灭菌制剂与无菌制剂

灭菌制剂与无菌制剂

药剂教研室张娜

本章要求1 ．了解洁净室的净化标准、净化室的设计以及空气净化技术、基本设备。2．掌握灭菌与灭菌技术的原理、应用及基本概念。3．掌握冷冻干燥的基本原理及影响因素。4 ．了解注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和附加剂，常用设备。5 ．掌握注射剂与滴眼剂的制备工艺过程及其基本理论、基本概念和常用术语。6 ．掌握热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方法。

第一节概述

注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

1 ．灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。2 ．无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

3 ．种类：注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等

二、灭菌与无菌技术

药剂学中灭菌的目的是既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用和用药安全。灭菌是药剂制备中一项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂等无菌制剂更是不可缺少的环节。

灭菌法分类

干热灭菌法湿热灭菌法物理灭菌法射线灭菌法滤过灭菌法气体灭菌法灭菌法化学灭菌法

化学药剂杀菌法

无菌操作法

（一）物理灭菌技术

1. 干热灭菌法加热主要是破坏蛋白质与核酸的氢键 , 导致蛋白质变性或凝固、核酸破坏，酶失活，从而使微生物死亡。细菌的芽孢较繁殖体耐热，因此灭菌应以杀灭芽孢为标准。干热灭菌法包括火焰灭菌法和干热空气灭菌法两种。（ 1 ）火焰灭菌法直接在火焰中灼烧的灭菌方法。将灭菌物品通过火焰 3 ～ 4 次，每次 20秒以上。

（ 2 ）干热空气灭菌法在高温干热空气中进行灭菌的方法。干燥状态下微生物有较强的耐热性，需高温长时间才能达到灭菌目的。《中国药典》 2000 年版规定的干热灭菌条件为 160 ～ 170℃2h 以上， 170 ～ 180℃1h 以上， 250℃ 45min 以上。

干热灭菌法的比较

干热灭菌法灭菌条件破坏热原条件适用范围火焰灭菌法火焰中灼烧耐火焰材质的用具

干热空气灭菌法 135～145℃3～5h 160～170℃2～4h

180～200℃0. 5～1h

250℃30mi n 200℃以上 45mi n

耐高热的用具和药品

2. 湿热灭菌法

采用高温饱和水蒸气或沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸气潜热大，穿透力强，因此灭菌效率高，灭菌温度低，时间短。（ 1 ）热压灭菌法采用大于常压的饱和水蒸气杀灭微生物的方法。为热力灭菌中最有效，用途最广泛的方法。灭菌条件为： 115.5℃ （ 67Kpa ）， 30min ； 121.5℃ （ 97Kpa ）， 20min ； 126.5℃ （ 139Kpa ）， 15min 。在规定的时间和温度内对细菌的繁殖体和芽孢有效。

影响湿热灭菌的因素：① 微生物种类、发育阶段和数量 ② 蒸汽性质 ③ 注射液的性质和灭菌时间 ④ 其它：细菌的耐热性也受注射液 pH的影响，一般处于中性药液中耐热性最大，碱性药液次之，酸性不利于微生物生长；一些注射液中含有营养物质，如糖类、蛋白质等，对微生物可能具有保护作用，增强其耐热性。

（ 2 ）流通蒸汽灭菌及煮沸灭菌法

流通蒸汽灭菌法是在不密闭的容器内，用 100℃ 流通蒸汽灭菌的方法。煮沸灭菌法是把灭菌物品放入沸水中煮沸灭菌的方法。一般灭菌时间为 30 ～ 60min 。不能保证杀灭所有的芽孢，因此必要时应加入适当的抑菌剂。本法一般用于消毒或不耐高热制剂的灭菌。

（ 3 ）低温间歇灭菌法将灭菌的制剂或药品，用 60 ～ 80℃ 加热 1h ，将其中的细菌繁殖体杀死，然后室温放置 24h ，让其中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌，如此加热和放置操作连续进行 3 ～ 5 次，至全部芽孢消灭为止。此法适用于必须加热灭菌又不耐高热的制剂或药品。应用本法灭菌的制剂或药品，必要时可加入适当的抑菌剂，以提高灭菌效力。

湿热灭菌法的比较

湿热灭菌法灭菌条件热压灭菌法饱和水蒸气 115℃30mi n；

121℃20mi n；126℃15mi n 流通蒸汽灭菌法 100℃流通蒸汽 30～60mi n 煮沸灭菌法煮沸 30～60mi n

3 ．滤过灭菌法

滤过灭菌法是指用滤过方法除去微生物的方法，是一种机械除菌法。一般选用孔径 0.22μm 或 0.3μm 的微孔薄膜滤器或 G6号垂熔玻璃漏斗。主要适用于对热不稳定的药液、气体、水等的灭菌。

