SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
Transcript of SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
UNIVERSIDADDECOSTARICA
SISTEMADEESTUDIOSDEPOSTGRADO
SÍNDROMESMIELODISPLÁSICOS
GUÍAPARADIAGNÓSTICO,TRATAMIENTOYSEGUIMIENTO
Trabajofinaldeinvestigaciónaplicadasometidaalaconsideracióndela
ComisióndelProgramadeEstudiosdePostgradoenHematologíapara
optarporelgradoytítulodeMaestríaProfesionalenHematología
ALEJANDRAVARGASJIMÉNEZ
CiudadUniversitariaRodrigoFacio,CostaRica
2016
II
Dedicatoria
AmishijasFioyLuty,amiesposoDanielyamihermanaMarianaqueconsuamor,su
pacienciaysuapoyo, fueron lospilaresparaquepudiera terminaresteproyectode
vida,quecuandoenocasionessetiñódegris,ellossiempreestuvieronamiladopara
pintarunarcoirisenmihorizonte.
Amimadrequemedioentodomomentosuamor,apoyoyconsejoysobretodosus
plegarias.
ATitaquehasidotodoparamíyquesiempretieneunabrazo,unapalabradealiento
ytodosuamordarme.
AmihermanaMeliporsucariñoysuapoyoentodomomento.Amissuegrosqueme
handadotantoafectoyhansidomisosténsiemprequelosnecesité.Yfinalmenteami
padre,queapesardeladistanciasiemprepuedocontarconél.
Agradecimiento
Le agradezco en primer lugar a Dios, por ser mi compañía y mi fuerza en todo
momento.Amifamiliaquemehaapoyadomásalládeloimaginable,quienesapesar
delaadversidadnuncapermitieronquemedieraporvencidaymedieronunarazón
paraagradecercadanuevoamanecer. AmiamigaMarielaporqueentodomomento
estuvoamilado,fuemicompañeraincondicionalenlasalegríasylosinfortunios,de
losmejoresregalosquemedejóestaetapademivida.
Amisprofesores,porsudedicación,consejoycomprensión. AlDr.Bujánqueesmi
“papá”hematológico,miconsejeroymiamigo.AlDr.Richmondjefedepostgrado,por
sugranayudaenesteproyectoytodassusenseñanzas. Yalosqueempezaronsolo
como profesores y ahora los consideromis amigosDra. Granados, Dra. García, Dra.
Chaverri y mi muy querido “Jefecito” el Dr. Jiménez. Siempre los llevaré en mi
corazón.
"Este trabajo final de investigación final aplicada fue aceptado por la Comisión del
Programa de Estudios de Postgrado en Hematología de la Universidad de Costa Rica,
como requisito parcial para optar al grado y título de Maestría Profesional en
Hematología"
Dra. Cecilia Díaz Oreiro
Decana del Sistema de Estudios de Postgrado
Dr.U4~
Dr. J
Director del Programa de Postgrado en Hematología
Sustentante
III
IV
Tabladecontenidos
Página
Agradecimientoydedicatoria II
Hojadeaprobación III
Tabladecontenidos IV
Resumen VI
Listadetablas VII
Listadefiguras VIII
Listadeabreviaturas IX
Introducción 1
Objetivos 3
DiagnósticodelSíndromeMielodisplásico 4
PronósticoyRiesgo 18
MonitoreodelPacienteyCriteriosdeRespuestaaltratamiento 22
ManejodelSíndromeMielodisplásico 24
ManejodelSíndromeMielodisplásicodeBajoRiesgo 28
ManejodelSíndromeMielodisplásicodeAltoRiesgo 45
ManejodelSíndromeMielodisplásicoRefractariooenRecaída 62
V
Página
Conclusiones 64
Bibliografía 71
Anexos 74
VI
Resumen
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo y complejo de
enfermedadeshematológicas, primariamente encontradas en la poblacióndemayor
edad. Este diagnóstico debe sospecharse en todo paciente que se presente con
citopenias no explicadas por otras causas. Su heterogeneidad hace que se pueda
manifestardesdeunacondición indolente, conunaexpectativadevidaconsiderable
hasta formasaltamenteagresivas,tantocomounaLeucemiaMieloideAguda(LMA).
Estohacequeel abordajedeestaenfermedaddeba seraltamente individualizadoy
por tanto es mandatorio una estrategia de tratamiento adaptada al riesgo.
Herramientascomolaexploraciónmorfológicadelamédulaósea,citometríadeflujo,
análisis citogenético e hibridación fluorescente en situ, son de alto valor en el
diagnóstico, clasificación y pronóstico de los SMD. Los factores pronósticos se
subdividenenaquellosrelacionadosallascaracterísticasdelpacienteysucondición
de salud y aquellos relacionados propiamente a la enfermedad. Desde hace
aproximadamente15años,eltratamientosehadictadodeacuerdolaescaladeriesgo
del International Prognostic Scorig System (IPSS), de forma que se dividen los
pacientes endos grupos: losdebajo riesgo (IPSSbajo e intermedio-1) y losde alto
riesgo(IPSSintermedio-2yalto).Enelprimergrupolacorreccióndelascitopeniases
el principal enfoque del tratamiento, mientras que en el segundo las terapias se
dirigen a modificar la evolución de la enfermedad, retrasar la evolución a LMA y
prolongar la sobrevida. Más recientemente se han incluido otras escalas de riesgo
como el IPSS- revisado y el WPSS, sin embargo, estos aún no son universalmente
utilizados, ya que la indicación de las diferentes drogas disponibles para el
tratamientodelSMDsebasaenelIPSS.
En el presente documento se propone una guía para el diagnóstico, seguimiento y
tratamiento de los Síndromes Mielodisplásicos, utilizando como base guías
internacionalestantonorteamericanacomoeuropeas.
VII
ListadeTablas
§ Tabla1.EvaluacióndeSospechadeSíndromeMielodisplásico.Página5
§ Tabla2.AbordajeDiagnósticoenSMD.Página6
§ Tabla3.WHOClasificacióndeSMD,2008.Página7
§ Tabla4.Signosdedisplasiaensíndromesmielodisplásicos.Página10
§ Tabla5.MarcadoresparaanálisisporCMFdedisplasiaenSMDpropuestopor
el InternationalFlowCytometryWorkingGroupwithintheEuropeanLeukemia
Network.Página14
§ Tabla 6. Anormalidades cromosómicas recurrentes que proveen evidencia
presuntivadeSMDprimario.Página15
§ Tabla7.CriteriosdeRespuestaparaSMDsegúnInternationalWorkingGroup.
Página23
§ Tabla 8. Modelo validado para predecir la respuesta a la eritropoyetina.
Página32
§ Tabla9.DefinicióndelaescaladeriesgoEBMT.Página42
VIII
Listadefiguras
§ Figura1.Algoritmoestándarrecomendadoparaelanálisiscitogenéticodelos
SMD.Página16
§ Figura2.InternationalPrognosticScoringSystem(IPSS).Página19
§ Figura3 .WHOclassification-basedprognosticscoringsystem(WPSS).Página
20
§ Figura4.Revised-internationalprognosticscoringsystem(IPSS-R).Página21
§ Figura5.ManejodelSMDdeBajoRiesgo.Página29
§ Figura6. Relación entre el puntajeEBMTy el resultadodel trasplante . (a)
Mortalidadnorelacionadaarecidiva.Página43
§ Figura7.ManejodelSMDdealtoriesgo.Página46
IX
ListadeAbreviaturas
AREB-1Anemiarefractariaconexcesodeblastos-1
AREB-2Anemiarefractariaconexcesodeblastos-2
ARDM–SAAnemiaRefractariaconDisplasiaMultilinealySideroblastosenAnillo
ARSAAnemiaRefractariaconSideroblastosenAnillo
ATGGlobulinaantitimocítica
CALBGCancerandLeukemiaGroupB
CMFCitometríadeflujo
CMVCitomegalovirus
CRDMCitopeniarefractariacondisplasiamultilineal
CRDUCitopeniarefractariacondisplasiaunilineal
DFSSobrevidalibredeenfermedad
ECOGEasternCooperativeOncologyGroup
EPOEritropoyetina
ESAAgentesestimulantesdelaeritropoyesis
FABFrench-American-British
FDAFoodandDrugAdministration
FISHHibridacióninsitu
X
G-CSFFactorestimulantedecoloniasdegranulocitos
GREGlóbulosrojosempacados
GVHDEnfermedadinjertoversushuésped
HCT-CIHaematopoieticCellTrasplantCo-morbidityIndex
HDACAltasdosisdeAra-C
HEHematoxilina–eosina
HIVVirusdeInmunodeficienciaHumana
HLAAntígenosLeucocitariosHumanos
HMAAgenteshipometilantes
HPNHemoglobinuriaParoxísticaNocturna
IPSSInternationalPrognosticScoringSystem
IPSS-RRevisedInternationalPrognosticScoringSystem
ISCNInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclatureRecommendations
IWGInternationalWorkingGroup
LDACBajasdosisdeAra-C
LMALeucemiaMieloideAguda
OSSobrevidaGlobal
RCRemisióncompleta
RICAcondicionamientodeintensidadreducida
XI
RPRemisiónparcial
SMDSíndromeMielodisplásico
SMD-USíndromeMielodisplásiconoclasificable
TCMTrasplantedecélulasmadre
TCHTrasplantedecélulashematopoyéticas
TPOTrombopoyetina
TRMMortalidadRelacionadaaltrasplante
WHOOrganizaciónMundialdelaSalud
WPSSWHOclassification-basedprognosticscoringsystem
1
SíndromesMielodisplásicos
GuíaparaDiagnóstico,TratamientoySeguimiento
1.Introducción
LosSíndromesMielodisplásicos(SMD)sondesórdenesclonalesdelascélulasmadre
hematopoyéticas, caracterizados por cambios displásicos en una o más líneas
celulares,hematopoyesisineficaz,locualsetraduceencitopeniasensangreperiférica
yaumentodelriesgodeevoluciónleucémica.1,4
Laincidenciadeestaenfermedadesmayorconformeavanzalaedad,conunamedia
entre 65-70 años. Esto hace que su manejo pueda ser complicado, debido a la
presencia de comorbilidades no hematológicas e incapacidad para tolerar algunos
tratamientosintensivosporpartedeestospacientesdeedadavanzada.2
Ennuestropaísnocontamosconinformaciónreferentea la incidenciaomortalidad
por esta patología. En Europa la incidencia en población general es de 5/100000
personasporaño,mientrasqueenmayoresde60añoslaincidenciaes25-50/100000
personasporaño.3 Hastaun10%delospacientessonmenoresde50años. Nose
handescritodiferenciasétnicasencuantoalaincidenciadeSMD.1
La etiología de los SMD es conocida solo en el 15% de los casos. En los pacientes
pediátricos,másqueenlosadultos,puedeidentificarseunapredisposiciónheredada,
principalmente en casos de Síndrome de Down, Anemia de Fanconi y
Neurofibromatosis. Entre los factores ambientales se incluyen: uso previo de
quimioterapia (agentes alquilantes y análogos de purinas), radioterapia, radiación
ionizante, tabaquismo. Sehanreconocidofactoresocupacionalescomoexposicióna
bencenoy susderivados, y además sehanotadounaumentode la incidenciaentre
trabajadoresdelaindustriaagrícola.1
2
Sucursoesheterogéneoyhastaenun terciode loscasospuedehaber evolucióna
Leucemia Mieloide Aguda (LMA).1 Estos pacientes que evolucionan a LMA
experimentanmenortasaderespuestaatratamientoestándarquelospacientescon
LMAdenovo.2
El objetivo del presente documento es proponer una guía para el abordaje
diagnóstico y terapéutico de los pacientes adultos con diagnóstico de Síndrome
Mielodisplásico en los servicios de Hematología de los hospitales de la Caja
CostarricensedeSeguroSocial,basadoenlasguíasinternacionalesactualizadas.
3
2.Objetivos
2.2Objetivoprincipal
Proponerunaguíaparaelabordajediagnósticoyterapéuticodelospacientesadultos
condiagnósticodeSíndromeMielodisplásicoen los serviciosdeHematologíade los
hospitales de la Caja Costarricense de Seguro Social, basado en las guías
internacionalesactualizadas.
4
3.DiagnósticodeSíndromeMielodisplásico
EldiagnósticodeSMDdebeserconsideradoenpacientesconcitopeniasdecausano
explicada.4Enlatabla1seresumeelabordajeclínicoydelaboratorioinicialdelos
pacientesconsospechadeSMD.
Elabordajediagnóstico iniciacon la exclusióndecausasnomalignasdecitopenias.
