 拉 贝 洛 尔 普 萘 洛 尔 阿 替 洛 尔 吲 哚 洛 尔

在大 鼠脑组织匀浆中卡维地洛（达利全）抑制维生素 C 介导的脂质过氧化的抑制作用： 硫 巴 必 妥 酸 发 应 物（ TBARS ） 的 形 成 作 为 测 定 脂 质 过 氧 化 的 指 标， 并 与 对 照 物 进 行 比 较。（ Yue 等， 1992 ）、

抗 氧 化 作 用

0

25000

50000

75000

100000

125000

150000

175000

抗平滑肌增生作用抗平滑肌增生作用细胞增殖

〔 H3 〕标记的胸腺嘧啶核苷的植入（ cpm ）

无刺激 内皮素－ 1 血管紧张素 II 人类重组的 人类重组的 凝血酶

内皮生长因子 血小板生长因子

Baseline

Carvedilol 1 μM

Carvedilol 10 μM

* P<0.05

*

*

*

*

**

*

** *

经 多 种 有 丝 分 裂 原（ 最 大 的 有 丝 分 裂 原 浓 度 下） 刺 激 24 小 时 后， 有 或 无 达 利 全 存 在 时， 对 大 鼠 主 动 脉 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 的 影 响。 利 用 H3 标记的胸腺嘧啶核苷 作 为 增 殖 程 度 的 指 标。（ Sung 等， 1993 ）

*

CAPRICON CAPRICON ((魔羯星魔羯星 )) 研究研究卡维地洛治疗卡维地洛治疗急性心梗后左室功能不全急性心梗后左室功能不全

AMIAMI后后 2121天内 天内 LVLV功能障碍（功能障碍（ EF≤40%)EF≤40%)

Carvedilol (Carvedilol (卡维地洛） 卡维地洛） Vs PlaceboVs Placebo

（（ 6.25mg Bid 25mg Bid6.25mg Bid 25mg Bid ））

共共 1959 1959 例， 例， 1.31.3 年年

Class IIClass III

Post MI LVDClass IV

US Carvedilol (carvedilol)65%CIBIS II (bisoprolol 34%

MERIT-HF (metoprolol) 34%

COPERNICUS 35%(carvedilol)

CAPRICORN(carvedilol)

23%23%

卡维地洛唯一被证明可以降低各级心衰病人死亡率的肾上腺素能受体阻断剂

11

Pro

po

rtio

n e

ve

nt

free

Pro

po

rtio

n e

ve

nt

free

YearsYears

0.90.9

0.850.85

0.70.7

0.750.75

0.80.8

0.950.95

00 0.50.5 11 1.51.5 22 2.52.5

CarvedilolCarvedilol

PlaceboPlacebo

P = 0.031P = 0.031

CAPRICON CAPRICON (( 魔羯星魔羯星 )) 研究研究

The Lancet Vol 357, May. 2001

23% 23%

N=1959

卡维地洛降低急性心梗后左室功能不全病人死亡率卡维地洛降低急性心梗后左室功能不全病人死亡率

CAPRICON CAPRICON ((魔羯星魔羯星 )) 研究 研究 再梗死率再梗死率降低降低

Pro

port

ion E

vent-

Free

Carvedilol

Placebo

Years

vs.placebo41%

P=0.014

0

0.92

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

1.8

0.94

0.96

0.98

1

Lancet;2001;357:1385-90

卡维地洛卡维地洛显著降低轻中度慢性心衰病人的死亡危险（ NYHA II-III ）达 65%

Carvedilol

（ n=696 ）

Placebo

（ n=398 ）

生存率 1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 Days

死亡危险 65% P<0.001

US Carvedilol Program

N=1094

哥白尼研究 :卡维地洛卡维地洛降低重度心衰病人死亡危险 （ NYHA-III~IV ） N=2289

Placebo

% 生存率 100

90

80

70

60

50

0 4 8 12 16 20 24 28

Months

卡维地洛

35% P=0 。 00014

卡维地洛卡维地洛降低重度心衰病人死亡率降低重度心衰病人死亡率

哥白尼研究高危亚组哥白尼研究高危亚组100100

8080

6060

4040

202033 9900 66 2121

（月（月））

181815151212

卡维地洛卡维地洛

PlaceboPlacebo

39% 39% ((P =P = 0.009 0.009))