4 ．射线灭菌法

（ 1 ）紫外线灭菌法是指用紫外线照射灭菌的方法。用于灭菌的紫外线波长为 200 ～ 300nm ，最强为 254nm 。紫外线直线传播，较易穿透清洁空气或洁净的水，故仅适用于空气或表面灭菌。


（ 2 ）辐射灭菌法辐射灭菌是指用 γ 射线灭菌的方法。 γ 射线通常可由 60Co产生。灭菌剂量一般为 2.5×104Gy 。适用于热敏物料和制剂，如维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、药用包装材料和高分子材料。


（ 3 ）微波灭菌法是指用微波照射后产生的热能杀灭微生物的方法。微波是指频率 300MHz ～ 300kMHz 的电磁波。适用于液体和固体物料。

射线灭菌法的比较

射线灭菌法灭菌条件辐射灭菌法 60Co或 137Cs γ产生的射线

2. 5× 104Gy

微波灭菌法频率 300MHz～300kMHz 紫外线灭菌法紫外线 254nm 1～2h

（二）化学灭菌法

本法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。化学杀菌剂仅对细菌繁殖体有效，不能杀灭芽孢。化学杀菌剂的效果除与其本身的性质有关外，还与微生物的种类及数量、物体表面的光滑程度或多孔性有关。

1. 气体灭菌法制药工业上用的杀菌气体，多用环氧乙烷。环氧乙烷的杀菌作用是基于其烷化剂的性质，使菌体蛋白的 -COOH ， -NH2 ， -SH ， -OH 中的 H被 -CH2-CH2-OH 所置换，对细菌代谢产生不可逆的损害。环氧乙烷可用于塑料容器、对热敏感的固体药物、纸或塑料包装的药物、橡胶制品、注射筒及注射针头等的灭菌

环氧乙烷具可燃性，当与空气混合，空气含量达 3.0%（ V/V）时即可发生爆炸。因此，一般用 12% 的环氧乙烷与 88%氟氯烷烃的混合气或 10% 环氧乙烷与 90% 二氧化碳混合气。保持一定时间后，抽真空排除环氧乙烷，然后通无菌空气完全排除环氧乙烷。

对操作室内的灭菌，常用甲醛蒸气。

每立方米空间用 40%甲醛溶液 30ml，

室内相对湿度宜高，以增进甲醛的灭菌效果。

2. 药液消毒法

常用的有 0.1%～ 0.2%新洁尔灭溶液，约 2%苯酚或甲酚皂溶液， 75%的酒精等。

主要用于物体表面，包括无菌设备、无菌室的地面、墙面、台面的消毒等。

（三）无菌操作法

无菌操作法是整个操作过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作室或无菌操作所用的一切器具、材料及环境，均需采用适当的方法灭菌，无菌操作在无菌操作室或无菌操作柜内进行。无菌操作室目前多采用层流空气洁净技术。

1. 无菌操作室的灭菌

无菌操作法制备的产品，最后一般不再灭菌，因此为防止操作过程中的污染，首先应对无菌操作室进行灭菌。可用蒸气熏蒸，并结合紫外线灭菌的方法。室内的用具、地面、墙面、台面等，应用药液消毒法消毒。能用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌的用具尽量用热压灭菌法或干热灭菌法灭菌。

2. 无菌操作

无菌操作的人员进入无菌操作室前要洗澡并换上无菌操作服。用具、设备等均应严格灭菌。无菌操作法制备的产品，一般要加入抑菌剂。小量无菌产品的制备，可采用层流洁净工作台，也可在无菌操作柜内进行。

（四）灭菌参数

1.D 值微生物的杀灭速度符合一级过程，

即： lgNt = lgN0 – kt/2.303 。

式中， N0 为原有微生物数；Nt为灭菌时间为 t时残存的微生物数；k为杀灭速度常数。LgNt 对 t作图得一直线，D为该直线斜率的负倒数。

D值的物理意义为

在一定温度下杀灭微生物 90%或残存率为 10%时所需的灭菌时间。

2.Z值

在一定范围内（ 100 ～ 138℃ ） lgD与温度 T之间呈直线关系

Z 值为降低一个 lgD 值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度。

3.F 值与 F0值

F值即整个灭菌过程效果相当于 T0 温度下F时间的灭菌效果。 F值用于干热灭菌。

F0值即把所有温度下灭菌效果都转化成 121℃ 下灭菌的等效值。 F0值只用于热压灭菌。

三、空气净化技术

（一）概述空气净化系指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。（二）洁净室空气净化标准1 ．含尘浓度：即单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。

2 ．净化方法：

（ 1 ）一般净化：以温度、湿度为主要指标的空气调节，可采用初效过滤器。（ 2 ）中等净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子也有一定的指标。可采用初、中效二级过滤器。（ 3 ）超净净化：除对温度、湿度有要求外，对含尘量和尘埃粒子有严格要求，含尘量采用计数浓度。需采用初、中、高效三级过滤器。