Se debe recolectar datos relativos a exposición previa a quimioterapia, radiación,
radioinmunoterapia, yodo radiactivo, así como exposiciones ocupacionales o
recreacionales, principalmente a benceno. Deben consignarse en la historia clínica
medicación, consumo de alcohol o tabaco, tendencia a sangrado o equimosis e
infecciones.3 LacorrelaciónentreradiaciónySMDhasidodemostradotantoenlos
sobrevivientesdelabombaatómicaenJapón,asícomoenlostrabajadoresafectados
duranteelaccidenteatómicoenChernobyl.9
Enpacientes jóvenes lahistoria familiarpodríaorientaradesórdenesheredadosde
fallamedular. Esmandatorio además, realizarunexamen físicodetallado. 3Ciertas
característicasfenotípicaspodríansugerirunfallomedularcongénito.Hastaun20%
delospacientesconSMDpuedenpresentaresplenomegaliayun10%hepatomegalia.
Además estos hallazgos pueden sugerir un traslape con un síndrome
mieloproliferativocrónico.
Losnivelesdehierroséricoyferritinapuedenestarelevados.Lasconcentracionesde
ácidoúricoydedeshidrogenasalácticapuedenestarelevadas,debidoalamuertede
losprecursoresenmaduraciónenlamédulaósea.
Unavezquesehandescartado lascausasnomalignasde lascitopenias,elabordaje
diagnóstico incluye estudios morfológicos de la sangre periférica y médula ósea;
biopsia demédula ósea para evaluar celularidad, fibrosis y topografía; citogenética
paraidentificaranormalidadescromosómicasrecurrentes.3Enlatabla2sedesglosa
elabordajediagnósticodeSMDycadaapartadosedetallaenlasseccionessiguientes.
5
Estudios repetidos de médula ósea en semanas, meses o incluso años pueden
requerirse para establecer el diagnóstico e identificar pacientes con enfermedadde
progresiónrápida.
Tabla1.EvaluacióndeSospechadeSíndromeMielodisplásicoˆ
HistoriaClínica
Exposiciónpreviaaquimioterapiaoradioterapia
HistoriafamiliardeSMD/LMAofibrosispulmonar/hepática
Infeccionesosangradorecurrente
ExamenFísico
Característicasdismórficas(sugestivasdefallomedularcongénito)
Infecciónactiva,equimosisosangrado
Esplenomegalia
Sangre
Hemogramacompleto
Diferencialdelíneablanca(incluyeconteoabsolutodemonocitos)
Análisisdefrotisdesangreperiférica
Conteodereticulocitos
Deshidrogenasaláctica
Ferritina
B2Microglobulina
Gruposanguíneoyscreeningdeanticuerpos
SerologíasporHepatitisByC,HIV
AspiradodeMédulaÓseayBiopsiadeMédulaÓsea
Estudiomorfológicoycuantificacióndeblastos(consideraranálisisdecitometríadeflujo)
Tincióndehierroenelaspirado
Tincióndereticulinaenlabiopsia
Análisiscitogenético
ˆseasumequetodaslasinvestigacionesporcausasalternativasdeanemiamacrocítica,cambiossideroblásticos(siestápresente)
yotrascitopeniassehanrealizado
Modificado de Guidelines for the diagnosis and management of adult myelodysplastic syndrome (2014) British Journal of
Haematology,164.(Seexcluyerondelatablalosestudiosconsideradosexperimentalesynorecomendadosenlaevaluaciónde
rutinadetodoslospacientesconSMD)
Si solo existe displasia en una línea celular en lamédula ósea, no hay aumento de
blastos enmédula ósea o sangre periférica, los sideroblastos en anillo representan
menos del 15% de los precursores eritroides y ninguna de las anormalidades
cromosómicas recurrentes está presente, un periodo de observación de 6 meses y
repetir la examinación de la médula ósea está recomendado antes de hacer el
diagnóstico de SMD. Ya que estos pacientes se presentan con citopenias leves y la
progresiónrápidadelaenfermedadespocoprobable.3
6
Todo paciente con sospecha de SMD debe ser abordado y manejado por un
Hematólogo3,4
Tabla2.AbordajeDiagnósticoenSMD
Herramientadiagnóstica Valordiagnóstico Prioridad
FrotisdeSangrePeriférica Evaluacióndedisplasiaen1omáslíneas
Enumeracióndeblastos
Mandatorio
AspiradodeMédulaÓsea Evaluacióndedisplasiaen1omáslíneas
Enumeracióndeblastos
Enumeracióndesideroblastosenanillo
Mandatorio
BiopsiadeMédulaÓsea Valoración de la celularidad, células CD34+ y
presenciadefibrosis
Mandatorio
AnálisisCitogenético Detección de anormalidades cromosómicas
clonales adquiridas que pueden permitir un
diagnóstico concluyente y también valoración
pronóstica
Mandatorio
FISH Detección de anormalidades cromosómicas
blanco en núcleos en interfase, después de fallo
repetidodebandeo-Gestándar
Recomendado
Inmunofenotipo por Citometría de
Flujo
Detección de anormalidades en compartimento
eritroide, mieloide inmaduro, granulocítico
maduro,monocitos,linfoidemaduraeinmadura
Recomendado
EstudiodeSNP Detección de defectos cromosómicos en alta
resolución en combinación con citogenética en
metafases
Sugerido
Análisis de Mutaciones de Genes
Candidatos
Detección demutaciones somáticas que pueden
permitir un diagnóstico concluyente y una
evaluaciónpronósticaconfiable
Sugerido
Tomado de Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations of the European
LeukemiaNet..(2013)Blood122(7)
3.1Morfología
Unfrotisdesangreperiféricaymédulaóseabuscandocaracterísticasmorfológicasde
displasiasonnecesariasparaeldiagnóstico,clasificaciónyevaluaciónpronósticadel
SMD.Estodebeserrealizadoporunhematólogoohematopatólogo.4
Paralaevaluacióndelamorfologíaydisplasiaensangreperiféricaymédulaósea,se
recomiendalaClasificacióndeNeoplasiasMieloidesdelaOrganizaciónMundialdela
7
Salud(WHOporsussiglaseninglés)del2008.3Estaclasificaciónsedetallaenla
Tabla3.
Tabla3.WHOClasificacióndeSMD,2008Subtipo SangrePeriférica MédulaÓsea
Citopenia Refractaria con Displasia
Unilineal(CRDU)
Únicaobicitopenia Displasiaen≥10%enunalíneacelular
<5%deblastos
AnemiaRefractariacon
SideroblastosenAnillo(ARSA)
Anemia
Noblastos
≥15%deeritroblastoscon
sideroblastosenanillo,solodisplasia
eritroide,<5%deblastos
Citopenia Refractaria con Displasia
Multilineal(CRDM)
Citopenia(s)
<1000monocitos/µl
Displasiaen≥10%delascélulasen≥2
líneascelulares±15%desideroblastos
enanillo,<5%deblastos
Anemia Refractaria con Exceso de
Blastos1(AREB-1)
Citopenia(s)
≤2-4%deblastos
<1000monocitos/µl
Displasiauniomultilineal
NobastonesdeAuer
5-9%deblastos
Anemia Refractaria con Exceso de
Blastos2(AREB-2)
Citopenia(s)
5-19%deblastos
<1000m0nocitos/µl
Displasiauniomultilineal
BastonesdeAuer±10-19%deblastos
SMDnoClasificable(SMD-U) Citopenias Displasiaunilinealonodisplasiapero
citogenética característica de SMD,
<5%deblastos
SMDAsociadoaDeleciónAisladade
5q
Anemia,plaquetasnormaleso
elevadas
Displasia eritroide unilineal, del(5q),
<5%deblastos
TomadodeMyelodysplasticSyndromes,ClinicalPracticeGuidelinesinOncology(2013)JNatlComprCancNetw11(7)
Enpacientesconcitopeniarefractariacondisplasiaunilineal(CRDU),sepresentauna
única citopenia, afectando ya sea eritrocitos, neutrófilos o plaquetas. Además los
cambiosdisplásicos estánpresentes en10%omásde las células en2omás líneas
celulares. Haymenos de 1% de blastos en la sangre periférica ymenos de 5% de
blastosenlamédulaósea.NohaypresenciadecuerposdeAuer.Losmonocitosenla
sangreperiféricasonmenoresa1000/µl.11
Laanemiarefractariaconsideroblastosenanillosepresentaconhiperplasiaeritroide
megaloblastoide,lalíneamieloideymegacariocíticanopresentandisplasiaanivelde
lamédulaósea,ladisplasiausualmenteesmínima.Losblastosenlamédulaóseason
menores al 5% y no hay blastos en sangre periférica. Al menos 15% de los
precursores eritroides en la médula ósea son sideroblastos en anillo.
8
Aproximadamente 10-12%de los pacientes se presentan con este tipo de SMD. La
transformaciónaleucemiaagudaesrara(1-2%)ylasobrevidamediavaríade2a5
añossegúnlasdiferentesseries.11
En el caso de la citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM), puede
presentarsebicitopeniao pancitopenia. Loscambiosdisplásicosestánpresentesen
10%omásdelascélulasen2omáslíneascelulares.Haymenosde1%deblastosen
lasangreperiféricaymenosde5%deblastosenlamédulaósea.Nohaypresenciade
cuerpos de Auer. Los monocitos absolutos en la sangre periférica son menores a
1000/µl. La CRDM representa el 24% de todos los SMD. El riesgo de evolución a
leucemiaagudaesde11%ylasobrevidaglobalmediaesde33meses. Lacitopenia
refractariacondisplasiamultilinealysideroblastosenanillo,esuntipodeCRDMenla
cual el 15% o más de los precursores eritroides son sideroblastos en anillo. Esta
correspondeal15%delosSMDylasobrevidaessimilaralaCRDM.11
En pacientes con anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) hay evidencia
significativadealteraciónde lamielopoyesis,megacariopoyesisyeritropoyesis.Esta
categoríasecomponedeAREB-1yAREB-2basadoendiferenciaspronósticasyriesgo
deprogresiónaLMA. Combinadaslasdoscategoríassumanaproximadamente40%
de todos los casosde SMD. AREB-1 se caracterizapor5-9%deblastos enmédula
óseaymenosde5%deblastosensangreperiférica.Tieneunriesgodeprogresióna
LMAde25%yunasobrevidamediade18meses.EnelcasodelAREB-2sepresenta
con10-19%de blastos en lamédula ósea, hasta un33%de riesgode progresión a
LMAyunasobrevidamediade10meses.11
En el SMD con del(5q) aislada los blastos en sangre periférica o médula ósea son
menores al 5%. Este subtipo se asocia a una sobrevida prolongada. La evolución
citogenética es poco común. Las anormalidades citogenéticas adicionales pueden
asociarseauncomportamientomásagresivo.11
El SMD no clasificable se presenta con citopenias en sangre periférica, pero sin
aumento de blastos en sangre periférica o médula ósea. Puede haber ausencia de
9
displasia pero con cambios citogenéticos característicos de SMD. No se cumplen
criteriosparaclasificarloenalgunadelascategoríasantesdescritas.11
A pesar que la clasificaciónWHO2008, es hasta elmomento enque se realiza esta
revisión la recomendada en las diferentes guías, existe ya una revisión de esta
clasificación,publicadaen2016ylacualseencuentraenelAnexo3.
Enestanuevarevisiónserealizanalgunasmodificacionesen loreferentea losSMD,
porejemplounrefinamientoenlainterpretaciónmorfológicayestudiodelacitopenia
yseresaltalainfluenciadelainformacióngenéticaeneldiagnósticoyclasificaciónde
losSMD.10 Lacitopeniaeslacondición“sinequanon”paraeldiagnósticodeSMDy
enlaclasificacióndel2008sehacereferenciaa“citopenia”alnombrarlosdiferentes
subtipos de SMD, sin embargo, la clasificación WHO se basa principalmente en el
gradodedisplasiayelporcentajedeblastos,mientrasque lascitopeniasespecíficas
tienensoloun impactomenoren laclasificaciónde losSMD. Porotro lado,elo los
linajes que expresan displasia significativa morfológicamente, frecuentemente no
correlacionanconla(s)citopeniasespecíficasenloscasosindividualesdeSMD.Por
este motivo, la terminología para SMD en adultos ha cambiado para remover el
términos como “anemia refractaria” o “citopenia refractaria” y sustituirlos por
“síndromemielodisplásico”.10
Sangre periférica y médula ósea pueden evaluarse morfológicamente utilizando
tinción de May-Grünwald Giemsa (o equivalente). Deben contarse al menos 200
células en sangre periférica y 500 células enmédula ósea, se recomienda incluir al
menos100 eritroblastosy30megacariocitos ydebecuantificarseelporcentajede
blastos.1,3,4
Para clasificarse como significativo, el requisito es un porcentaje de células con
displasia ≥10% de las células nucleadas en el linaje bajo consideración.3,4 Las
característicasdedisplasiaensangreperiféricaymédulaóseaseresumenenlatabla
4.