%%生

存率

生存

率

观察时间观察时间

哥白尼研究的启示

用达利全治疗如哥白尼试验中的慢性

重度心衰病人 3年 ,可以挽救 200个生命

M.Packer,NY

CHRISTMAS (CHRISTMAS (圣诞节圣诞节 )) 研 究研 究

第一个有关卡维地洛在冬眠心肌中对 收缩第一个有关卡维地洛在冬眠心肌中对 收缩 功能作用的研究 入选功能作用的研究 入选 387387例例

冬眠心肌定 义：冬眠心肌定 义：慢性可逆性的心肌功能不全，慢性可逆性的心肌功能不全，可能由于心肌血 流长期低于维持正常心肌功可能由于心肌血 流长期低于维持正常心肌功能所需的最小量，可因心肌 灌注恢复而恢复能所需的最小量，可因心肌 灌注恢复而恢复功能。功能。

ββ 受体阻滞剂保护冬眠心肌的机理受体阻滞剂保护冬眠心肌的机理

► ► 降低缺血心肌或心内 膜下冠脉窃血降低缺血心肌或心内 膜下冠脉窃血

► ► 降低心率，降低 需氧量降低心率，降低 需氧量

► ► 延长舒张期冠脉充盈延长舒张期冠脉充盈

► ► 减少周围心肌的 需氧量减少周围心肌的 需氧量

CHRISTMAS CHRISTMAS ((圣诞节圣诞节 )) 研 究研 究

★★ 检测有无冬眠心肌 （核素、心超）检测有无冬眠心肌 （核素、心超）

★ ★ 随机、双盲分组，随机、双盲分组， Carvedilol Vs Placebo Carvedilol Vs Placebo

观察观察 66个月个月

★ ★ 比较卡维地洛与安慰剂在冬眠或非冬眠心肌中 比较卡维地洛与安慰剂在冬眠或非冬眠心肌中

的作用 的作用

0

1

2

3

4

-1

-0.1

-0.1

Change in L

VEF

(%)

Non-Hibernators Hibernators

Placebo

Carvedilol

CHRISTMAS CHRISTMAS (( 圣诞节圣诞节 )) 研 研 究究

Lancet 2003;362:14-21

LVEF=2.9%P=0.0113

LVEF=3.6%P=0.0002

CHRISTMAS CHRISTMAS ((圣诞节圣诞节 )) 研究的结论研究的结论

◆ ◆ 不论冬眠或非冬眠心肌， 卡维地洛均能显 不论冬眠或非冬眠心肌， 卡维地洛均能显

著改善著改善 LVEFLVEF 值。在冬眠心肌中其作用 更加 值。在冬眠心肌中其作用 更加

显著显著

◆ ◆ 卡维地洛是缺血性病因心衰中有 价值的治卡维地洛是缺血性病因心衰中有 价值的治

疗选择疗选择

ββ 受体阻滞剂受体阻滞剂

对对缺血总负荷的影响缺血总负荷的影响

► 缺血总负荷：有症状和无症状缺血的总和

48h Holter： ST段下降 ³ 0.1 mV;持续时间 ³ 1min;

间隔时间 ³ 1min

► 缺血总负荷中四分之三的发作无症状。

► 在稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和 MI后，无痛性缺血

具有不良后果。

缺血总负荷缺血总负荷

◆ 隐性心肌缺血 冠心病的发病和死亡的危险性

◆ 冠心病治疗 原则 :

减少症状

减少全部缺血负荷

抑制清晨的缺血高峰

缺血总负荷—冠心病的治疗目 标缺血总负荷—冠心病的治疗目 标

TIBBSTIBBSTotal Ischaemic Burden Bisoprolol StudyTotal Ischaemic Burden Bisoprolol Study