《药品生产质量管理规范》中洁净度标准

洁净级别尘粒数（粒/升）

≥粒径 0. 5μ m

尘粒数（粒/立方英尺）

≥粒径 0. 5μ m

菌落数

100 ≤ 3. 5 ≤ 100 ＜1

10000 ≤ 350 ≤ 10000 ＜3

100000 ≤ 3500 ≤ 100000 ＜10

＞100000 ≤ 35000 ≤ 1000000 /

（三）空气净化技术空气滤过是空气净化的关键措施之一。1 ．过滤方式空气滤过属于介质滤过，可分为表面滤过和深层滤过。（ 1 ）表面过滤：系指大于过滤介质微孔的粒子被截留在介质表面，使其与空气得到分离的方法。常用的过滤介质有醋酸纤维素、硝酸纤维素等微孔滤膜。（ 2 ）深层过滤：系指小于过滤介质微孔的粒子被吸附在介质内部，使其与空气得到分离。常用的过滤介质有玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材等。

空气滤过的机理：

当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的滤过介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离。其滤过机理复杂，主要有以下几种：（ 1 ）拦截作用：当粒径大于纤维间的间隙时尘粒被纤维截留的作用。（ 2 ）吸附作用：小于过滤介质微孔的粒子与纤维发生接触被吸附，

（ 2 ）吸附作用①静电作用含尘气流通过纤维时，由于摩擦产生静电作用使尘粒沉积在纤维表面。② 分子间范德华力尘粒与纤维分子间范德华力使尘粒截留在纤维表面。③惯性作用空气通过纤维层的弯曲通道时，由于尘粒的惯性较大，可脱离弯曲流线与纤维碰撞而附着。惯性作用随气流速度及尘粒粒径的增加而增大；④扩散作用尘粒随空气围绕纤维表面作布朗运动时，因扩散作用使与纤维碰撞而附着。这一作用在尘粒较小，空气流速低时更为明显。

空气滤过的影响因素有：

① 粒径大小粒径越大，惯性、拦截作用越大，粒径越小，扩散作用越显著。中间粒径的滤过效率较低，因此常以中间粒径的粒子来检查高效滤过器的效率。② 滤过风速风速越大，惯性作用强，但风速过大，易将纤维表面附着的尘粒吹出，且风速过大滤过的阻力增加；风速小扩散作用强，能捕集小尘粒，滤过的阻力也小。

空气滤过的影响因素有

③ 介质纤维直径和密实性纤维越细，越密实，则接触面积越大，惯性作用与拦截作用越强，但滤过的阻力增加。④ 附尘随着滤过的进行，在纤维表面沉积的尘粒可增加拦截效果，但尘粒有再次飞散的可能，因此需要定期清洗滤过介质。

3 ．空气滤过器洁净室的设计

① 空气滤过器空气滤过器往往以单元形式制成，即把滤材装进金属或木材框架内组成一个单元滤过器。

② 气流形式与洁净度高效滤过器的洁净空气气流有层流式和乱流式。

层流是指空气流线平行，又称平行流，常用于 100 级的洁净区。层流有垂直层流和水平层流两种。

乱流是指空气气流具有不规则的运动轨迹，也称紊流。这种流动，送风口只占洁净室断面很小一部分，送入的洁净空气扩散到全室稀释含尘空气达到净化目的，乱流只能达到 10万级洁净度。

3 ．空气滤过器洁净室的设计

③局部净化措施洁净室造价很高，而且无法彻底消除操作人员人为造成的污染，局部净化措施可解决这一问题。如 100级洁净度的局部区域（洁净操作台）安装在 1万级的洁净室内。

④对进入洁净室的人与物的要求

四、冷冻干燥技术（一）概述

冷冻干燥是将含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气的形式除去，从而得到干燥产品的技术。

（二）冷冻干燥的原理

冷冻干燥是将含有大量水分的物料（溶液或混悬液）先冻结至冰点以下（通常 -10℃ ～ -40℃ ）成固体，然后在高真空条件下加热，使水蒸气直接升华而干燥。

第二节注射剂

一、注射剂的定义、分类

注射剂是指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

二、注射剂的特点注射剂是应用最广泛的剂型之一，具有以下特点：① 药效迅速、作用可靠直接注入血管或组织，无吸收过程或吸收过程很短，无首过作用，剂量准确，因而疗效迅速可靠；② 适用于不宜口服的药物不能通过消化道吸收、首过作用强烈、对消化道刺激性大等药物均可制成注射剂；

二、注射剂的特点

③ 适用于不能口服药物的病人；④ 可发挥局部定位作用。缺点是：① 使用不便；注射疼痛；② 制造过程复杂。

三、注射剂的给药途径常见的给药途径包括静脉注射、

肌内注射、皮下注射、皮内注射，

动脉注射、脊椎腔注射、穴位注射、

腹腔注射和关节腔内注射。

四、注射剂的质量要求无菌无热原澄明度安全性

渗透压pH

稳定性降压物质 ( 安全 )