10
Tabla4.Signosdedisplasiaensíndromesmielodisplásicos
SangrePeriférica
Granulocitos PseudoPelger-Huët,aglutinaciónanormaldelacromatina,
hipo/degranulación,desviaciónizquierda
Plaquetas Plaquetasgigantes,anisocitosisplaquetaria
SerieRoja Anisocitosis,poiquilocitosis,eritrocitosdismórficos,policromasia,
hipocromasia,megalocitos,punteadobasófilo,presenciadeprecursores
eritroidesnucleados,dacriocitos,ovalocitos,fragmentación
Médulaósea
Celularidad Típicamentehipercelular,raramentehipocelular
Eritropoyesis Cambiosmegaloblastoides,multi-nuclearidad,núcleoenbrotes,puentes
nucleares,mitosisatípicas,sideroblastosis,sideroblastosenanillo,
precursoreseritroidespositivasparaácidoperyódicodeSchiff
Megacariopoyesis Micro-megacariocitos,megacariocitosmononucleares,núcleoenformade
pesa,hipersegmentación,multi-nuclearidadconmúltiplesnúcleosaislados
Granulopoyesis Desviaciónizquierda,aumentodelconteodeblastos,bastonesdeAuero
cuerposdeAuer,hipo/degranulación,pseudoPelger-Huët,anomalías
nucleares(hipersegmentación,aglutinaciónanormaldelacromatina),
deficienciademieloperoxidasa,aumentoyanormalidadesmorfológicasde
monocitos
TomadodeMyelodysplasticsíndromes:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up(2014)Annalsof
Oncology25(Supl.3)
UnodelosdesafíosmásimportantesquesemencionanenlaclasificaciónWHO2016
es la diferenciación entre el SMD y las causas reactivas de citopenias y displasia.
Aunqueellímiteparadefinirdisplasiacontinúasiendo10%decélulasdisplásicasen
cualquierade los linajeshematopoyéticos, sereconoceque lapresenciadedisplasia
aúnenmásdel10%de las célulaspuedeocurrir en algunos individuosnormales y
aún más frecuentemente en causas no neoplásicas de citopenia. Además, la
identificación de displasia no es siempre reproducible aún entre hematopatólogos
experimentados.10 Algunos cambios displásicos como los micromegacariocitos son
relativamenteespecíficosparamielodisplasiayposeenaltareproductibilidad.10
LaenumeracióndelosblastosesdecríticaimportanciaenlaclasificacióndelosSMD.
De acuerdo a un conceso recientemente establecido, unmieloblasto es definido en
base a varias características nucleares y citoplásmicas, incluyendo radio
núcleo/citoplasma elevado, nucléolo fácilmente visible, cromatina nuclear fina y
11
basofiliacitoplásmicavariable;puedenonohabergránulosobastonesdeAuer,pero
noseidentifica lazonadeGolgi. LosmieloblastosenSMDpuedenclasificarsecomo
agranularesogranulares.3
En la revisión 2016 de la clasificación WHO de los SMD el porcentaje de blastos,
continúasiendocrucialendefinirlascategoríasdeSMDylaestratificacióndelriesgo
en el Revised International Prognostic Scoring System (R-IPSS) al cual se hace
referenciamásadelante.10
Una tincióndehierro(AzuldePrusia, tincióndePearl)deberealizarseen todos los
aspirados de médula ósea para valorar los depósitos de hierro e identificar y
cuantificar los sideroblastos en anillo, los cuales deben ser ≥15% del total de
eritroblastosparaserdiagnósticodeAnemiaRefractariaconSideroblastosenAnillo
(ARSA)oanemiarefractariacondisplasiamultilineal+sideroblastosenanillo(ARDM
–SA).4
Otra modificación presente en la nueva clasificación WHO 2016, se refiere al
diagnósticodeSMDnoclasificable,comosedetallaenlatabla3,lapresenciade1%de
blastos en sangre periférica con ≤5% de blastos enmédula ósea define el SMD no
clasificable, sin embargo, la presencia de 1% de blastos no es reproducible en una
únicaobservación,por lo tanto estediagnósticodebedemostrarsealmenosendos
ocasiones separadas. Otro cambio significativo en la nueva revisión es que el
denominador usado para calcular el porcentaje de blastos en todas las neoplasias
mieloides debe ser el total de las células nucleadas en la médula ósea, no solo las
“célulasnoeritroides”.Estopodríasignificarquelamayoríadeloscasospreviamente
diagnosticados como leucemia eritroide aguda subtipo eritroide/mieloide ahora
puedenserclasificadoscomoSMDconexcesodeblastos.10
3.2Biopsiademédulaósea
Es muy útil en el caso de aspirados hipocelulares o punciones secas, donde SMD
hipoplásico o SMD fibrótico pueden ser diagnosticados. Además de aportar
importante información pronóstica. 1 Brinda información en cuanto a celularidad
12
medular, componente megacariocítico, blastos, fibrosis y presencia de células no
hematológicas.3
La tinción debe incluir hematoxilina-eosina (HE) o equivalente, Giemsa,
inmunohistoquímica por mieloperoxidasa, glicoforina A o C, CD34, CD117,
megacariocitos (CD61 o CD42b), células monocíticas (KP1/CD68, PGM1/CD68R),
CD20(linajeB),CD3(linajeT)eimpregnaciónplatadeGomoriparafibrosismedular.3
LamédulaóseaenSMDesusualmentehiperonormocelular,peroenlaminoríadelos
pacientes (aproximadamente 10%), la médula ósea es hipocelular (SMD
hipoplásico).3
La biopsia puede complementar el análisis citológico, proporcionando información
sobre displasia megacarioblástica, la cual es evaluable de forma más confiable en
biopsiaqueenaspiradodemédulaósea.3
El10-20%de lospacientesconSMD tienemoderadaa severa fibrosisde lamédula
ósea(grado2-3).EstehallazgoidentificaunsubgrupodistintodeSMDcondisplasia
multilineal y altos requerimientos transfusionales. Esos casos deben ser
diferenciadosdeotrasneoplasiasmieloidesconfibrosisdelamédulaósea.3
La inmunohistoquímica con anti-CD34 permite identificación y enumeración de
blastosCD34+.Sinembargo,debenotarsequelaclasificaciónWHO2008deSMDes
derivadasolodelaproporcióndeblastosenumeradosenaspiradodemédulaóseay
nopuedeextrapolarseprecisamentedelporcentajedeblastosCD34+enlabiopsiade
médulaósea.3
3.3InmunofenotipoporCitometríadeFlujo(CMF)
La CMF es capaz de identificar aberraciones específicas tanto en el compartimento
madurocomoinmaduroentrelosdiferentes linajeshematopoyéticos. Aunquenose
ha identificado un único parámetro inmunofenotípico que haya probado ser
diagnósticodeSMD,lacombinacióndeéstosparámetrosenunsistemadepuntuación
13
(score)hademostradodiscriminarentreSMDyotrascitopeniasconaltasensibilidad
yaceptableespecificidad.3,6
Aunque es necesaria la validación prospectiva de los marcadores y patrones
inmunofenotípicosenpacientescontrolcondisplasiasecundariaylaestandarización
en estudios multicéntricos, al momento, las anormalidades en CMF que involucren
unaomáslíneasmieloidesdebenserconsideradossugestivosdeSMD.3Enlatabla5
semuestranlacombinaciónmínimadeanticuerposparaanálisisporCMFdedisplasia
en SMD establecidos por el International FlowCytometryWorkingGroupwithin the
EuropeanLeukemiaNet.
3.4Citogenética
Losestudioscitogenéticosdebenserrealizadosentodos lospacientesconsospecha
deSMDparaconfirmareldiagnóstico, informarsobreopcionesdemanejoybrindar
información pronóstica. 3,4 En la tabla 6 se muestran las anormalidades
cromosómicasrecurrentesquepuedendarevidenciapresuntivadeSMD.Lasmismas
anormalidades citogenéticas listadas en la clasificación WHO 2008, se mantienen
comodefinitoriasdeSMDenlarevisióndel2016.10
Lapresenciade+8,-Yodel(20q)noesconsideradadefinitoriadeSMDenausenciade
característicasmorfológicasdiagnósticasdeSMD.Ladel(5q)continúasiendolaúnica
anormalidad citogenética que define un subtipo específico de SMD. Basado en la
observación de que la presencia de una anormalidad cromosómica adicional a la
del(5q)noconllevaunefectoadverso,laentidadSMDcondel(5q)aislada,puedeser
diagnosticadaaúncuandoexistaunaanormalidadcitogenéticaadicionalaladel(5q),
exceptoqueéstaseaunamonosomía7odel(7q).10
En SMD las anormalidades cromosómicas clonales pueden observarse en el 30% a
másdel80%delospacientes,dependiendodelsubtipodeSMDysilaenfermedades
denovooquimio/radioterapia inducida. Enelrestante20a70%delospacientes
concariotiponormal,hayevidenciacrecientedealteracionessubmicroscópicascomo
14
mutacionespuntuales,microdeleciones,microamplificaciones,cambiosepigenéticoso
pérdidaneutraldelnúmerodecopiasdeinformacióngenética.
El análisis de G-bandeo cromosómico se realiza en células en metafase, deben
analizarse al menos 20-25 metafases y debe ser reportado de acuerdo con el
International System forHumanCytogeneticNomenclatureRecommendations (ISCN).1,3,4,7
Según el ISCN, una clona anormal es definida por al menos dos metafases con el
mismocromosomasupernumerarioocambioestructural,oalmenostresmetafases
con pérdida del mismo cromosoma. Anormalidades complejas son definidas por la
presenciadetresomásalteracionesindependientesenalmenosdosmetafases.1
Tabla5.MarcadoresparaanálisisporCMFdedisplasiaenSMDpropuestoporelInternationalFlowCytometryWorking
GroupwithintheEuropeanLeukemiaNetwork
Marcadores
generales
Líneaeritroide Progenitores
Hematopoyéticos
Neutrófilosmaduros LíneaMonocítica
CD45 CD45 CD45 CD45 CD45
CD71
CD235a
CD34 CD34 CD34 CD34
CD117 CD117 CD117 CD117 CD117
HLA-DR HLA-DR HLA-DR HLA-DR
CD11b CD11b CD11b CD11b
CD13 CD13 CD13 CD13
CD16 CD16 CD16
CD33 CD33 CD33
CD14 CD14 CD14
CD36 CD36
CD64 CD64
CD7 CD7
CD56 CD56 CD56 CD56
CD19 CD19
CD5
CD2
CD15 CD15
CD10
Tomado de Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic síndromes in adults: recommendations of the European
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15
El cariotipo tiene el mayor peso pronóstico dentro del IPSS-R. Las anormalidades
cromosómicasmuestranunaclaraasociacióncon la severidadde losSMD,aumento
delconteodeblastosenmédulaóseaylaintensidaddeladisplasia.1
Además, la identificación de una anormalidad citogenética específica, puede ser un
marcadorparavalorarrespuestaalaterapia.4
Enelfigura1semuestraelalgoritmorecomendadoparaanálisiscitogenéticodelos
SMD.
Tabla6.AnormalidadescromosómicasrecurrentesqueproveenevidenciapresuntivadeSMDprimario
Anormalidad Frecuencia(%)
-5odel(5q) 10-15%
-7odel(7q) 10%
i(17q)ot(17p) 2-3%
del(12p)ot(12p) 1-2%
-13odel(13q) 1-2%
del(11q) 1-2%
del(9q) 1%
idic(X)(q13) 1%
inv(3)/q21q26.2) 1%
t(6;9)(p23;q24) 1%
t(3;21)(q26.2;q22.1) <1%
t(1;3)(p36.3;q21.2) <1%
t(11;16)(q23;p13-3) <1%
t(2;11)(p21;q23) <1%
Tomado de Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic síndromes in adults: recommendations of the European
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3.5Genéticamolecular
Elscreeningpordefectosmolecularesnoestaactualmentedentrodelosestudiosde
rutinadelospacientesconSMD.
3.6Clasificación
El diagnóstico y clasificación de los SMDdebe hacerse en base a los criteriosWHO
2008,quehansustituidolaanteriorclasificaciónFrench-American-British(FAB).3,4En
16
larevisióndel2008lospacientesadultosconmásde20%deblastossonclasificados
comoLMA;lospacientesconSMDsecundarioaterapiacitotóxicapreviaseclasifican
dentro de una entidad separada (neoplasiasmieloides secundarias a terapia) y los
pacientesconLeucemiaMielomonocíticaCrónicason incluidosdentrodeunanueva
categoríadeneoplasiasmielodisplásicas/mieloproliferativas.4
ElsubtipoespecíficosegúnlaclasificaciónWHO2008debeserdeterminadoencada
unodelospacientes.4
Figura1.AlgoritmoestándarrecomendadoparaelanálisiscitogenéticodelosSMD
TomadodeMyelodysplasticsíndromes:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up(2014)Annalsof
Oncology25(Supl.3)
SumariodelasRecomendaciones
1. SedebesospecharSMDenpacientesconcitopenia(s)noexplicadasporotras
causasomacrocitosis.(Grado1A)4
2. El abordaje inicial de un paciente con citopenia (s) no explicada puede no
confirmar el diagnóstico de SMD. Puede ser necesario un seguimiento
17
adicional y reestudiar al paciente para lograr un diagnóstico firme. (Grado
2B,C)4
3. El abordaje inicial de un paciente con sospecha de SMD debe incluir un
conjunto mínimo de estudios y el diagnóstico diferencial de displasia en
médulaóseadebetenerseenconsideración.(Grado1A.)4
4. LospacientesconSMDdebenserabordadosporunHematólogo.4
5. Todos los casos de SMD deben ser clasificados de acuerdo a la Clasificación
revisadadeWHO2008.(grado1A)4
6. El análisis citogenético en médula ósea debe ser realizado en todos los
pacientesconsospechadeSMDaquienesselesrealiceestudiodemédulaósea.