缺血总负荷比索洛尔研究缺血总负荷比索洛尔研究

双盲随机平行对照研究

研 究 目 的研 究 目 的

比索洛尔比索洛尔 (1次 /日 )与缓释硝苯吡啶

(2次 /日 ) 对稳定型心绞痛病人心肌缺血

的发作节律和事件发生的对比研究Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 8686

研究设计研究设计

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

10 days 4 weeks 4 weeks

48 h Holter

病史 ETT

入选

缺血次数≥ 2次入治疗组

20 mg o.d. 比索洛尔10 mg o.d. 比索洛尔

40 mg b.i.d. 缓释硝苯吡啶20 mg b.i.d. 缓释硝苯吡啶

安慰剂

48 h Holter 48 h Holter

TIBBS

► 典型稳定心绞痛病人

► 运动踏板试验阳性

► 48h Holter监测缺血发作 ³ 2次 (ST段下降 ³ 0.1 mV;持续时间 ³ 1min;间隔时间 ³

1min)

病人入选标准病人入选标准

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 8888

缺血总发作次数的变化缺血总发作次数的变化

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

缺血次数 /48 h

基线 40 mg20 mg基线 20 mg10 mg

缓释硝苯吡啶 b.i.d.(n = 112)

比索洛尔 o.d.(n =111)

2

4

6

8

10

0

X SEM

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 8989

缺血发作总持续时间的变化缺血发作总持续时间的变化

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

分钟120

90

60

30

0基线 40 mg20 mg基线 20 mg10 mg

缓释硝苯吡啶 b.i.d.(n = 112)

比索洛尔 o.d. (n = 111)

X SEM

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 9090

缺血总负荷的变化缺血总负荷的变化

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

分钟

50

100

150

200

250

0 基线 40 mg20 mg基线 20 mg10 mg

缓释硝苯吡啶 b.i.d. (n = 112)

比索洛尔 o.d.(n = 111)

X SEM

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 9191

25病人数（ % ）

20

15

10

5

0-10 -5 0 +5< -20 -15

-23 + 14

比索洛尔10 mg o.d.(n = 133)

缓释硝苯吡啶 20 mg b.i.d.(n = 135)

>+10

4848 小时缺血发作次数的变化小时缺血发作次数的变化

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-230

TIBBS

BisoDIASBisoDIAS EndgültigEndgültig 9292

81 4 12 16 20 24

比索洛尔10 mg o.d (n=111)

基线

基线 .缓释硝苯吡啶 20 mg b.I.d (n=112)

发作次数 / 人 / 小时

0.00

0.15

0.30

0.45

（一天中的时间）

缺血发作节律的影响缺血发作节律的影响

Von Arnim Th et al. JACC 1995;1:231-238

TIBBS

ß- 受体阻滞剂的安全性

► ß- 受体阻滞剂的耐受性

► 早期 ß- 受体阻滞剂治疗急性心肌梗塞是 否会 造成严重的不良反应

心源性休克 房室传导阻滞 心衰 加重 其它 (哮喘，糖尿病等 )