注射剂的分类溶液型注射剂可用水、油或其他非水溶剂为溶剂制成。

混悬型注射剂

可制成水或油的混悬液。此类注射剂有延长药效作用，油性混悬液更具有这种作用。这一类注射剂一般仅供肌内注射。

注射剂的分类乳浊型注射剂

油类或油溶性药物可制成乳浊型注射剂。

注射用无菌粉末

亦称粉针剂，为药物的无菌粉末或疏松的冻干块状物，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。

二、注射剂处方组分

（一）注射用原料：

注射剂必须采用注射用原料，必须符合药典或国家药品质量标准。

（二）注射用溶剂一、注射剂用水（一）注射剂用水

纯化水灭菌注射用水制药用水

原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水

一、注射用水（二）注射剂用水的质量要求

（三）热原定义 --- 微生物的代谢产物、尸体。1 、热原的组成热原 = 内毒素 =脂多糖、磷脂、蛋白质

（三）热原

2 、热原的性质（ 1 ）耐热性（ 2 ）滤过性（ 3 ）水溶性（ 4 ）不挥发性（ 5 ）强酸、碱、氧化剂、超声波破坏

（三）热原3 、污染热源的途径（ 1 ）从溶剂中带入（ 2 ）容器、用具、管道、装置（ 3 ）制备过程中污染（ 4 ）输液器

（三）热原4 、热原的除去方法（ 1 ）高温法（ 2 ）酸碱法（ 3 ）吸附法（ 4 ）离子交换法（ 5 ）凝胶滤过法（ 6 ）反渗透法生产过程避免微生物的污染、繁殖

（四）原水的处理

处理方法： 1 、离子交换法 2 、电渗析法 3 、反渗透法

（四）原水的处理

1 、离子交换法化学纯度高：电阻率 100万• cm

离子、气体、部分微生物设备简单节约能源成本低

1 、离子交换法阳离子交换树脂：氢型RSO3

- H+

钠型（稳定）RSO3

- Na +

阴离子交换树脂：氢氧型RN + （ CH3 ） 3OH-

氯型（稳定）RN + （ CH3 ） 3Cl-

1 、离子交换法处理原水的流程：

阳床脱气塔（ CO2 ）阴床混合床

新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生 --- 强酸、碱

2 、电渗析法成本更低化学纯度不如离子交换法，

电阻率 10万• cm

阴极

阳离子膜

淡水区阴离子膜

阳极

浓水区

++——

——++++

++

——

——

————++++

浓水区

3 、反渗透法

《美国药典》 23版：注射用水中国：原水处理二级反渗透装置：合格水

（五）蒸馏法制备注射用水

最经典的方法1 、蒸馏水器（ 1 ）塔式蒸馏水器亭式（ 2 ）多效蒸馏水器气压式

1 、蒸馏水器（ 1 ）塔式蒸馏水器耗能大、效率低，少用

（ 2 ）多效蒸馏水器：高压蒸气加热耗量低，产量高，质量好

（五）蒸馏法制备注射用水

2 、注射用水的收集、保存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C 以上密封保存12 内小时用完

（六）制备注射用水的一般流程

自来水过滤电渗析装置离子交换树脂多效蒸馏水机注射用水

二、注射用油

芝麻油、大豆油、茶油避光密闭贮存质检：

无异臭、无酸败、色泽、澄明、碘值、酸值、皂化值

二、注射用油

质检：碘值：不饱和键（易氧化）酸值：游离脂肪酸（酸败）皂化值：游离脂肪酸 +脂肪酸脂

（种类、纯度）

注射剂的溶剂、附加剂

三、其他注射用溶剂：乙醇、甘油、丙二醇

四、注射剂的附加剂

（三）注射剂主要附加剂

注射剂中除药物和溶剂外，所加的其他物质均称为附加剂。主要目的是：①增加药物溶解度；②增加药物的化学和物理稳定性；③减轻注射时的疼痛；④抑制微生物生长。

常用的附加剂（ 1 ） pH调节剂盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、枸橼酸缓冲液、酒石酸缓冲液和磷酸盐缓冲液等。（ 2 ）表面活性剂聚山梨酯类（常用聚山梨酯 80 ）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆 188 、卵磷脂等，作为增溶、润湿、乳化剂使用。（ 3 ）助悬剂 PVP 、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，用于混悬型注射剂。

常用的附加剂

（ 4 ）延缓氧化的附加剂抗氧剂常用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠；螯合剂常用 EDTA钠盐；惰性气体常用二氧化碳或氮气。（ 5 ）等渗调节剂常用氯化钠、葡萄糖。（ 6 ）局部止痛剂苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因。