(Grado1A)4
18
4.PronósticoyRiesgoenSíndromeMielodisplásico
LosSMDsonungrupoextremadamenteheterogéneodeenfermedades,quevandesde
condicionesindolentesconunaexpectativadevidacercanaalonormalaformasque
seaproximanaLMA.Unaestrategiadetratamientoadaptadaalriesgoesmandatoria
paracondicionesquemuestranuncursoclínicoaltamentevariable.3
Lasobrevidaglobalmedia(OSporsussiglaseninglés)esde15-30mesesyelriesgo
de progresión a LMA es 25-35% a cinco años. La falla medular (infección y
hemorragia)eslaprincipalcausademuerte,lamayoríadelospacientesfallecenantes
deevolucionaraLMA.1
Los factores pronósticos pueden ser subdivididos en aquellos relacionados a las
característicasdelpacienteysucondicióngeneraldesaludyaquellosrelacionadosa
lascaracterísticasdelaclonadeSMD.3
Las características relacionadas al paciente como la edad, estado funcional (Eastern
Cooperative Oncology Group ECOG), fragilidad, cognición y las comorbilidades, son
relevantesparaestablecerelpronósticoy laeleccióndeltratamiento,especialmente
enlospacientesdebajoriesgo.1,3
Los problemas relacionados a la presencia de comorbilidades son diferentes en
pacientes debajo y alto riesgo. En los pacientes debajo riesgo, las comorbilidades
afectan el pronóstico por aumento del riesgo de muerte no leucémica. Por el
contrario,en lospacientesdealtoriesgo, la relevanciaclínicade lascomorbilidades
levesamoderadasessobrepasadapor laseveridaddelSMD. Enesospacientes,sin
embargo, lascomorbilidadesinfluyeneldesenlacealreducirlaelegibilidadparayla
toleranciaalostratamientos.3
LadefiniciónderiesgorelacionadoalascaracterísticasdelSMDsebasaenelusode
escalaspronósticasquecombinanmúltiplesvariablesclínicasyhematológicas.3
19
ElInternationalPrognosticScoringSystem(IPSS),creadoen1997porelInternational
MyelodysplasiaRiskAnalysisWorkshop,tomaencuentalosblastosenmédulaósea,las
anormalidadescitogenéticasyelnúmerodecitopenias(Figura2).3
ELIPSShademostradoserútilenpredecirsobrevidayriesgodeevoluciónaLMAen
pacientes con SMD y ha sido referencia para toma de decisiones clínicas y para el
diseñoyanálisisdeestudiosclínicos.3
Para propósitos terapéuticos, los pacientes con IPSS bajo e intermedio-1 son
generalmenteagrupadoscomoSMDde“bajoriesgo”ylosdeIPSSintermedio-2yalto
comoSMDde“altoriesgo”.1
Recientementesehanidentificadofactoresquepuedentenervalorpronósticoaditivo
al IPSS, éstos incluyen displasia multilineal, anemia severa/dependencia
transfusional y fibrosis de la médula ósea. Estas variables han sido integradas en
WHO classification-based prognostic scoring system (WPSS), el cual clasifica los
pacientes en cinco grupos de riesgo con diferente sobrevida y probabilidad de
evolución leucémica (Figura 3). Este sistema ha sido validado e incluido en guías
terapéuticas.3
Figura2.InternationalPrognosticScoringSystem(IPSS)
Variable
Puntos
0 0.5 1 1.5 2
BlastosMédulaósea <5% 5-10% 11-20% 21-30%
Cariotipo Bueno Intermedio Malo
Citopenias 0-1 2-3
GrupodeRiesgoIPSS Puntaje
Bajo 0
Intermedio-1 0.5-1
Intermedio-2 1.5-2
Alto 2.5-3.5
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20
Figura3.WHOclassification-basedprognosticscoringsystem(WPSS)
Variable
Puntos
0 1 2 3
CategoríaWHO AR,ARSA,SMDcon
del(5q)aislada
CRDM AREB-1 AREB-2
Cariotipo Bueno
(solodel(5q),solo
del(20q),solo–Y)
Intermedio
(otrasanormalidades)
Malo
(complejo[>2
anormalidades],
alterac.cromosoma7)
-
AnemiaSevera
(Hb<9g/dlhombres
<8g/dlmujeres)
Ausente
Presente
-
-
Fibrosismédulaósea Lapresenciade fibrosis grado2-3demédulaósea implicaun cambio deun solopasoal grupode
riesgomásavanzadadespuésdelacontabilidadparalacategoríadelaOMS,cariotipo,ylanecesidad
detransfusión
GrupodeRiesgoWPSS Puntaje
MuyBajo 0
Bajo 1
Intermedio 2
Alto 3-4
MuyAlto 5-6
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Másrecientemente,elInternationalWorkingGroupforPrognosisinMDSharevisadoel
IPSSycreadoelIPSS-Revisado(IPSS-R),elcualsedetallaenlaFigura4.
ElR-IPSS se encuentra enunperiodode transición ynoha sido aún, adoptadopor
todaslasinstituciones.Elcálculodeestescoreesmáscomplejo,ademáslaformaen
quelosfármacossonusadosenSMDhasidodeterminadaoriginalmentebasadoenel
IPSS,aligualquelarecomendacióndetrasplantedecélulasmadre.5
Debe hacerse notar que el IPSS-R no ha sido diseñado para ser un sistema de
puntuacióndinámico, y entonces puede solo brindar unpronóstico almomentodel
diagnóstico, el WPSS que engloba el diagnóstico según WHO, los criterios
citogenéticos según IPSS y la necesidad de transfusión/ nivel de hemoglobina y
tambiénelIPSSpermitenunaestimacióndelpronósticoencualquierpuntoduranteel
cursodelaenfermedad.4
21
Es recomendado que todos los pacientes con SMD sean estratificados en cuanto al
riesgoutilizandoelIPSS.3
Figura4.Revised-internationalprognosticscoringsystem(IPSS-R)
Variable
Puntaje
0 0.5 1 1.5 2 3 4
Citogenética Muybueno Bueno Intermedio Malo MuyMalo
BlastosMO <2% 2-<5% 5-10% >10%
Hemoglobina >10g/dl 8-<10g/dl <8g/dl
Plaquetas >100mil 50-<100mil <50mil
Neutrófilos >800 <800
GrupodeRiesgocitogenético AnormalidadCitogenética
MuyBueno -Y,del(11q)
Bueno Normal,del(5q),del(12p),del(20q),dobleincluyedel(5q)
Intermedio del(7q),+8,+19,i(17q), otros clones individuales o doblesindependientes
Malo -7,inv(3)/t(3q)/del(3q), doble incluye -7/del(7q),
complejo:3anormalidades
MuyMalo Complejo:>3anormalidades
GrupodeRiesgoIPSS-R Puntaje
MuyBajo ≤1.5
Bajo >1.5-3
Intermedio >3-4.5
Alto >4.5-6
MuyAlto >6
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SumariodelasRecomendaciones
1. Todos los pacientes con SMD deben ser estratificados en cuanto al riesgo
utilizandoelIPSS.3
2. Debe considerarse almomentodeldiagnósticoparapronóstico individualde
cadapacientelaaplicacióndelIPSS-R.(Grado1B)4
22
5.MonitoreodelPacienteyCriteriosdeRespuestaalTratamiento
Los criterios de respuesta al tratamiento se basan en las recomendaciones del
InternationalWorkingGroup2006(IWG),quedefinedostiposderespuesta.Elprimer
tipo, considera intervenciones orientadas a modificar el curso de la enfermedad
(principalmente alo-trasplante de células madre, quimioterapia intensiva y agentes
hipometilantes)eincluyeremisióncompleta(RC),remisiónparcial(RP),enfermedad
estable y progresión. El segundo tipo evalúa lamejoría de las citopenias (mejoría
hematológica) en uno, dos o tres linajes (respuesta eritroide, plaquetaria y
neutrofílica), y es particularmente adaptada a tratamientos tales como factores de
crecimiento,quemejoranlascitopenias,peronotienenunefectoobvioenelcursode
laenfermedad.MientasquelaRCyRPsongeneralmenteasociadasconunamejoría
de las citopenias, el segundo tipo de respuesta es frecuentemente designado como
“enfermedad estable con mejoría hematológica”(eritroide y/o plaquetaria y/o
neutrofílica).1
Laadopcióndeestoscriteriosderespuestaserecomiendatantoenelmanejoclínico
comoeneldiseñodeestudiosclínicos.3Paraunadescripciónmásdetalladadecada
unadelascategoríasderespuestaseharealizadounresumenenlatabla7.
SumariodelasRecomendaciones
1. LaadopciónloscriteriosderespuestadeIWG2006serecomiendatantoenel
manejoclínicocomoeneldiseñodeestudiosclínicos.3
23
Tabla7.CriteriosdeRespuestaparaSMDsegúnInternationalWorkingGroup
Categoría CriteriosdeRespuesta
Remisióncompleta MO:<5%demieloblastos,conmaduraciónnormaldetodoslaslíneascelulares
SangrePeriférica:Hemoglobina≥11g/dlPlaquetas≥100000/µl
Neutrófilos≥1000Blastos0%
RemisiónParcial TodosloscriteriosdeRCsifueronanormalesantesdetratamientoexcepto:
BlastosenMOdisminuyeron≥50%peroaúnsonmayoresa5%
Celularidadymorfologíanorelevante
Remisióncompletamedular MO:Blastos≤5%ydisminuyeron≥50%delnivelpretratamiento
SP:repuestademejoríahematológicaestadebesernotadaademásdeRCMO
Enfermedadestable FallaenalcanzaralmenosRP,peronoevidenciadeprogresiónpor>8semanas
Falla Muerteduranteeltratamientooprogresióndelaenfermedadcaracterizadapor
empeoramientodelascitopenias,aumentoenelporcentajedeblastosenMO,o
progresiónaunsubtipoFABmásavanzadoqueelpretratamiento
RecaídadespuésdeRCoRP Almenosunodelossiguientes:
RegresoalporcentajedeblastosenMOdeetapapretratamiento
Disminución≥50%delarespuestamáximaobtenidaenplaquetasygranulocitos
Reducción≥1.5g/dlenelniveldehemoglobinaodependenciatransfusional
Respuestacitogenética Completa:desaparicióndelaanomalíacitogenética,sinaparicióndenuevasalteraciones
Parcial:almenos50%dereduccióndelaanomalíacromosómica
Progresión Parapacientescon:
<5%blastos:≥50%deaumentoenlosblastosa>5%deblastos
5-10%blastos:≥50%deaumentoa>10%deblastos
10-20%blastos:≥50%deaumentoa>20%deblastos
20-30%blastos:≥50%deaumentoa>30%deblastos
Cualquieradelossiguientes:
Almenos50%dedisminuciónenlarespuestamáximaengranulocitosyplaquetas
Reducciónenlahemoglobina≥2g/dl
Dependenciatransfusional
MejoríaHematológica:
Respuestaeritroide
pretratamiento≤11g/dl
Aumentohemoglobina≥1,5g/dl
ReducciónrelevanteenGREtransfundidosporunnúmeroabsolutodealmenos4
unidadesdeGRE/8semanascomparadoconelnúmerodetransfusiones
pretratamientoenlas8semanasprecedentes.SoloslosGREtransfundidoscon
Hb≤9g/dlpretratamientocuentanparaevaluarlarespuestaenlastransfusiones
RespuestaPlaquetaria
pretratamiento≤100000
Aumentoabsoluto≥30000/µlparapacientesiniciandocon≥20000/µl
Aumentaráde<20000/µla>20000/µlyporlomenos100%
RespuestaNeutrofílica
pretratamiento<1000
Aumentodealmenos100%yunaumentoabsoluto>500
Progresión/recaídaluegode
respuestahematológica
Almenosunodelossiguientes:
Almenos50%dedisminucióndelarespuestamáximaenplaquetasyneutrófilos
Reducciónenlahemoglobina≥1.5g/dl
Dependenciadetransfusiones
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24
6.ManejodelSíndromeMielodisplásico
LasrecomendacionesdemanejodeSMDhanevolucionadoatravésdelaeraIPSS,y
por lo tanto sondirigidas por este sistemapronóstico. En SMDde “bajo riesgo” se
incluyen los pacientes con IPSS Bajo e Intermedio-1 y en SMD de “riesgo alto” se
incluyenaquellosconIPSSIntermedio-2/Alto.Nosehaesclarecidodondedebenser
agrupadoslospacientesconIPSS-Rintermedio. Nopuedehacerserecomendaciones
quepuedanpredecirlarespuestaaltratamientoenrelaciónalIPSS-R,elcualdebeser
utilizadoparapredecirelpronósticoentodoslospacientes,peroaúnnoparaguiarla
terapia.4
6.1Terapiadesoporte
Laterapiadesoporteincluyetransfusionesyantibióticos,escentralparaelmanejode
lospacientesconSMD.Serecomiendaelusodeproductosirradiadosdespuésdeun
trasplantedecélulasmadre(TCM)otratamientoconglobulinaantitimocítica(ATG)4y
parapacientespotencialmentecandidatosaTCM.2
El manejo de soporte incluye también observación, monitoreo clínico, soporte
psicosocialycalidaddevida.2
6.1.1Manejodelaanemiacontransfusión.Latransfusióndeglóbulosrojosempacados
(GRE) está indicada principalmente para corregir la anemia sintomática y de este
modomejorar la calidadde vida. El límite de hemoglobinapara transfusiónpuede
variar de paciente a paciente debido a sus comorbilidades, como enfermedad
pulmonar crónica o insuficiencia cardiaca, entonces no puede hacerse una única
recomendaciónindicativadetransfusión.4Podríasernecesariorealizartransfusiones