► 合并使用溶栓剂及静脉 ß- 受体阻滞剂的安全性

口服药物的安全性分析 哥德堡美托洛尔研究

心血管

需 β 受体阻滞剂

副作用其它，包括不愿和未知原因

丢失数据

血压 <90 mm Hg心率 <40 beats/min心衰ll, lll 度房室传导阻滞 11

75

13 29184

16

36 67

心绞痛高血压心律失常其它原因 5

134

28 1421

50 21

4

22 22

2123

131 1311211

安慰剂 美托洛尔美托洛尔

撤药情况

中西方人群对于中西方人群对于美托洛尔的耐受性并无差异的耐受性并无差异

研究期间口服药提前终止率（研究期间口服药提前终止率（ %% ））

研究名称研究名称 倍他乐克组 安慰剂组 倍他乐克组 安慰剂组

MIAMIMIAMI 15.3 15.3 13.8 13.8CCS-2CCS-2 13.5 13.5 8.0 8.0

研究期间口服药提前终止率（研究期间口服药提前终止率（ %% ））

研究名称研究名称 倍他乐克组 安慰剂组 倍他乐克组 安慰剂组

MIAMIMIAMI 15.3 15.3 13.8 13.8CCS-2CCS-2 13.5 13.5 8.0 8.0

CCS-2 区域会议， 2002 年 11 月杭州

两项研究所用的剂量均为 200毫克，但 CCS-2 为控释片。 而 MIAMI为普通片，此外 CCS-2 药物按日期包装。

静脉注射的安全性分析 静脉注射的安全性分析 哥德堡美托洛尔研究

安慰剂 美托洛尔n=694 n=698

不能耐受全部静注剂量

接受 1次注射后

接受 2次注射后

12 20

9 8

3 12

美托洛尔静脉注射在中国心梗病人中有良好耐受性

CCS-2CCS-2 入选病人治疗完成情况（入选病人治疗完成情况（ 2,8305 2,8305 名出院病人的数据）名出院病人的数据）

研究药物使用情况研究药物使用情况 ％ ％

接受首支接受首支 -- 阻滞剂注射阻滞剂注射 98.698.6完成三支完成三支 -- 阻滞剂注射 阻滞剂注射 93.193.1口服口服 -- 阻滞剂提前终止 阻滞剂提前终止 10.710.7

CCS-2 区域会议， 2002 年 11 月杭州

严重低血压发生者的病死率严重低血压发生者的病死率

氨酰心安氨酰心安 对照组对照组(n=315) (n=212)

135135 122122(42%)(42%) (58%)(58%)

P<0.02P<0.02对照组的死亡危险显著高于治疗组对照组的死亡危险显著高于治疗组

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗后发生严重低血压的危险(ISIS-1 临床试验的数据 )

结 论结 论

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时发生严重低血压的临床后果

使用 ß- 阻滞剂增加低血压的发生 (为预

期的治疗作用 )，但并不导致死亡的增

加 治疗所致的低血压和对照组中自然发生

低血压不同，后者死亡率高

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时发生心源性休克的危险( 既往部分临床试验的结果 )

ßß-- 阻滞剂阻滞剂 对照组对照组(n=4681) (n=4697)

148148 144144(3.2%)(3.2%) (3.0%)(3.0%)两组发生危险无显著差异

使用 ß- 阻滞剂时所造成的低血压为预期的积极疗效，与心源性休克时所发生的低血压有本质的不同

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时充血性心衰的发生危险

(MIAMI 临床试验的数据 )

倍他乐克倍他乐克 对照组对照组(n=2877) (n=2901)

699699 660660(2.4%)(2.4%) (2.3%)(2.3%)

两组的发生危险无任何差异两组的发生危险无任何差异 , , P=0.2P=0.2

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时 房室传导阻滞的发生危险

(MIAMI临床试验的结果 )

AVB - 阻滞剂组 对照组 (n=2877) (n=2901)

I 度 3.3% 2.5%*

II 度 3.2% 3.1%

III 度 2.4% 2.1%*P<0.05*P<0.05

ßß-- 阻滞剂增加轻度房室传导阻滞的发生率，阻滞剂增加轻度房室传导阻滞的发生率，但但 II/IIIII/III 度房室传导阻滞的发生危险与安慰剂组相比无明显增加度房室传导阻滞的发生危险与安慰剂组相比无明显增加

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时发生完全性房室传导阻滞的危险

(ISIS-1 的研究结果 )

-- 阻滞剂阻滞剂 对照组对照组(n=8037) (n=7990)

180180 152152(2.2%)(2.2%) (1.9%)(1.9%)

两组发生危险无显著性差异两组发生危险无显著性差异

早期 ß- 阻滞剂治疗急性心梗时发生完全性房室传导阻滞的危险

(既往所有临床试验的综合结果 )