常用的附加剂

（ 7 ）抑菌剂用于多剂量注射剂及不经灭菌的无菌操作制剂静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂一次用量超过 5ml 的注射液应慎加常用苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞等。

常用的附加剂

（ 8 ）填充剂冷冻干燥制品中，根据具体产品的需要可加入特定的稳定剂、填充剂，如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇。

（ 9 ）蛋白类药物保护剂乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘氨酸、人血清白蛋白。

第三节、注射剂的制备注射剂的生产过程：

1. 原辅料的准备2. 配制3. 灌封4. 灭菌5. 质检6. 包装

注射剂的生产

安瓿或玻璃瓶洗前处理清洗干燥灭菌冷却洁净区

原料配液粗滤精滤封口灭菌灯检印字包装

蒸馏水或去离子水蒸馏注射用水控制区

第三节、注射剂的制备

注射剂的生产流程： 4部分

环境区域划分：生产区、控制区、洁净区、无菌区


一、注射剂车间的设计、生产管理

《 GMP ，药品质量生产管理规范》

科学化、规范化、符合生产需要

第三节、注射剂的制备（一）注射剂车间的设计要求

1 、位置的选择：2 、房间的布置：

人流、物流分开，缓冲间洁净度高的在中心位置

3 、内部结构单高层、全密闭、无窗、全部空调

第三节、注射剂的制备（二）层流洁净室、洁净台的应用

水针的灌封无菌粉针的分装


（三）车间的生产管理1 、洁净室的管理：人员、洁净室的卫生、温度、湿度、、2 、工艺规程：处方、工艺、质量标准、注意事项3 、生产记录：真实、及时、完整、签名


二、注射剂的容器、处理方法（一）容器的种类、式样玻璃、塑料有颈安瓿、粉末安瓿无色、棕色易折安瓿

（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性

高温灭菌、长期贮存碱性药物（磺胺嘧啶） ---侵蚀玻璃

--- 小白点、脱片、混浊耐热性差 ---爆裂清洁度差 ---澄明度不合格

（二）安瓿的质量与注射剂的稳定性

（ 1 ）无色、透明（ 2 ）膨胀系数低（ 3 ）物理强度高（ 4 ）化学稳定性高（ 5 ）熔点低（ 6 ）无气泡、麻点、

（三）安瓿的检查物理检查化学检查

试装 --- 混浊、沉淀、、、

（四）安瓿的切割、圆口

减少细玻璃屑的污染

（五）安瓿的洗涤蒸瓶：灌水蒸煮

灰尘、沙粒、玻璃表面的硅酸盐水解、、洗涤方法：（ 1 ）丢水洗涤法：三次， 5ml

（ 2 ）加压喷射气水洗涤法（质量高）气 --- 水 --- 气 --- 水（ 4-8次），大安瓿最后一遍：滤过的注射用水

（五）安瓿的洗涤洗涤方法：（ 3 ）超声洗涤（ 4 ）洁净空气吹洗法（ 5 ）密封安瓿

（六）安瓿的干燥、灭菌干燥： 120-140 °C

灭菌： 180 °C ， 90 分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿 24 小时内使用

三、注射剂的配制、过滤

（一）注射液的配制1 、原料的质量要求、投料计算符合药典：注射原料标准小样试制投料：两人核对

结晶水，含量下降，


2 、配制用具的选择、处理

夹层配液锅：热、冷清洗、灭菌


3 、配制方法浓配法：杂质多、过滤时间稀配法：原料质量好新鲜注射用水〈 12h半成品检测后、灌封


3 、配制方法活性碳：吸附：热原、色、药物助滤：pH ：酸性 ---吸附强，碱性 ---脱吸温度：热—吸附快，冷—吸附多


3 、配制方法浓配法：原料 +50%溶剂 ------

加活性碳，调 pH ，加热 ------

放冷，滤过，加至足量，滤过


（二）注射液的滤过1 、滤过机理、影响因素2 、滤器的种类、选择

垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、、、


（二）注射液的滤过微孔滤膜：气泡点、孔径分布、流速钛滤器：强度大、重量轻、滤速大


（二）注射液的滤过1 、滤过装置

（ 1 ）高位静压滤过：质量好、慢（ 2 ）减压滤过（ 3 ）加压滤过

（二）注射液的滤过（ 2 ）减压滤过

设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量

3 ）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压 --- 无菌滤过

四、注射液的灌封

1 、灌注药液2 、封口100 级，灌立即封 ---减少污染


1 、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典 2ml---2.15ml