inclusocada2-3días,estoconelfindeaumentarlahemoglobinaaunnivel>10g/dly
deestaformalimitarlosefectosdelaanemiacrónica,especialmentesobrelacalidad
devida.1
La transfusión crónica de GRE puede llevar a complicaciones como sobrecarga de
hierroyeldesarrollodealoanticuerposcontralosglóbulosrojos.Debeconsiderarse
25
realizar un fenotipo extendido de los glóbulos rojos en los pacientes que son
transfundidos regularmente y realizar estudios por Citomegalovirus (CMV) para
pacientesquesonelegiblesparaTCM.4
6.1.2Manejodeneutropeniae infección. En lospacientes con SMDdebajo riesgo la
neutropeniaesmenosfrecuentequelaanemia,einfrecuentementeesprofundaose
presentadeformaaislada.Losleucocitosson<1500/mm3ensolo7%delospacientes
conSMDdebajoriesgoylaestaesraramenteasociadaainfeccionesqueponganen
peligrolavida,sinoseestánusandodrogasqueempeorenlaneutropenia.1
El uso de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF por sus siglas en
inglés) debe ser considerado en pacientes con infecciones recurrentes con
enfermedaddebajoriesgo.4Elusodeéstosfactoresdecrecimientopuedemejorarla
neutropenia en60-75%de los casos, y puede ser considerado en el tratamientode
neutropeniafebriladicionalmentealaterapiaantimicrobiana,perosuusoprolongado
nohademostradotenerunimpactoenlasobrevida.1
El uso profiláctico de antibióticos no está recomendado en caso de neutropenia, ya
que esto no hamostrado ningún impacto en la sobrevida, pero el inicio rápido de
antibióticodeamplioespectroesmandatorioenestospacientesencasode fiebreo
síntomasdeinfección.1
Aunque existen metanálisis que respaldan el uso de itraconazol como profilaxis
antifúngicaenpacientesbajoterapiaactivaparamalignidadeshematológicas,nohay
evidencia que sugiera que esta debe ser usada rutinariamente en los pacientes con
SMD.4
6.1.3Manejodelatrombocitopeniayelsangrado. Conteosdeplaquetas<50000/µlse
presentanenaproximadamenteel30%delospacientesconSMDdebajoriesgo.1La
transfusióndeplaquetasesfundamentalenelmanejodelosepisodiosdesangradoen
mielodisplasia. La transfusión profiláctica de plaquetas puede ser de valor
sintomáticoencasosindividualizados,sinembargo,nohayevidenciaquerespaldesu
26
uso rutinario en trombocitopenia estable (en pacientes que no se encuentren bajo
quimioterapiaintensiva),aúnconconteosdeplaquetas<10000/ul.4
Elusoacortoplazodeácidotranexámicocomomedidasintomáticaensangradoen
mucosas puede ser beneficioso, pero debe tenerse precaución en los pacientes con
cardiopatíaisquémicaohematuria.4
Elusodeandrógenosadosisaltaspuedemejorarlatrombocitopeniaenunterciode
lospacientesconSMDdebajoriesgo,perolarespuestaesgeneralmentetransitoria.1
Elagonistadelreceptordetrombopoyetina(TPO)Romiplostimadosisaltasde500-
1500µg/semana produjo respuestas plaquetarias en el 55% de los pacientes en un
estudio fase II, sin embargo, este estudio fue descontinuado por observarse un
aumentoenelconteodeblastosenel15%delospacientesdelgrupoquerecibióeste
medicamento,esteefecto fue transitorioyrevirtióalsuspenderel fármaco. Eneste
estudio en el que se comparó contra placebo, Romiplostim demostró disminuir la
incidencia de sangrado severo y transfusión de plaquetas. El riesgo de evolución a
LMA con el uso de esta droga no se ha confirmado con el seguimiento posterior.
Eltrombopag, otro agonista del receptor de TPO, se encuentra en estemomento en
estudios en pacientes con SMD de alto y bajo riesgo, mostrando particularmente
buenarespuestaenlospacientesdebajoriesgo.1Sinembargoelusodeagonistasdel
receptordeTPOnoserecomiendafueradeensayosclínicos.4
Laglobulinaantitimocítica(ATG)hamostradorespuestasplaquetariasen35-40%de
lospacientesconSMDdebajoriesgo.1
6.1.4Saludmentalyespiritual.EldiagnósticodeSMDesabrumadorparaelpacientey
su familia. Este puede ser un diagnóstico difícil de comprender para el paciente y
existen varias opciones de tratamiento (activas y de soporte) a considerar. Debe
ofrecerseapoyopsicosocialycuandoseaposiblecontactaralpacientecongruposde
apoyo.1
27
SumariodelasRecomendaciones
1. La terapia de soporte debe ser pilar para todos de pacientes con SMD y
citopeniassintomáticas.(Grado1A)4
2. LastransfusionesdeGREdebenofrecerseparamejorarlaanemiasintomática.
(Grado1A)4
3. Unniveldehemoglobina“gatillo”paratransfusión,nopuedeserrecomendada
paratodoslospacientes,estedebeserindividualizado.(Grado1A)4
4. Debe considerarse un fenotipo extendido de los glóbulos rojos para los
pacientesquerecibentransfusionesregularmente.(Grado2C)
5. Nodebendarsederutinatransfusionesdeplaquetasapacientesestables,sin
sangradoquenoesténrecibiendoquimioterapiaintensiva.(Grado1A)4
6. Deben seguirse las políticas locales en el manejo de sepsis neutropénica.
(Grado1A)4
7. Lasnecesidadesdesaludemocionaldebensercontinuamenteabordadas.4
28
7.ManejodelSMDdeBajoRiesgo
Lospacientesdefinidospor IPSS comobajoo intermedio-1ypor IPSS-R comomuy
bajoybajo tienenunpronósticocomparativamente favorable. Las secuelas clínicas
encontradasenlospacientesconSMDdebajoriesgoserelacionanconlaprofundidad
de las citopenias y el tratamientode soporteofrecido. Unalgoritmoque resumeel
manejodelospacientesdebajoriesgopuedeencontrarseenlaFigura5.
EnelSMDdebajoriesgo,laprincipalprioridadesgeneralmenteeltratamientodelas
citopenias (más frecuentemente anemia) y lamejoría de la calidad de vida. Sin
embargo,algunosdeestospacientespuedeneventualmenteadquirirmalpronósticoy
podríanbeneficiarsedetratamientosaplicadosapacientesdealtoriesgo.1
7.1QuelacióndeHierroenSMD
LaevidenciadisponibleencuantoalusodetransfusióndeGREyquelacióndehierro
en SMD es limitado, entonces en general, las recomendaciones son emitidas
basándose en criterios para desórdenes crónicos con anemia dependiente de
transfusión,enparticulartalasemia.3
LosGREcontienenaproximadamente1.16mg/mldehierro,porloqueunaunidadde
GREcontienede200-250mgdehierroylasobrecargadehierropuedeocurrirluego
de20-25transfusiones.3
Un programa de transfusión crónica de GRE para pacientes con SMD resulta en
sobrecarga de hierro. Los pacientes con eritropoyesis ineficaz, particularmente los
pacientesconanemiasideroblástica,tienenbasalmenteunexcesodehierrocorporal.4
La dependencia de transfusiones y los niveles elevados de ferritina son factores
independientes de mal pronóstico para sobrevida en SMD de bajo riesgo,
particularmente en pacientes con enfermedad predominantemente eritroide (AR,
ARSA y del(5q)). Un aumento en la ferritina pre-trasplante, la cual no solo refleja
sobrecargadehierro,esunpredictorderesultadosadversosenTCHmieloablativo.3,4
29
Figura5.ManejodelSMDdeBajoRiesgo
TomadodeMyelodysplasticsíndromes:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up(2014)Annalsof
Oncology25(Supl.3)
Aunque la ferritina es influenciada por otros factores además de la sobrecarga de
hierro, las mayoría de las guías recomiendan que la quelación de hierro se haga
basadoenesteparámetro.ElnúmerodeunidadesdeGREtransfundidaspuedeser
útil, pero esmásprobable que la intensidadde las transfusiones seamás relevante
para el pronóstico adverso que el total de unidades transfundidas. La resonancia
magnética (RMI) puede ser utilizada para cuantificar el hierro hepático y cardíaco,
pero la relacióncargadeGRE transfundida/pronósticonohasidoconsistentemente
demostrada.4
No hay evidencia directa que respalde un beneficio en cuanto a sobrevida para la
terapia conquelaciónde hierro en SMD. Unapequeñaproporciónde los pacientes
mejoran la hematopoyesis con el tratamiento quelante. Varios de los estudios
dirigidos a demostrar mejoría en sobrevida para pacientes quelados, son todos
30
retrospectivos y metodológicamente limitados. A pesar de esto, es casi una
recomendaciónuniversallaquelacióndehierroenpacientesseleccionadosconSMD.4
La recomendación actual es que la quelación de hierro debe ser considerada en
pacientesenAR,ARSAySMDcondel(5q)ynivelesdeferritinamayoresa1000ng/ml
después de aproximadamente 25 unidades de GRE transfundidas. Los pacientes
candidatosaalo-TCMdebenserconsideradosparaunaterapiadequelacióndehierro
adecuadaprevioalrégimendeacondicionamientoparatrasplante.3
Eldeferasiroxeselúnicoagenteaprobadoparaquelacióndehierroenpacientescon
SMD(cuandolaterapiacondeferoxaminaestácontraindicadaoesinadecuada).Este
agentefueaprobadodespuésdeunestudiofase2dondesolo47delos1009pacientes
presentabanSMD,enestesedemostróunaclarareducciónenlosnivelesdeferritinay
de especies lábiles de hierro plasmáticas luego de 1-2 años de terapia, pero la
tolerancia aún no es clara. Solo la mitad de los pacientes completa un año de
tratamiento, lamayoríapor efectos adversos. LaUSFoodandDrugAdministration
(FDA)haagregadoun“blackboxwarning”alaetiquetadeldeferasiroxparaaumentar
lavigilanciaencuantoainsuficienciarenalyhepáticayhemorragiadigestiva.4
La deferoxamina continúa siendo la terapia de elección, ya que es la que posee la
experiencia clínica más prolongada, es segura y eficaz si es adecuadamente
monitoreada,aunquealgoengorrosoencomparaciónasuscompetidoresorales. La
deferipronaeseficaz,sinembargo,sehaasociadoaagranulocitosis.3,4
SumariodeRecomendaciones
1. La quelación de hierro no puede ser recomendada de forma rutinaria en
pacientesconSMDconsobrecargadehierrotransfusional.(Grado1C)4
2. Debe considerarse terapia de quelación para pacientes con muy buen
pronóstico, específicamentepacientes conAR,ARSAydeleciónaisladade5q
connivelesdeferritina>1000ng/ml,másde20unidadesdeGREtransfundidas
yquevayanacontinuarrecibiendotransfusionesdeGRE.(Grado2C)4
31
3. Lospacientescandidatosaalo-TCMdebenserconsideradosparauna terapia
dequelacióndehierroadecuadaprevioalrégimendeacondicionamientopara
trasplante.(GradoD)3
4. Ladeferoxaminacontinúasiendolaterapiadeelecciónconelmayorrecordde
seguridadyeficaciadetodosesosagentes. Deferasiroxesrecomendadopara
pacientes intolerantesadeferoxamina.Deferipronapuedeserconsideradoen
pacientesconnivelesbasalesdeneutrófilosnormales.(Grado2C)4
7.2AgentesEstimulantesdelaEritropoyesis(ESAporsussiglaseninglés)
El tratamiento con Epoetin alfa y beta (EPO) se ha usado para tratar la anemia
asociadoalSMDdesdehacemásde20años.4
Varios estudioshan investigado el usode epoetin alfa o beta comomonoterapia en
dosis que van desde 30000 a 60000 UI por semana, administrado en una única o
múltiplesdosissubcutáneas.3
A pesar de las deficiencias en la calidad de los estudios disponibles, hay suficiente
informaciónpararespaldarlaseguridaddeéstosfármacosenSMD.Existentambién
ensayos comparativos que sugieren que podría haber una ventaja en cuanto a
sobrevida para los pacientes respondedores a ESA, además de una mejoría en las
escalasdecalidaddevida.4
Las características de los pacientes en los cuales se predice una alta posibilidad de
respuestaaEPOhansidobiendocumentadas.Sehacreadounmodeloparaestefin,el
cualdeberíaserutilizado. Estemodelo fuediseñadoyvalidadoparaelusodeEPO,
peroesextrapoladoparasuusocondarbepoetin-alfa. Estemodelosemuestraenla
tabla8.