-- 阻滞剂阻滞剂 对照组对照组

446446 408408(3.1%)(3.1%) (2.9%)(2.9%)

两组发生危险的差异不显著两组发生危险的差异不显著

因 ß- 阻滞剂可显著减缓心率， 故可增加轻度房室传导阻滞的诊断率，但不增加完全性房室传导阻滞的发生危险

合并使用溶栓剂及静脉 ß- 阻滞剂的安全性(ISIS-2 ： 15,000 人，对比 SK和 t-PA 的疗效 )

接受 - 阻滞剂静脉注射临床并发症 是 (6700) 否 (9700)

房室传导阻滞 4.3% 12.3%

安装临时起搏器 1.9% 5.6%

室性心动过速 2.8% 4.5%

心衰 7.1% 12%

室颤 4.9% 8.0%

心脏破裂 0.5% 1.4%

死亡 5.1% 11.9%

为非随机性对比，两组并存其它差异为非随机性对比，两组并存其它差异

New Secondary Prevention New Secondary Prevention Guidelines for Patients With Guidelines for Patients With

CVDCVD(AHA, ACC Sept 25,2001)(AHA, ACC Sept 25,2001)

- 受体阻滞剂◆ Start in all （全部病人） (not just those with left ventricular dysfunction or symptoms of failure) post-MI and acute ischemic syndrome patients ◆ Continue indefinitely（无限期使用） (rather than six months minimum)

The new guildelines are more aggressive （更加积极） than AHA’S 1995 consensus panel statement

中国心梗后二级预防 - 阻滞剂使用情况

使用情况 百分比（ % ）

常规使用 35.3选择使用 58.7作研究用 4.6几乎不用 1.4

合 计 100

（全国近 2,000 家医院调查结果）

ββ 受体阻滞剂的受体阻滞剂的 ββ11 选择性选择性

传统传统 -- 受体阻滞剂受体阻滞剂 : : 非选择性或低选择性非选择性或低选择性

★ 影响脂代谢 : TG 和 HDL

★ 影响糖代谢 : Glu ， HbA1c 和 胰岛素抵抗

( 禁用于 II型糖尿病 )

★ 气道阻力 ,诱发哮喘

★ 外周循环阻力 ,引起冷足病

★ 降压效果不够理想

高选择性高选择性 11- - 受体阻滞剂受体阻滞剂 :: 克服传统克服传统 -- 阻滞剂的缺点阻滞剂的缺点

CHF 的猝死率和总死亡率

AMI 的猝死率 ,再梗死率和总死亡率

II型糖尿病患者心血管发病率和致死率至少和 ACEI同样有效 非心脏的血管手术患者围手术期死亡率和非致命性心肌梗死

对呼吸系统，外周循环系统，糖代谢和脂代谢的不良影响， 患者顺从性

更小的副作用

更大的心脏保护

健康志愿者口服三种不同的 ß阻滞剂和安慰剂三小时后，静脉给胰岛素 0.1 I.U. /kg 体重后的血清浓度

5

4

3

2

1

00 30 45 60 90 120 分钟

葡萄糖(mmol/l) 1.7

1.5

1.3

1.1

0.9

0.70 30 45 60 90 120 分钟

比索洛尔 10 mg美托洛尔 50 mg

普萘洛尔 40 mg对照

乳酸(mmol/l)

比索洛尔对糖代谢的影响与安慰剂无差异 ,不会引起低血糖 , 这对糖尿病患者的治疗非常重要

ßß11 选择性越高选择性越高 ,, 对糖代谢影响越小对糖代谢影响越小

5 年4 年3年2年1 年开始

mmol/l

0

1

2

3

4

5

6

7

8

总胆固醇

甘油三酯

HDL-胆固醇LDL-胆固醇

ßß11 选择性越高选择性越高 ,, 对脂代谢影响越对脂代谢影响越小小

比索洛尔治疗 5年对脂代谢无显著影响

** **** **

**

**

** ****

*

+10

0

–10

20

30

40

6 12 18 24 30 36 月

美品多洛尔 10 mg/ 日 (n = 16)