试灌


2 、封口拉封、顶封不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡


2 、封口（一）手工灌封：单向活塞（二）机械：灌封机单火焰法：双：


（三）通气问题N2

CO2 ：不适合碱性药物，易爆处理通气 ------灌药 ------ 通气


（四）注射液生产联动化洁净度高，减少污染

五、注射液的灭菌、检漏

（一）注射剂的灭菌灭菌效果 ------ 药物稳定性F0 〉 8

批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制 --- 灭菌〈 12h

五、注射液的灭菌、检漏

（一）检漏污染、泄漏抽真空 ---颜料溶液

六、注射液的质量检查

（一）澄明度白点、纤维、玻璃屑


（二）热原1 、家兔法：与人一致对热原的反应

2 、鲎试验法：变形细胞溶解物 + 内毒素 ---凝聚反应操作简单、灵敏度高（ 10倍）

特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）


（三）无菌检查（四）降压物质的检查

七、注射液的印字、包装

注射剂自动灌封机

输液

一、概述定义：静脉滴注输入体内的大剂量注射剂， 50ml 。用量、给药方式，不同质量要求、生产工艺，不同

一、概述

（一）输液的种类1 、电解质输液2 、营养3 、胶体

一、概述

（二）输液的质量要求1 、无菌2 、无热原3 、澄明度4 、等渗、偏等渗5 、不加抑菌剂

二、输液的生产工艺

（一）输液车间的一般要求GMP


（二）输液瓶 --- 质量要求、清洁处理玻璃瓶 --- 透明硬质中性玻璃塑料袋 --- 重量轻、不易破损


（二）输液瓶 --- 质量要求、清洁处理水洗：酸洗：旧瓶子碱洗：新


橡胶塞 --- 质量要求、清洁处理

质量要求：混浊、白点、与药液反应、、、水碱水酸水洗灭菌


隔离膜 --- 质量要求、清洁处理

涤纶膜特点：乙醇浸泡水洗


（三）输液的配制与安瓿剂相似浓配法、加活性碳、不锈钢夹层锅


（四）输液的滤过与安瓿剂相似加压滤过

常用滤器的比较

滤器性质适用范围

砂滤棒易脱砂，吸附强，改变药液pH值

硅藻土滤棒适合粘度高浓度较大药液的粗滤；白陶土滤棒适合低粘度药液滤过

垂熔玻璃滤器不脱渣，无吸附，易清洗，不改变药液 pH值

G3用于常压过滤；G4用于减压或加压过滤；G6 用于无菌过滤

微孔滤膜滤器孔径小滤速快截留能力强，不改变药液 pH值，无吸附，无介质脱落

醋酸纤维素膜适于无菌过滤；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜适于一般药液；聚酰胺酯膜耐稀酸和碱；聚四氟乙烯膜耐酸碱和有机溶剂；聚偏氟乙烯膜耐热耐氧化


（五）输液的灌封药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖


（六）输液的灭菌与安瓿剂相似配制 --- 灭菌（ 4h ）F0 8 分钟， 12’

防爆炸：


（七）输液的质量检查1 、澄明度、微粒目检、微孔滤膜滤过法2 、热原、无菌


（八）输液的包装标签装紧

三、输液存在的问题、解决方法

（一）染菌减少生产过程中的污染

（二）热原反应使用过程、生产过程


（三）澄明度、微粒问题1 、工艺操作

层流净化空气、微孔薄膜滤过、自动化2 、橡胶塞、输液容器质量涤纶薄膜

3 、原、辅料：注射用


（一）染菌减少生产过程中的污染

（二）热原反应使用过程、生产过程

第五节、注射用无菌粉末

一、概述注射用无菌粉末俗称粉针。在水溶液中不稳定的药物，如青霉素 G、先锋霉素类及一些医用酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A 等）、血浆等生物制剂，可制成固态形式的注射剂，临用前加溶剂溶解或混悬后注射。

第五节、注射用无菌粉末根据生产工艺条件，注射用无菌粉末分为两类：

注射用冷冻干燥产品是将药物制成无菌水溶液，经冷冻干燥法制得的粉末或疏松的冻干块状物，密封后得到的产品；

用其他方法如灭菌溶液结晶法、喷雾干燥法等制得的无菌原料药直接分装密封后得到的产品，称为注射用无菌分装产品。

二、注射用无菌分装产品

1. 流程和工艺

原辅料分装密封质检贴签产品

安瓿或玻璃小瓶胶塞及铝盖

注射用无菌分装产品

2. 影响因素（ 1 ）装量差异（ 2 ）澄明度（ 3 ）无菌度

第五节、注射用无菌粉末冷冻干燥的优点：

1 、避免药物热分解2 、产品质地疏松3 、含水量低，减少药物水解4 、污染少5 、剂量准确

（二）冷冻干燥流程及工艺

1.预冻产品冻干前必须预冻。预冻温度应低于产品的低共熔点 10 ～ 20℃ 。一般在 -45℃ 以下。预冻时间一般 2 ～ 3h ，部分产品时间更长。2.升华干燥升华干燥可采用一次升华法或反复预冻升华法。