La terapia con ESA debe ser considerada para el tratamiento de la anemia en
pacientesconSMD,conIPSSbajoointermedio-1,quecumplanconloscriteriosdela
tabla8(puntaje0y1).4
32
Tabla8.ModelovalidadoparapredecirlarespuestaalaeritropoyetinaPrediccióndelarespuestaaESA:Puntaje0=74%,puntaje1=23%,puntaje2=7%
Necesidadtransfusional Puntos S-EPO Puntos
<2udsGRE/mes 0 <500u/l 0
≥2udsGRE/mes 1 ≥500u/l 1
Tomado de Guidelines for the diagnosis and management of adult myelodysplastic síndrome (2014) British Journal of
Haematology,164
Los pacientes con un IPSS bajo o intermedio-1, con anemia severa o moderada
(hemoglobina <10g/dl), eritropoyetina séricamenor a 500U/l y/o requerimientos
transfusionales <2 unidades de GRE pormes, deben ser considerados para terapia.
conepoetinalfaobetaaunadosisinicialdeentre30000-60000UIporsemana.3
Aunquelaevidenciacientíficaencuantoadarbepoetinalfa,noescomparableconla
disponibleparaepoetinalfaobeta,entérminosdenúmerootamañodelosestudios,
losresultadossugierenqueelusodedosisequipotentesdeesteagente(150-300µg),
puede resultar en efectos clínicos similares a aquellos obtenidos con epoetin alfa o
beta(aproximadamente60%derespuestaseritroidessegúnloscriteriosderespuesta
deIWG2006).1,3NohaydemomentoevidenciadequeunESAseasuperioraotro.1
La respuesta a ESA ocurre entre las 8-12 semanas de tratamiento.1,2 La duración
mediade esa esde aproximadamente2 años, siendomásprolongadas enpacientes
conrespuestaeritrocitariacompleta,IPSSbajoointermedio-1,blastosenmédulaósea
<5%ysindatosdedisplasiamultilineal.1,4
Debeverificarselareplecióndelasreservasdehierroantesdeliniciodelaterapiacon
ESA.2
Para los pacientes con fenotipos no sideroblásticos, el tratamiento debe iniciar con
EPO o darbepoetin únicamente. La recomendación es iniciar con una dosis de
30000UI/ semanapor ocho semanas. Si nohay respuesta a las 8 semanas la dosis
debe ser duplicada a 60000 UI/semana o 30000 UI dos veces por semanas, por 8
semanasmás.4
33
Ladosis inicialdedarbepoetindebese300µgcada14díaso150µgcada7días. La
dosis puede ser incrementada en no respondedores a un máximo de 300µg por
semanaporunperiododepruebade8semanas.4
La adición de G-CSF en pacientes con fenotipo no sideroblástico no es tan exitoso
comoenlospacientesquesiloposeen.4
En los pacientes con fenotipo sideroblástico el tratamiento es similar, pero existe
evidencia convincente de sinergismo conG-CSF, llevando a una respuesta global de
50% en pacientes con ARSA. Es recomendado entonces, que los esquemas antes
mencionados de ESA sean combinados con G-CSF desde el comienzo en estos
pacientes.Lamayoríadelaevidenciaclínicasugierequeladosisde300µgdivididoen
2-3 dosis por semana con aumento a 300µg tres veces por semana en no
respondedoresesadecuada.4
Comosemencionaanteriormente,sedebeconsiderarunperiodomáximodeprueba
de16semanas. Algunosestudioshansugeridoqueprologarelperiododepruebaa
26-36semanasaumenta laproporciónderespondedores. Sinembargo loscriterios
derespuestautilizadosenestosestudiosnofuerontanestrictos.4
Loscriteriosestrictosderespuestasonlossiguientes:4
Respuestaeritroidecompleta:consecucióndeHemoglobina>11.5g/dleindependencia
detransfusiones.
Respuestaeritroideparcial:incremento>2g/dlenlahemoglobinaeindependenciade
transfusiones,perohemoglobinasemantiene<11.5g/dl.
Paralospacientesquealcanzanunarespuestaeritroidecompletaprolongada,ladosis
deESApuedeserdisminuidalentamente,hastalamenordosisconlaquesemantenga
la respuesta. Si se pierde la respuesta a las dosismáximas debe considerarse una
deficienciafuncionaldehierro,peroesestonoestanfrecuentecomoenlospacientes
coninsuficienciarenal.4
34
LospacientesconSMDdealtoriesgo,sonengeneral,noconsiderados tributariosa
terapia con ESA, debido amala respuesta, corta sobrevida y aumento en el uso de
agenteshipometilantesytrasplantedecélulasmadre,locualrequieretratamientode
soportecontransfusióndeGRE.4
Enmarzo2007y2008laFDA(FoodandDrugAdministration)anuncióunaalertay
reforzólaadvertenciadeseguridadparaelusodeESA.Sehacenotarunaumentoen
la mortalidad, posible fomento de tumores y eventos tromboembólicos que fueron
notadosenpacientessinSMDqueestabanrecibiendoESA,cuandoladosisesdirigida
aunnivelmetadehemoglobinamayora12g/dl.Sinembargo,estosagenteshansido
utilizadosdeformaseguraenungrannúmerodepacientesadultosconSMDyseha
convertido en una herramienta importante para la mejoría sintomática de los
pacientes con anemia asociada a SMD, frecuentemente con una disminución en los
requerimientostransfusionales.Ademásnosehaobservadounefectonegativosobre
lasobrevidaolaprogresiónaLeucemiaMieloideAgudaconelusodeestosagentesa
largoplazo. Por esta razón, sehamodificadoelnivelmetadehemoglobina, siendo
ahora≤12g/dl.2,4
SumariodelasRecomendaciones
1. LospacientesconSMDconIPSSbajoointermedio-1,conanemiasintomática,
quecumplanconloscriteriosparapuntajepredictivoderespuestaintermedio
oalto,debenserconsideradosparaterapiaconESA.(Grado1B)
2. Pacientes con fenotiponosideroblásticodebenrecibir terapiadepruebacon
ESA.(Grado1B)
3. Pacientes con fenotipo sideroblástico deben recibir terapia de prueba
combinadaconESAyG-CSF.(Grado1B)
4. Lospacientesdebenrecibirunperiodomáximodepruebade16semanasde
tratamiento.Estodebecomprender8semanasaladosisinicialdeESA±G-CSF
yademás8semanasalasdosismáximas,siesrequerido.(Grado2B)
5. Pacientes que alcancen una respuesta eritroide completa o parcial según los
criteriosaceptados,debencontinuarterapiaalargoplazohastalapérdidadela
35
misma y a lamínima dosis de ESA requerida paramantener esta respuesta.
(Grado2B)
6. Elniveldehemoglobinanodebellegarasermayorde12g/dl.(GradoC)
7.3.TerapiaInmunosupresora
En algunos pacientes con SMD de bajo riesgo pareciera existir un componente de
disregulación inmunológica. Se ha observado un aumento de fenómenos
autoinmunes,aumentodelaactividaddeloslinfocitosTcitotóxicosydisregulaciónde
las células T reguladoras. Estos aspectos sugieren alguna utilidad de la terapia
inmunosupresora en un grupo de pacientes con SMD.4 Entre las drogas
inmunosupresoras se incluyen la globulina antitimocítica (ATG), globulina
antilinfocítica,quepuedeacompañarseonodeciclosporina.1
7.3.1GlobulinaAntilinfocítica/Antitimocítica.puedeproducirrespuestaeritroidesen
25-40% de los pacientes tratados.1 La respuesta esmejor si la terapia se instaura
tempranamente después del inicio de la dependencia transfusional (historia de
transfusiónmenora2años),enpacientesmenoresde65años,SMDdebajoriesgo,
cariotipo normal o posiblemente con trisomía 8, ausencia de exceso de blastos,
pacientescontrombocitopeniamásanemia,genotipoHLADR15yenpresenciadeuna
clonadeHemoglobinuriaParoxísticaNocturna(HPN),1,2,3
Inicialmentesepensóqueestaterapiaerasolamenteefectivaenpacientesconmédula
óseahipocelular,sinembargo,sehademostradorespuestaenpacientesconmédula
óseanormocelulareinclusohipercelular.4
LaterapiaconATGsehaasociadoaunaaltamorbi/mortalidadenpacientesmayores
conanemiaaplásicaysuusoenSMDdebeserrestringidoapacientesrelativamente
jóvenes(<60años),queseencuentrenenforma(“fit”).Estadebeseradministradade
formaintrahospitalaria,enunaunidadexperimentadaenelusodeestetratamiento.
De preferencia debe utilizarse ATG equina, la cual en los distintos estudios se ha
administradoendosisquevaríande15a40mg/m2/día. Enpacientesconanemia
36
aplásica,hasurgidoevidenciademayortoxicidadymenorefectividadconelusode
globulina antitimocítica de conejo en comparación con la de origen equino, sin
embargonosedisponedeestaevidenciaenpacientesconSMD.4
LaciclosporinadebeintroducirseluegodelaaplicacióndelaATGydebecontinuarse
poralmenos6meses,manteniendounniveldeentre100-200µg/l.Debemonitorease
la presión arterial así como la función renal y hepática durante este tratamiento.
Luegodelasuspensióndelaciclosporina,alos6meses,lamediadeladuracióndela
respuestaesdedosaños.Enausenciadetoxicidadpuedemantenerselaterapiahasta
alcanzarlamáximarespuesta,posteriormentepuedeintentarseundescensolento,sin
embargo, esto frecuentemente lleva a una pérdida de lamisma, en cuyo caso debe
titularse a la alta, para intentar lograr de nuevo una respuesta hematológica. Los
respondedorespuedentenermejoríatrilineal,perolaindependenciatransfusionales
clínicamentelomássignificativo.4
7.3.2. Ciclosporina. puede ser conveniente en pacientes mayores con evidencia de
fenómenos autoinmunes asociados o médula ósea hipocelular. La respuesta es
usualmentemáslentaqueconATG.4
SumariodelasRecomendaciones
1. La terapia inmunosupresora con ATG equina puede ser recomendada en
pacientes adecuados con SMD, con IPSS bajo o intermedio-1, los cuales son
típicamente menores de 60 años y que tienen un cariotipo normal o con
trisomía8.(Grado2C)
7.4.TratamientoInmunomodulador
7.4.1.Talidomida.LatalidomidahasidousadaeneltratamientodeSMD,conelfinde
mejorarlahematopoyesispormediodesuefectoanti-citoquinayantiangiogénico.El
tratamiento con talidomida como monoterapia es capaz de reducir o eliminar la
dependenciatransfusionalenalgunospacientes,peroeltratamientoalargoplazoes
limitadoporsutoxicidadneurológica.3
37
7.4.2.Lenalidomida.LaLenalidomidaesunanálogodetalidomida,peroquecarecede
susefectossecundarios,segúnsehaobservadoenestudiosrandomizadosfasetres.3
Sehamostradodatosalentadoresencuantoalusodeestadrogaeneltratamientode
pacientes con SMD de bajo riesgo, particularmente en pacientes con del(5q).2 Un
estudio de List el al., donde se incluyeron pacientes con anemia sintomática
dependiente de transfusiones, la mayoría de ellos con IPSS bajo o intermedio-1,
mostró que un poco más de la mitad de los pacientes responden al tratamiento y
logran independencia transfusional sostenida, principalmente los pacientes con
del(5q)yconIPSSdebajoriesgo.3
Un estudiomulticéntrico fase dos, evaluó la terapia con Lenalidomida en pacientes
dependientesde transfusiones, con SMDdebajoriesgoo intermedio-1, sindel(5q).