比索洛尔 10 mg/ 日 (n = 17)

普萘洛尔 160 mg/ 日 (n = 15)阿替洛尔 100 mg/ 日 (n = 22)

与基线对照 : *p<0.05 **p<0.01

% HDL

-胆固醇

ßß11 选择性越高选择性越高 ,, 对脂代谢影响越小对脂代谢影响越小

b 21

h

3 6 12 1 3 6 12 1 3 6 124 8 24 b 2 4 8 24 b 2 4 8 24

安慰剂 比索洛尔 阿替洛尔

50

70

90

7

8

9

b = beforen = 12S ± SEM

ßß11 选择性越高选择性越高 ,, 对肺功能影响越对肺功能影响越小小气道阻力（ cmH2O/l/s ）

心率（次 / 分钟）

合并慢阻肺的冠心病人，比索洛尔对气道阻力无显著影响

11 受体 11 受体

心脏毒性 , 心室重塑

22 受体

交感的激活

比索洛尔美托洛尔

心得安 卡维地洛

-- 受体阻断剂的抗肾上腺素治疗受体阻断剂的抗肾上腺素治疗

Packer, AHA 2000Packer, AHA 2000

ββ受体阻滞剂对糖尿病和血脂的影响受体阻滞剂对糖尿病和血脂的影响

药物 胰岛素敏感性 甘油三酯 HDL-C 总胆固醇

心得安

美托洛尔

阿替洛尔

卡维地洛

ßß-- 受体阻滞剂的用法受体阻滞剂的用法

指 标 阿替洛尔 卡维地洛美托洛尔

血浆清除半衰期 (h) 6-9 7 3-4

50 85

>95

首过效应 - +

+生物利用度 (%)

50 25

50

蛋白结合率 (%) 3 9812

活性代谢物 - +

+平衡清除 - - -

药代动力学特性比较药代动力学特性比较

普萘洛尔

3-490

-90

60

-

比索洛尔

10-12>90

- 88

30

+

-

吸收率（ % ）

+

美托洛尔的用法的用法高血压 /心绞痛 /心律失常高血压 /心绞痛 /心律失常

慢性心衰慢性心衰

心肌梗塞心肌梗塞

起始剂量25mg –50mg bid

起始剂量25mg –50mg bid

剂量调整1 － 2 周上调剂量

剂量调整1 － 2 周上调剂量

目标剂量每天 200mg

目标剂量每天 200mg

起始剂量12.5mg bid

NYHA IV 6.25mg bid

起始剂量12.5mg bid

NYHA IV 6.25mg bid

剂量调整1 － 2 周上调剂量

剂量调整1 － 2 周上调剂量

目标剂量每天 200mg

目标剂量每天 200mg

起始剂量静脉 15mg(5+5+5mg)

起始剂量静脉 15mg(5+5+5mg)

剂量调整静注 15 分钟后口服 50mg q6h

剂量调整静注 15 分钟后口服 50mg q6h

目标剂量每天 200mg

目标剂量每天 200mg

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI

受受受受受

◆ 急性心肌梗死后 12小时内，无 ß-ß- 受体阻滞剂的受体阻滞剂的禁忌症，不论是否溶栓或直接 PTCA

◆ 非 ST段抬高的心肌梗死、非 Q 波心梗 (IIa)

◆ 不稳定性心绞痛

受受受受受受受受受受受受

► 急性心梗后早期给药， 2-4 小时内最好

► 窦性心动过速、高血压 (sp)(Hyperdynamic Status)

► 反复缺血疼痛、心肌酶显著

► 急性心梗合并心房颤动伴快速心室率

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI

受受受受受受受受 心力衰竭 (中度及以上 ) 低血压， Sp<100 mmHg 心率 < 60/ 分 PR > 0.24″， II、 III AVB 周围循环灌注不良 哮喘、慢性阻塞性肺部疾病 严重周围血管疾病 难以控制的胰岛素依赖型糖尿病

