β 受体阻滞剂在慢性心衰的应用

广州市红十字会医院心内科 陈思伟

2008年 06月 20 日

内容 使用 β 受体阻滞剂的必要性 如何使用 β 受体阻滞剂 使用 β 受体阻滞剂的误区 小结

心力衰竭已成为社会巨大负担 随着人口老龄化和急性心肌梗死早期再

灌注干预后存活患者的增加使得心衰人数迅速增加

在美国，心衰是最主要的住院病因，而大多数是慢性心衰失代偿

各种病因和级别心衰年发病率为0.23-0.37%

每年用于心衰治疗的费用达 200 亿美元

心衰的死亡率与恶性肿瘤相似100

90

80

70

60

50

40

30

20

100

90

80

70

60

50

40

30

200 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6

乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌

前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌

女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭女性心力衰竭

男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭男性心力衰竭女性结肠癌女性结肠癌女性结肠癌女性结肠癌

男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌男性结肠癌

诊断后存活年诊断后存活年 诊断后存活年诊断后存活年

存活率存活率存活率存活率

心肌梗死后生存率：心衰与无心衰之差异

入院时有心衰入院时有心衰

00 11 22 33 44 55 66

月月

0.00.0

0.10.1

0.20.2

0.30.3

入院时无心衰入院时无心衰

20.7

5.9

12.0

2.9

住院期间心衰住院期间心衰 25.3

% 病死率

Grace 研究 Steg et al Circulation 2004

为什么要用

心衰发生发展的基本机制 神经内分泌细胞因子系统的长期、慢

性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化

当代治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑

ACC/AHA 成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南

交感神经系统激活贯穿心衰的发生发展全过程

Risk factors:Risk factors:diabetesdiabetes

hypertensionhypertension

Vascular Vascular dysfunctiondysfunction

Vascular diseaseVascular disease

Tissue injuryTissue injury(MI, stroke) (MI, stroke)

PathologicalPathologicalremodelingremodeling

Target organ dysfunction Target organ dysfunction (HF, renal)(HF, renal)

Mild Severe

SympathethicSympathethicactivationactivation

-

The Cardiovascular Continuum:Targeting Mechanisms and Mediators

交感神经激活

危险因素(HT, LDL , DM))

动脉硬化， LVH

冠心病

心肌缺血

冠脉血栓心肌梗死

心律失常猝死

心血管事件多层面均可导致心力衰竭

心肌重构

心室扩张

心力衰竭

终末期心脏病

长期交感神经系统激活对心脏的损害NE 水平升高Α,β 受体兴奋

细胞钙超载氧化应激

心率心收缩力及负荷增加 低血钾心肌肥厚 肾灌注压

降低

心肌细胞凋亡坏死 心肌需氧增加 心肌缺血 心律失常 肾素血管紧张

素系统激活

交感神经系统激活使心衰恶性循环

SNS激活在心衰早期有支持作用，但长期可带来不良影响

心力衰竭

交感神经系统和RAAS过度激活

去甲肾上腺素等儿茶酚胺大量释放

心率↑，心肌耗氧↑和外周血管阻力↑

升高血压，加重心肌缺血，并构成心肌重构，心脏扩大

美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数

* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013 ，与标准治疗比较

Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161

40

35

30

25

20

左心室射血分数

(％ )

标准治疗美托洛尔

基线 第一天 第一月 第三月

***

*

#

总死亡率总死亡率

随访月份

百分比

0 3 6 9 12 15 18

20

15

10

5

0

安慰剂

美托洛尔缓释片

p = 0.0086

危险降低 = 39%

25

重度心衰患者亚组分析重度心衰患者亚组分析

Goldstein S et al. J Am Coll Cardiol 2001;38

EF<0.25

NYHA III/IV

心梗合并心衰使用 β 受体阻滞剂CAPRICORN (n=1959) 和 MERIT-HF (n=1926)

CAPRICORNCAPRICORN所有原因死亡所有原因死亡

所有原因死亡所有原因死亡 // 心血管住院心血管住院

MERIT-HF MERIT-HF

23%

8%

危险降低危险降低 PP 值值

p=0.03

安慰剂安慰剂 /β/β 受体阻滞剂受体阻滞剂

151/116151/116

122/74122/74 40% p=0.0004

CAPRICORNCAPRICORN

MERIT-HF MERIT-HF

367/340367/340

326/258326/258

ns

22% p=0.002

相对危险和相对危险和 95% CI95% CI0.00.0 1.01.0

美托洛尔缓释片 1

美托洛尔缓释片 1

卡维地洛 1 2 (1)

卡维地洛 1 2 (1)

The CAPRICORN Investigators. Lancet 2001;357:1385-1390. Janosi A et al. In preparation.

β 受体阻滞剂 : 降低死亡率的作用最显著

0

5

10

15

20

%

利尿剂

地高辛利尿剂

地高辛

ACE抑制剂

利尿剂

地高辛

ACE抑制剂

利尿剂

地高辛

ACE抑制剂

受体阻滞剂

利尿剂

地高辛

ACE抑制剂

受体阻滞剂

利尿剂

地高辛

ACE抑制剂 / ARB

受体阻滞剂

SOLVD-T (1991)

相对危险降低 21%

MERIT (1999)

相对危险降低 34%

CHARM-Added (2003) ( 受体阻滞剂亚组 )