LospacientesrecibieronLenalidomidaadosisde10mgpordíacontinuoo10mgpor
díapor21díasenciclosde28días. Deéstos43%respondieronsegúnloscriterios
modificados de IWG 2000. El 26% de los pacientes lograron independencia
transfusionaly19%tuvieronrespuestacitogenética.Laduracióndelaindependencia
transfusionalfuede41semanasenpromedioylamediadeaumentodehemoglobina
fuede3.2g/dl. Elefectoadversogrado3-4másfrecuentefueneutropenia(30%)y
trombocitopenia(25%).2,3
Un estudio fase III en el que se comparó lenalidomida vs placebo en pacientes con
SMD de bajo riesgo, sin del(5q), dependientes de transfusiones, no elegibles para
terapiaconESA,logró26%deindependenciatransfusionalsostenidaenelgrupode
lenalidamidavs2.5%enelgrupodeplacebo.Estarespuesta fuemayorenelgrupo
quepresentabaEPO<500U/ml.12
Lospacientes con clonaspequeñas conmutaciónparaTP53y/o≥2%de células en
médulaóseafuertementepositivasporinmunohistoquímicaparalatincióndeTP53,
tienen peor pronóstico y gran parte de ellos no responden a Lenalidomida. Este
podríaserunfactoraconsiderarenladecisióndeusarLenalidomida.4
38
La tromboprofilaxis debe ser considerada en aquellos casos donde el beneficio
sobrepaselosriesgos,individualizandocadacaso.4
ElmanejodelospacientesconSMDasociadosadel(5q)sediscuteenotroapartado.
SumariodelasRecomendaciones
1. EstárecomendadoelusodeLenalidomidaparaeltratamientodepacientescon
SMDsindel(5q)conanemiasintomática,quenohayanrespondidoalaterapia
inicial.2
7.5.SMDasociadoadel(5q)
El síndrome 5q- es caracterizado por anemia refractaria, usualmente en mujeres
mayores,conmacrocitosis,trombocitosis,megacariocitosnolobuladoscaracterísticos
ehipoplasiaeritroide.4Estetieneuncursorelativamenteindolenteconunasobrevida
de6añosenpromedio,sinembargo,estospacientesonusualmentedependientesde
transfusionesytieneunriesgodetransformaciónaLMAde20%a5años.4
Algunos pacientes pueden tener la del(5q), pero sin las características anteriores o
con características atípicas, como displasia trilineal, aumento de blastos enmédula
óseaoalteracionescitogenéticasadicionales.4
Enunestudiomulticéntrico, faseII,conLenalidomidadadaadosisde10mgpordía
por21díascada4semanaso10mgpordíacontinuamente,enelcualseincluyeron
148pacientesconSMDcondel(5q)yanemiadependientedetransfusiones,conosin
alteraciones citogenéticas adicionales, la respuesta a la Lenalidomida fue rápida
(promedio4,6semanas)ysostenida. La independencia transfusionalevaluadaa las
24 semanas se alcanzó en el 66% de los pacientes con IPSS bajo o intermedio-1
comparadocon52%de lospacientesdealtoriesgo. Setentayseisporcientode los
pacienteslograronunarespuestacitogenética,55%deelloscompleta.2
39
Enotroestudiomulticéntrico,randomizado,dobleciego,fase3,secomparóeficaciay
seguridaddeLenalidomida10mgy5mgcontraplacebo,enpacientesdependientes
de transfusiones de GRE, con SMD de riesgo bajo o intermedio-1 con del(5q). Un
crucehaciaLenalidomidaoladosisaltadelamismaespermitidoluegodelasemana
16.Selogróindependenciatransfusionalpormásde26semanasenel56.1%delos
pacientesenelgrupodeLenalidomida10mgyenel42.6%delosdelgrupode5mg.
Lastasasderespuestacitogenéticafueronde50%(10mg)y25%(5mg).Losefectos
secundariosgrado3-4másfrecuentefueronneutropenia75.4%y73.9%enelgrupo
deLenalidomida10mgy5mgrespectivamente,trombocitopenia40%(10mg)y33%
(5mg), trombosis venosa profunda (5.4% y 1.4% respectivamente). El riesgo
acumulativodetransformaciónaLMAenlosgruposdeLenalidomidacombinadosfue
de 16.8% a 2 años y 25.1% a 3 años. Los autores enfatizan que la población de
pacientes con del(5q) incluidos en este estudio incluyen casos con dependencia
transfusional,anormalidadescromosómicasadicionalesyblastosmedularesmayores
a10%,haciendodifícilestimarelriesgodeprogresiónrelacionadoexclusivamenteal
usodeLenalidomida.3
Un estudio francés estudió el riesgo de transformación leucémica asociada a
Lenalidomida,este incluyó95pacientes tratadoscon10mgdeLenalidomidapor21
díasenciclosde28días. Deéstos6.3%progresaronaLMAdurantelaevoluciónde
estudio. Elautorcomparaestosdatosconlosdeungrupodepacientescondel(5q)
quenuncahabíanrecibidoLenalidomida.Acuatroañoselriesgodeprogresiónfuede
9% con Lenalidomida y 15.8% sin Lenalidomida, esta diferencia no alcanzó
significanciaestadística.Estosmismosdatosfueronreproducidosenunestudiomás
extenso,brindandociertaseguridadencuantoalriesgodetransformaciónaLMAen
lospacientestratadosconLenalidomida.4
LarespuestaaESAenlospacientescondel(5q)esmenorqueenlospacientessinesta
alteración(39%vs52%).4
Pacientes seleccionados con del(5q) con IPSS bajo o intermedio -1, podrían ser
candidatos a TCM, estos incluyen pacientes tratados con Lenalidomida y que no
40
alcanzaron independencia transfusional, aquellos que perdieron la respuesta o
pacientescondependenciatransfusionalnoconsideradosaptosparatratamientocon
Lenalidomida.4
SumariodelasRecomendaciones
1. Pacientes con SMD con del(5q), con IPSS bajo o intermedio-1, anemia
sintomática, con score predictivo de respuesta intermedio o alto, deben ser
consideradosprimeroparaunapruebaterapéuticaconESA.(Grado1B)4
2. Pacientes dependientes de transfusiones, no elegibles para prueba
terapéuticaconESA,pacientesnorespondedoresoquepierdenlarespuestaa
ESA, que tengan además del(5q), sin otras alteraciones citogenéticas
adicionales ni exceso de blastos y un IPSS bajo o intermedio-1, deben
considerarsepararecibirtratamientoconLenalidomida10mgpordíapor21
díascada28días.(Grado1B).Esmandatoriodiscutirconelpacienteacerca
delosriesgosybeneficios.3,4
3. Pacientes con del(5q) e IPSS bajo o intermedio-1 que no alcanzaron
independencia transfusional con el uso Lenalidomida, los que perdieron la
respuesta a este fármaco y aquellos considerados no elegibles para
tratamiento con Lenalidomida podrían ser candidatos a TCM alogénico.
(Grado2B)4
4. LaLenalidomidanoesrecomendadaparapacientescondel(5q)yblastosen
médula ósea >5%, múltiples anormalidades citogenéticas además de la
del(5q), con IPSS intermedio-2 o alto o conmutación del genTP53. (Grado
2B)4
7.6.TrasplanteAlogénicodeCélulasMadre
El TCM alogénico es la única modalidad terapéutica que ha probado ser
potencialmentecurativaparalossíndromesmielodisplásicos.Entodoslospacientes
recientemente diagnosticados debe evaluarse la posibilidad de realizar este tipo de
tratamiento. Laselecciónadecuadadelpacienteesundeterminante importantedel
41
resultadoyladecisiónderealizarunTCMalogénicoenunpacienteconSMDdebajo
riesgo, debe basarse en un estudio cuidadoso del riesgo de progresión de la
enfermedadvs laprobabilidaddeéxitodel trasplantey lamortalidadrelacionadaal
trasplante(TRMporsussiglaseninglés).4
La recomendación de TCM en pacientes con SMD deriva de estudios prospectivos
randomizadosynorandomizados,asícomoestudiosdecohorte.Tomandoencuenta
todos los pacientes de todos los niveles de riesgo IPSS, que recibieron un TCM
alogénico,deunhermanoidénticolaTRMacumulativafuede32%aunañoy37%a3
años. La incidenciaacumulativade recidivas fuede17%aunañoy23%a3años,
resultando en una sobrevida libre de enfermedad (DFS por sus siglas en inglés) de
53%aunañoy40%a3años.3
Nosedisponenenlaliteraturacomparacionesprospectivasencuantoalasdiferentes
estrategiasdetemporalizacióndeltrasplante.3Afavordeuntrasplantetempranolos
datos indicanque lospacientes trasplantadosconSMDdebajo riesgo tienenmenor
riesgoderecaídaqueaquellostrasplantadosconunaenfermedaddealtoriesgo. En
contradeestootrosautoressugierenqueretrasareltrasplantehastaelmomentode
la progresión para pacientes con IPSS bajo e intermedio-1 maximiza la sobrevida
global, sin embargo, en estos estudiosno se incluyeronpacientes con regímenesde
acondicionamientodeintensidadreducida,pacientescondonadoresnorelacionados
concordantes(matched),nitomaronencuentaescalasdecomorbilidad.4
En un modelo de Marcov (que consiste un modelo estocástico (es decir para
caracterizar una sucesión de variables aleatorias), en que se asume que el estado
futuro de un sistema depende de su estado actual), construido para examinar tres
estrategias alternativas de trasplante para pacientes con SMD recientemente
diagnosticado,seconcluyequeenlospacientesconSMDconIPSSbajoointermedio-1
la sobrevida es mejor si el trasplante se realiza tardíamente pero antes de la
progresión a LMA, mientras que en los pacientes con IPSS intermedio-2 o alto el
trasplanteinmediatoestáasociadoalamáximaexpectativadevida. Sinembargoen
42
esteestudiosepuedendetectarmúltiplesfuentesdesesgo,encuantoalaselecciónde
pacientesyenladisponibilidaddedatosclínicoslongitudinales.3
La edad del paciente per se no tiene un impacto significativo en el resultado del
trasplante,perolospacientesdemayoredadusualmenteposeenmáscomorbilidades
yestodebesertomadoencuentacuandoseescogeunpacienteparatrasplante.Las
escalas del European Group of Blood and Marrow Transplantation (EBMT) y el
HaematopoieticCellTrasplantCo-morbidityIndex(HCT-CI)descritoporSorroretal,
hansidovalidadosenSMDyhandemostradoutilidadparapredecirsobrevidaglobal
ymortalidadrelacionadaaltrasplante.4Enlatabla9semuestralaescalaEBMTyen
lafigura6larelaciónentreelpuntajeenlaescalaEBMTyelresultadodeltrasplante.
El HCT-CI puede calcularse en la dirección electrónica
http://www.hctci.org/Home/Calculator.
Tabla9.DefinicióndelaescaladeriesgoEBMT
FactordeRiesgo Puntaje
Edaddelpacienteenaños
<20 0
20-40 1
>40 2
Estadíodelaenfermedad
Temprano 0
Intermedio 1
Tardío 2
Tiempoentrediagnósticoytrasplanteenmeses
<12 0
>12 1
Tipodedonador
HermanoHLAidéntico 0
Noemparentado,otro 1
Combinaciónsexodonador/receptor
Cualquierotra 0
Donadormujer,receptorhombre 1
Estadíode laenfermedadnoaplicaparaanemiaaplásica (0puntos), el intervalode tiempodesdeeldiagnósticonoaplicaen
pacientestrasplantadosenprimeraremisióncompleta(0puntos,)tipodedonadornoaplicaenTCHautólogo(0puntos)
TomadodeGratwohl,BoneMarrowTransplantation(2012)47,749–756
43
Figura6.RelaciónentreelpuntajeEBMTyelresultadodeltrasplante.
TomadodeGratwohl,BoneMarrowTransplantation(2012)47,749–756
Unestudiopublicadoen2008evalúoretrospectivamenteelimpactodelaclasificación
WHOydelWPSSenelresultadoobtenidoenpacientessometidosa TCHalogénico.