一次升华法是将产品置冷冻干燥机的干燥箱内，预冻至产品的低共熔点 10 ～ 20℃ ，同时将冷凝器温度下降至 -45℃以下。启动真空泵抽真空，真空度达 13.33Kpa后，通过加热系统缓缓升温至 -20℃ ，药液中的水分升华。适用于低共熔点在 -10 ～ -20℃ ，溶液浓度、粘度不大，装量厚度在 10 ～ 15mm 的情况。

反复预冻升华法是指系统缓缓升温至 -20℃ ，维持 30 ～ 40min ，然后再降至 -45℃ 以下。如此反复，使产品结构改变，由致密变得疏松，有利于水分升华。此法适用于某些低共熔点较低，或结构比较复杂、粘稠等难于冻干的产品。

3.再干燥升华干燥完成以后，为尽可能除去水分，需进一步再干燥。再干燥温度根据产品性质确定，如 0℃ 、 25℃ 等。再干燥一定时间后，冻干过程即告结束。

4.密封冻干结束后，应立即密封。

（三）常见问题及解决办法

在生产注射用冻干制品时，常出现的异常现象是：1. 成品含水量偏高液层过厚，升华干燥过程供热不足蒸发量减少，真空度不够，冷凝器温度偏高等。2. 喷瓶预冻不够，产品预冻不结实；升华干燥过程供热太快使局部过热，部分产品熔化成液体。

（三）常见问题及解决办法

3. 冻干物外形不饱满或冻干物萎缩成团粒状升华干燥过程中，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气阻力太大，在外壳停留时间过长，使部分产品溶解，体积收缩。粘度大的产品易出现这方面问题。解决的办法是加入冻干填充剂如甘露醇、氯化钠等或采用反复预冻升华法。

第六节、眼用制剂

眼用制剂（ eye preparation ）系指直接用于眼部发挥局部治疗经眼作用或部吸收进入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。

现临床应用的剂型中以滴眼液为主 , 上市产品中 62.4 % 为溶液型 , 8.7 % 为混悬型；还有少量的软膏剂 , 占 17.4 % 。


滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失 , 药效维持短 , 生物利用度低 (1 % ～ 10 % 左右 )

给药频繁；一般药典规定给药 3 ～ 4 次 /d , 但实际临床应用时可多达 10 ～ 20 次 /d , 从而造成诸多的副作用。由于夜间给药不便 , 使得药理峰谷现象突出。

目前应用的剂型有滴眼液、眼膏剂、凝胶剂、眼用脂质体、眼用纳米粒和眼用植入剂及眼用注射剂等。特别是眼用脂质体、纳米粒、凝胶剂的研究非常引人注目。一、眼粘膜给药的特点（一）眼粘膜给药的目的1 ．局部治疗作用：杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断。2 ．全身治疗作用：通过眼粘膜吸收发挥全身治疗作用，如治疗糖尿病、降血压。

（二）药物在眼部的吸收途径

1 ．角膜吸收途径大多数药物眼部用药的吸收途径为角膜吸收，水溶性大的药物不易透过角膜，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角膜向眼的深层组织透过，所以在水和脂溶性介质中均有一定溶解度的药物，有利于药物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用药的主要吸收途径。

（二）药物在眼部的吸收途径

2 ．非角膜吸收非角膜吸收的部位在角膜—结膜处被局部毛细血管吸收进入体循环，非角膜吸收是眼用制剂发挥全身作用的主要吸收途径。

二、眼用制剂的质量要求眼睛是一个比较娇嫩的组织，所以对眼用制剂要求较多，特别是眼用注射剂。其质量应符合小剂量静脉注射剂的质量要求。三、滴眼剂滴眼剂（ eye drops ）系指直接用于眼部的无菌外用液体制剂。（一）滴眼剂的质量要求滴眼剂虽然是外用制剂，但质量类似注射剂。


滴眼剂的质量要求： 1 、 pH ： 5-9 ，

眼耐受性、溶解度、稳定性、药效

2 、渗透压：0.6-1.5% NaCl

第七节、眼用制剂

3 、无菌：外伤 ---绝对无菌，单剂量包装，不加抑菌剂无外伤：无致病菌、加抑菌剂

第七节、眼用制剂4 、澄明度：较注射剂低，5 、粘度： MC延长停留时间，增加药效，减少刺激

6 、稳定性

渗透压的计算

渗透压的单位：渗量、毫渗量的大小：溶质的质点数目1mmol ， NaCl = 2mosm

1 ， Ca2Cl = 3

1 ，葡萄糖 = 1

渗透压的计算血浆（人体液）渗透压 = 298mmol/L

等渗： = 血浆的渗透压例题：配 1000ml （ 1L ）等渗 NaCl 注射液，

需 NaCl多少克？ (1mmolNaCl = 2mosm )