相对危险降低 30%

循证医学证据归纳 超过 10000 例患者的 20 多个安慰剂对

照临床试验中进行了评价 所有入选者 LVEF〈 35－ 45 ％，均使

用利尿剂和一种 ACEI ，同时使用或没有使用地高辛

如 ACEI 一样， β 受体阻滞剂可降低死亡和住院的联合终点，与 ACEI 联合应用能够产生相加的作用，进一步降低 35 ％

心衰时心脏肾上腺素能活性增加

衰竭心脏的肾上腺素能活性增加， b1/ b2 / a1 约 2 : 1 : 1

b1 肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路因此： Β 受体阻滞剂通过阻断 b1 肾上腺素能受体的效

应，而达到治疗心衰的作用

β 阻滞剂阻断 β1 肾上腺素能受体效应防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心肌

防止或减轻心室重塑

抗心律失常作用

减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血

上调心肌受体密度与活性，增强心肌对正性肌力

的反应

β 受体阻滞剂通过多个环节治疗心衰

慢性心衰

治疗原发病 缓解症状

减缓进展 预防猝死

逆转心室重构

阻断神经内分泌细胞因子的异常激活－ 治疗慢性收缩性心力衰竭的关键

心力衰竭

交感神经系统和RAAS过度激活

去甲肾上腺素等儿茶酚胺大量释放

心率↑，心肌耗氧↑和外周血管阻力↑

升高血压，加重心肌缺血，并构成心肌重构，心脏扩大

慢性收缩性心力衰竭治疗建议中华心血管病杂志 2002, 30(1):7-23

如何用

β 受体阻滞剂治疗心衰的适应证

所有 LVEF下降的慢性心衰稳定患者，除非有禁忌证或不能耐受

糖尿病患者获益更多，心衰伴糖尿病者仍可应用

β 受体阻滞剂使用禁忌症

支气管痉挛性疾病 心动过缓（心率 <60次 /min）或病窦综合征，二度及以上房室传导阻滞

低血压 肺水肿

β 受体阻滞剂治疗心衰的应用注意 低剂量开始，如能耐受逐渐增加剂量到

有效剂量 应在 ACEI 和利尿剂甚至洋地黄的基础上应用

应当长期使用，长期治疗后，即使症状没有改善，也可降低主要临床事件的危险性

不能作为“抢救”治疗应用于急性心衰 突然中断治疗将导致临床状况恶化

使用 β 受体阻滞剂可能出现的不良反应

体液潴留和心衰恶化 乏力 心动过缓和传导阻滞 低血压

指南推荐应用于慢性心衰的 β 受体阻滞剂

比索洛尔 美托洛尔

卡维地洛 兼有 - 受体阻滞作用

奈必洛尔

无选择性

11 选择性

22 选择性

1:35

1:75

1.8:1

普萘洛尔阿替洛尔 比索洛尔

1:20

美托洛尔

3 种 β- 受体阻滞剂治疗剂量

起始剂量 美托洛尔 6.25mg BID

比索洛尔 1.25mg QD

卡维地洛 3.125mg BID

最大耐受量

美托洛尔 200mg/d

比索洛尔 10mg/d

卡维地洛 100mg/d

剂量调整 每 1 － 2 周递增一次剂量 每 2 － 4 周剂量加倍

靶心率60-70bpm

应用误区

心衰伴糖尿病不宜应用 β 受体阻滞剂？

研究 例数 药物 非糖尿病患者 糖尿病患者

安慰剂 - 阻滞剂 安慰剂 - 阻滞剂

Gunderson 1884 噻吗洛尔 138 (15.5) 92 (10.3) 14 (30.5) 6 (11.3)

BHAT 3837 普萘洛尔 155 (9.2) 116 (6.9) 33 (14.4) 22 (9.3)

Kjekshus 1670 普萘洛尔 103 (12.8) 42 (6.5) 33 (23.4) 13 (10.2)

合计 7391 396 (11.7) 250 (7.8) 80 (19.2) 41 (9.9)

- 阻滞剂降低死亡率 33% 48%

心衰伴肺部疾患者不宜应用 β 受体阻滞剂？

Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489

Pro

port

ion

Sur

vivi

ng1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 6 12 18 24

201,752 173,906 162,745 152,298 138,077

Months

No.Alive

No beta-blocker, no COPDNo beta-blocker, COPDBeta-blocker, no COPDBeta-blocker, COPD

患者年龄太大不宜应用 β 受体阻滞剂？

研究 随访时间 年龄 药物 降低死亡率

哥德堡试验 90 天 65-74 美托洛尔 45%（ p=0.032）

挪威多中心研究 平均 61月

65-74 噻吗洛尔 19%（ p=0.022）

- 阻滞心梗试验 平均 25月

60-69 普萘洛尔 33%（ p<0.031）

使用出现心动过缓或传导阻滞不宜应用 β 受体阻滞剂？

通常没有症状，不需治疗 如伴眩晕或发生 II或 III度传导阻滞，

应减量 如确需使用 β 受体阻滞剂，可考虑

在安装起搏器的情况下继续使用ACC/AHA 成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南

心衰各阶段治疗阶段A ：治疗高血压、脂质异常，鼓励戒烟、规律运动，限酒，部分病人可用 ACEI

阶段 B ：阶段A 的所用措施，部分病人用 ACEI ，部分病人用 β 受体阻滞剂

阶段 C ：阶段A 的所用措施，常规用：利尿剂、 ACEI、 β 受体阻滞剂、地高辛

阶段 D ：阶段A 、 B 、 C 的所用措施，机械辅助设备，心脏移植，持续静脉使用正性肌力药缓解症状，临终关怀

ACC/AHA 成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南

小结

慢性心力衰竭长期使用 β 受体阻滞剂可 减少心力衰竭症状 改善病人临床情况 提高病人一般状况 降低死亡和住院危险