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI

用法：用法：美托洛尔注射液 5mg ，静脉缓慢注射 (2’-3’) ，

2’-5’ 后重复，共 3次，总剂量 15mg

每次注射后测心率、血压。如心率、血压，停用

15’ 后口服， 50mg q6h×2天 ，然后 100 mg Bid

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI

► ► 用药前如果病人心率不小于用药前如果病人心率不小于 6060bpmbpm ，，收缩压不低于收缩压不低于100100mmHgmmHg ，， PRPR 间期不超过间期不超过 240240msms ，，应尽早用药 应尽早用药

► ► 每每 22 分钟缓慢推注分钟缓慢推注 11支支 5 5 mg mg 美托洛尔，期间观察美托洛尔，期间观察 3-53-5 分分钟，如果心率不低于钟，如果心率不低于 5050bpmbpm ，，收缩压不低于收缩压不低于 9090mmHgmmHg ，，继续继续静注第二支、第三支，总量静注第二支、第三支，总量 15 15 mg mg

► ► 静推完成静推完成 1515 分钟后，如果病人血压在分钟后，如果病人血压在 9090mmHgmmHg 以上，心率以上，心率在在 5050bpm bpm 以上，即开始给口服普通片剂美托洛以上，即开始给口服普通片剂美托洛尔，尔， 5050mg /mg /片，片， q6hq6h ，，总量总量 200 200 mgmg ，，用用 22天；从第天；从第 33天天普通片剂普通片剂 100mg100mg ，， bidbid ，，或控释片或控释片 200200mg qd mg qd 长期维持长期维持

* Everts B et al Eur J Clin Pharmacol 1997;53:23

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI用 法 :

美托洛尔静脉注射治疗静脉注射治疗 AMIAMI

要取 得较为要取 得较为完全完全的的受体阻断作用（即心率下受体阻断作用（即心率下

降幅度达降幅度达 15%15% 左右），血药浓度约需达到左右），血药浓度约需达到 200-400200-400

nmol/lnmol/l，美托洛尔的日用剂量为，美托洛尔的日用剂量为 200200毫克毫克 //天天时，时，

才可能达到取得才可能达到取得完全疗效完全疗效所需的血药浓度。所需的血药浓度。

卡维地洛的使用方法的使用方法◆ ◆ 冠心病心绞痛冠心病心绞痛 起始剂量： 起始剂量： 11 天天 -2-2 天 天 12.5mg qd12.5mg qd 维持剂量维持剂量 : 3: 3 天 天 25 mg qd25 mg qd 最大剂量最大剂量 : 2: 2 周后 周后 25-50mg qd25-50mg qd 实际应用中实际应用中 12.5mgq d 12.5mgq d 大多数患者有很好的抗心绞痛效果大多数患者有很好的抗心绞痛效果

◆ ◆ 慢性心衰慢性心衰 起始剂量起始剂量 :1:1 周 周 3.125mg Bid3.125mg Bid 有效剂量有效剂量 :3:3 周 周 6.25mg Bid6.25mg Bid 调整剂量调整剂量 :5:5 周 周 12.5mg Bid12.5mg Bid 最大剂量最大剂量 :7:7 周 周 25—50mg Bid25—50mg Bid

比索洛尔的使用方法的使用方法

► 治疗冠心病心 绞痛 : 每日 10mg, 4 周 , 然后增至每日 20mg

► 治疗心衰 : ★ 必须在利尿剂、 ACE 抑制剂等药物治疗基础上加用 β 受体阻滞剂（不可忽视） ★ 从小剂量开始（这对心衰病人 尤其重要），康可起 始剂量： 1.25mg/ 日 ★ 缓慢调整剂量： 1.25mg,2.5mg,3.75mg1.25mg,2.5mg,3.75mg每周递增一次每周递增一次 5mg,7.5mg,10mg5mg,7.5mg,10mg每每 44 周递增一次周递增一次 ,, 最大剂量（每日总 量） 10mg ★ 同时紧密观察患者病情，以判断其耐受性。