2( X 58.5) = 298

X 9g （ 0.9% ）

渗透压的计算（四）注射剂的安全性、渗透压的调节1 、安全性：

毒性、溶血性、刺激性、疼痛性pH = 4-9 （血液 pH=7.4 ）酸碱中毒、刺激性、疼痛性安全性、稳定性、溶解度

（四）注射剂的安全性、渗透压的调节

1 、安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性渗透压 0.45%-2.7% （血浆 0.9%NaCl ）低渗注射液 ---红细胞胀破 ---溶血高渗 --- 萎缩 ---缓慢注射脊髓腔内注射 ---必须等渗


2 、渗透压调节：(1)冰点降低数据法 :

血浆的冰点 = 0.52 °C

溶液的冰点 = 0.52 °C ，与血浆等渗

等渗调节剂

凡与血浆和泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液。眼睛能耐受的渗透压范围相当于 0.6%—2% 的氯化钠溶液，高渗溶液使组织干燥（因失去水分），低渗溶液使组织细胞胀大而有不适感，因此必须调节等渗。等渗调节方法

(1) 冰点降低数据法 : 例题：配 100ml 等渗 NaCl溶液，需 NaCl

多少？（ 1%NaCl ，冰点 = 0.58 °C ,

血浆，冰点 = 0.52 °C ）

1% ： X = 0.58 ： 0.52

X = 0.52 / 0.58

X = 0.9g

(1) 冰点降低法 : 例题：配 100ml 的 2%盐酸普鲁卡因溶液，

需加 NaCl多少使成等渗溶液？（血浆，冰点 = 0.52 °C ， 1%盐酸普鲁卡因，冰点 = 0 .12 °C ）

W = （ 0.52 a ） / b

= （ 0.52 0.12•2 ） / 0.58

= 0.48g

例 1 ．欲配制下面复方多粘菌素 B 滴眼液，需加入氯化钠多少克使成等渗溶液。硫酸多粘菌素 B 0.25g

硫酸新霉素 0.75g

氯化钠适量注射用水加至 100ml

（ 1%硫酸多粘菌素 B 的冰点下降 0.05℃ ， 1%硫酸新霉素的冰点下降 0.06℃ ， 1%氯化钠的冰点下降 0.58℃ ）

（ 1%硫酸多粘菌素 B 的冰点下降 0.05℃ ， 1%硫酸新霉素的冰点下降 0.06℃ ， 1%氯化钠的冰点下降 0.58℃ ）

W=[0.52-(0.05×0.25+0.06×0.75)]/0.58

=0.80(g)

即配制复方多粘菌素 B 滴眼液 100ml ，需加 NaCl 0.80g 使成等渗溶液。

2 、渗透压调节：(2) 氯化钠等渗当量法 :

1g 药物呈等渗效应的 NaCl 量（ 1g 药物 = X g NaCl ， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）

(2)氯化钠等渗当量法 : 例题：配 100ml 的 2%盐酸普鲁卡因溶液，

需加 NaCl多少使成等渗溶液？（ 1g盐酸普鲁卡因 = 0.18 g NaCl ，

0.9%NaCl = 血浆渗透压）X = 0.9% •100 （ 100•2% ） 0.18

= 0.9 0.36

= 0.54 g

例 2 ．下列处方调成等渗需加 NaCl 多少克？硝酸毛果芸香 1.0g

无水磷酸二氢钠 0.47g

无水磷酸氢二钠 0.40g

NaCl 适量注射用水 100ml

（注：硝酸毛果芸香碱的 NaCl 等渗当量 0.23 ，无水磷酸二氢钠的 NaCl 等渗当量为 0.43 ，无水磷酸氢二钠的 NaCl 等渗当量为0.51 ）。

硝酸毛果芸香碱的 NaCl 等渗当量 0.23 ，无水磷酸二氢钠的 NaCl 等渗当量为 0.43 ，无水磷酸氢二钠的 NaCl等渗当量为 0.51

W= 0.9％ ×V - E x

=0.9- （ 0.23×1+0.43×0.47+0.57×0.4 ） =0.2639 （ g ）即需加 NaCl 0.2639g调成等渗。

（二）洗眼剂

洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。如生理盐水， 2%硼酸溶液等。


2 、渗透压调节：(3) 等渗溶液、等张溶液 :

1.物理化学概念2. =血浆的渗透压3.可能会溶血

1.生物学概念2. =红细胞膜张

力3.不会溶血

2 、渗透压调节(3) 等渗溶液、等张溶液 :

0.9%NaCl ，等渗、等张红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜

（盐酸普鲁卡因、甘油、、、）甘油红细胞水红细胞溶血

加 NaCl 、、、，避免溶血


3 、注射剂的无痛化加止痛剂：

苯甲醇、利多卡因、、、

习题

1 ．洁净室的净化标准、空气净化技术。2 ．灭菌方法及应用。3 ．冷冻干燥的基本原理及影响因素。4 ．注射剂的分类、特点、质量要求，常用溶剂和附加剂。4．注射剂与滴眼剂的制备工艺过程。6 ．热原的概念、性质、组成、污染途径及除去方法。

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