LosdatossugierenquelospacientesdebajoriesgosegúnWPSSevolucionanmuybien
coneltrasplantealogénico,con80%desobrevidaglobala5años.Conformeaumenta
lapuntuaciónenelWPSS,lasobrevidaa5añosdisminuyedeformaprogresivaa65%
enpacientesderiesgointermedio,40%enlosdealtoriesgoy15%enlosdemuyalto
riesgo.2
En lamayoríade lasescalasde riesgono se incluye la sobrecargadehierro, el cual
evaluado por medio de la ferritina, se asocia a una alta mortalidad no asociada a
recaída y a aumento del riesgo de infecciones posterior al TCH alogénico y al
acondicionamiento mieloablativo. Recientemente se ha planteado el pronóstico
adverso de la hiperferritinemia, que puede aumentar independientemente de la
sobrecargadehierro.4
La edad del paciente y el estatus de la enfermedad determinan el régimen de
acondicionamiento utilizado. En pacientesmayores de 50-60 años, principalmente
aquellos con menos de 10% de blastos en la médula ósea, pueden optar por un
acondicionamientodeintensidadreducida(RICporsussiglaseninglés),sielconteo
44
deblastosesalto,generalmentedebedarsetratamientocito-reductivopre-TCH.Los
pacientes jóvenes independientemente del nivel de blastos existente, usualmente
reciben acondicionamiento a dosis altas. Variaciones a estos abordajes pueden
plantearseenelcontextoindividualdecadapacienteycadacentrodetrasplante.2
SumariodelasRecomendaciones
1. Elmédicodebediscutirtodoslospacienteselegiblesparatrasplantedecélulas
madrecon launidaddetrasplante localycadacasodebeevaluarsede forma
individualizada.4(Grado2B)
2. Debe tomarseenconsideración lasescalasdeEBMTyHCT-CI, loscualeshan
sidovalidadosparaSMD.4(Grado2B)
3. Debetomarseencuentafactorespronósticosadicionales,comoladependencia
de transfusiones de GRE, los cuales pueden influenciar profundamente el
pronósticoenpacienteselegiblesparatrasplante.4(Grado2B)
4. Datos disponibles sugieren que el trasplante de un donador no relacionado
concordante tiene un resultado similar que aquellos de donantes hermanos
concordantes.(Grado2B)
5. ElacondicionamientomieloablativoesrecomendadosobreelRICcuandoeste
puedaadministrasedeformasegura.(Grado2C)
45
8.ManejodelSMDdeAltoRiesgo
LospacientesconSMDdealtoriesgo(IPSSintermedio2oalto,IPSS-Raltoomuyalto)
tienende35%a40%deriesgodeprogresiónaLMA.Lasobrevidaesenpromedio12
meses sin tratamiento.4 En estos pacientes, cuando sea posible, deben utilizarse
tratamientos orientados a cambiar la historia natural de la enfermedad, estos
incluyen, TCH alogénico, agentes hipometilantes (HMA por sus siglas en inglés) y
aunque menos frecuentemente utilizado en otras latitudes, quimioterapia
(principalmentecombinacionesintensivasdeantraciclinas+Ara-C).Enlamayoríade
los SMD de más alto riesgo, los agentes hipometilantes son la primera línea de
tratamiento.1 Debe determinarse al momento del diagnóstico cuales pacientes son
candidatosaTCHyrevisarloconstantementedurantelaevolucióndelaenfermedad.4
En la figura 7 se incluye un algoritmo demanejo de los pacientes con SMDde alto
riesgo.
Figura7.ManejodelSMDdealtoriesgo
Tomado de Myelodysplastic síndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncologyvol25(Supl.3)2014
46
8.1.Agenteshipometilantes
Los agentes hipometilantes son una alternativa de tratamiento intensivo en los
pacientes con SMD de alto riesgo. Éstos no representan una opción curativa pero
modifican la evolución de la enfermedad, lo que traduce un beneficio en cuanto a
sobrevidayesbientoleradoenpacientesmayoresyconcomorbilidades.4
Dos análogos de nucléosidos pirimidínicos (Azacitidina y Decitabina) han sido
extensamente estudiados en ensayos clínicos en pacientes con SMD. En un ensayo
cruzadodelCancerandLeukemiaGroupB(CALBG),191pacientescondiagnósticode
SMDfueronasignadosalazararecibirtratamientodesoporteoazacitidina75mg/m2
por día por 21 días cada 28 días por 4 ciclos. Se observaron tasas de remisión
completayparcialsignificativamentemayoresenelbrazodeazacitidinacomparado
conelbrazodetratamientodesoporte(60%vs5%),conbajamortalidadasociadaal
tratamiento (<1%). La duración de la respuesta fue de 15meses en promedio. El
grupo de tratamiento de soporte tuvo 2.8 veces más transformación a LMA. Un
análisisadicionaldelostresestudiosclínicosdeCALGBconazacitidina,queutilizanla
clasificación de la WHO para SMD y LMA y los criterios de respuesta de el IWG,
sugierenunbeneficio clínico con el usode azacitidina en lospacientes con SMDde
altoriesgo.3
La azacitidina también ha demostrado respuestas hematológicas clínicamente
significativas,con45%quealcanzanindependenciatransfusionalvs11%delosque
reciben terapia convencional (p<0.001). En un estudio que incluyó 87 pacientes
adultos mayores (≥75 años) con SMD, azacitidina mejoró significativamente la
sobrevida global (OS a 2 años 55% vs 15% (p<0.001)), sugiriendo que este es el
tratamientodeelecciónenadultos≥75años,conbuenestadofuncionalySMDdealto
riesgo.4
El uso de azacitidina se recomienda sobre el otroHMA decitabina, debido a que la
azacitidinahademostradosersuperioral tratamientoconvencional (tratamientode
soporte,bajasdosisdeAra-C,quimioterapiatipoLMA),mientrasqueladecitabinano
47
ha mostrado una clara ventaja en cuanto a sobrevida con respecto al tratamiento
convencionalendosestudios faseIII.1,3,5De lospacientestratadosconazacitidinael
50,8%estabanvivosadosaños,mientrasqueenlosdetratamientoconvencionalsolo
el 26,2% (p<0.0001).3 La azacitidina puede aplicarse vía subcutánea o intravenosa,
comparada con decitabina que requiere una infusión intravenosa que implica
hospitalización.5
Un estudio que incluyó 282 pacientes con SMD de riesgo alto o intermedio-2, que
recibierontratamientoconazacitidina,evidenciófactoresindependientespredictores
de baja respuesta, entre estos están tratamiento previo con Ara-C a dosis bajas,
blastosenmédulaósea>15%ycariotipoanormal.Elcariotipocomplejoespredictor
de corta duración de la respuesta. El estado funcional (ECOG>2), citogenética de
intermedio y mal pronóstico, conteo de blastos circulantes, requerimientos
transfusionales(>4unidadesGREen8semanas) fueron identificadoscomofactores
deriesgoindependientesparamenorsobrevidaglobal.3
Laazacitidinahademostradoefectividadentodoslossubtiposcitogenéticos.Estoes
muy relevante en los pacientes con -7/del7q aislada, quienes con el uso de este
fármaco tienen una sobrevida media tres veces mayor que con el uso de terapia
convencional (13.1 meses vs 4.6 meses). De la misma manera los pacientes con
monosomías 5 o 7, ya sean aisladas o como parte de un cariotipo complejo, tienen
mejorsobrevidaconelusodeagenteshipometilantes,queconterapiaconvencional.3
LaazacitidinahasidorecomendadaparaeltratamientodepacientesadultosconSMD
conIPSSintermedio-2/alto.Eltratamientodebeserdadoporunmínimode6ciclos.
Ladosisrecomendadaesde75mg/m2pordíapor7días,seguidoporunperiodode
descansode21días.4
Otrosesquemasalternativosdeazacitidinaincluyenelconocidocomo5-2-2enelcual
seda75mg/m2pordíapor5días,seguidode2díasdedescansoyluego2díasmás
detratamiento;el5-2-5enelqueseutilizan50mg/m2deazacitidinauotroenelque
48
sedan75mg/m2por5díasconsecutivos,estosesquemashansidoestudiadosenSMD
debajoriesgoconbuenosresultados.
Laduraciónoptimadeltratamientoesdesconocida,peroserecomiendamantenerla
terapia siempre que se mantenga la respuesta. La continuación de la terapia con
enfermedadestabledebeseradiscrecióndelmédicoyelpaciente.4
El efecto adverso grado 3-4 más frecuente asociado al uso de azacitidina son las
citopeniasperiféricas.3
Serecomiendarealizarunaspiradodemédulaóseaycitogenética,antesdeiniciarel
tratamientoconazacitidina,yluegodeseisciclosdetratamiento,paraasegurarseque
la enfermedadnohayaprogresado. Posterior a estoqueda a criteriodelmédico la
realizacióndeestudiosyaseaantelasospechaoevidenciaderecidivaoprogresiónde
laenfermedad.4
EnelAnexo2seencuentraunaguíaprácticaparaelusodeazacitidina,Practicaluseof
Azacitidineinhigher-riskmyelodysplasticsyndromes:Anexpertpanelopinión.8
Enpacientesjóvenesseleccionadosquealcanzanremisióncompletaconazacitidina,
que tienenunadecuadoestado funcional yunamejoría en las comorbilidadesdebe
replantearselaposibilidaddeunTCM.4
Elusodedecitabinadeberestringirseaensayosclínicos.4
SumariodelasRecomendaciones
1. La azacitidina es recomendada como primera línea de tratamiento para
pacientesnoelegiblesparaTCH,conIPSSintermedio-2oalto.3,4(Grado1A)
2. La dosis recomendada de azacitidina es 75mg/m2 por día por 7 días
consecutivos,peroelesquema5-2-2esaceptablecuandonoseaprácticodar
tratamientoporsietedíasconsecutivos4.(Grado2B)
49
3. Lospacientesquerespondenaazacitidinadebencontinuarlaterapiahastaque
hayapérdidadelarespuesta.4(Grado1A)
4. La decisión de continuar o detener la azacitidina en los pacientes que no
responden luego de 6 ciclos de tratamiento, pero que tienen enfermedad
establedependendelapreferenciadelmédicoyelpaciente.4(Grado2B)
8.2.Trasplantealogénicodecélulasmadre
Algunasdelasgeneralidadesencuantoaestetratamientohansidomencionadasenel
apartado6.6.
En los pacientes con SMD de alto riesgo la sobrevida independiente de la edad es
corta.4 Hasta este momento el TCM alogénico es la única opción potencialmente
curativapara lospacientesconSMDdealtoriesgo.Todos lospacientesconSMDde
alto riesgo, de menos de 65-70 años (aunque pacientes “fit” mayores de 70 años,
tambiénpodríanserconsiderados)debenserevaluadoscon la intenciónderealizar
TCMalogénico.1AestemomentoelcortedeedadparaTCMalogénicoenSMDnoha
sidodefinido.3
UnmodelodeMarcovparapacientesmayoresconSMDdealtoriesgo,puedeapoyar
eltrasplanteconRICtemprano,debidoaunamejoríaenlasobrevidacomparadocon
el tratamiento con agentes hipometilantes, la cual persiste cuando se ajusta por la
presenciadeenfermedadinjertoversushuésped(GVHDporsussiglaseninglés)post
trasplante. En pacientesmenores de 60 años con SMD de alto riesgo, el trasplante
mieloablativotempranodeundonantehermanoidéntico,esmásbeneficiosodesdeel
puntodevistadesobrevidaglobal.4
LaprobabilidaddequeunpacientepuedarecibirunTCHalogénicodependedevarios
factores, incluyendo la edad del paciente, su estado funcional, comorbilidades
mayores, estatus psicosocial, disponibilidad de un cuidador, clasificación de riesgo
segúnIPSSoWPSS,disponibilidaddeundonanteadecuado.1,2
50
Las escalas IPSS yWPSS pueden predecir el resultado post-trasplante.4 Los datos
sugierenquelospacientesdebajoriesgosegúnWPSS,tienenmuybuenosresultados
conHCMalogénico, conunasobrevidaglobala5añosde80%. Conelaumentodel
riesgo WPSS, la probabilidad de sobrevida a 5 años luego del TCM disminuye
progresivamentea65%paraelriesgointermedio,40%paraelriesgoaltoysolo15%
paraelriesgomuyalto.2ElWPSStambiénpuedepredecirlatasaderecidiva5años
post-trasplante,lacualaumentade9%enlospacientesdebajoriesgoa70%enlosde
alto riesgo. En un estudiomultivariable la edad no influye en la sobrevida global,
sobrevidalibredeenfermedad,mortalidadnorelacionadaarecaídaorecidiva.4
En los pacientes con enfermedad de alto riesgo y HCT-CI ≥3 el beneficio de un
trasplantedeRICdebe sopesarse conel posiblebeneficiode las opciones tipono-
trasplantedisponibles.4
El nivel de ferritina séricapre-trasplante (>2500µg/l) correlaciona conunaumento
significativo en lamortalidad relacionada al trasplante,mientras que este riesgo es
bajosilaferritinaes<2000µg/l.4
8.2.1TerapiadeinduccióndelaremisiónprevioalTCMalogénico.Dadoqueelestatus
de la enfermedad al momento del trasplante afecta significativamente el riesgo de
recaída, parece razonable tratar de disminuir la carga tumoral previo al mismo.4
Grandesestudiosmulticéntricosretrospectivoshandemostradoqueelporcentajede
blastosen lamédulaóseaalmomentodelTCMafectasignificativamenteeléxitodel
mismo. Sin embargo, el hecho de que éstos sean estudios retrospectivos puede
prestarse para la aparición de sesgos en la selección de los pacientes durante el
tratamiento de inducción. De hecho, se reporta una mortalidad asociada al
tratamiento demás del 16%, en pacientes especialmente de riesgo intermedio-2 y
alto,quesonelegiblesparaTCMalogénicoyhanrecibidoquimioterapiadeinducción
delaremisión.3
51
Según la evidencia de la que se dispone actualmente, los pacientes con blastos en
médula ósea ≥10%, que sean candidatos a TCM, deben recibir quimioterapia
intensiva. EnestudiosretrospectivossehareportadoelusodeHMAparapreparar
pacientes con SMD con exceso de blastos para el trasplante y esto también se ha
estudiado en ensayos clínicos, mostrando que la azacitidina se asocia a menos
toxicidad y a resultados equivalentes post-trasplante. Sin embargo, no hay aún
suficienteevidenciaparasoportarelusodeHMAconestaindicaciónfueradeensayos
clínicosoregistrosprospectivos3,4
Lameta de la terapia pretrasplante es inducir una respuesta citogenética completa
y/oreducirelporcentajedeblastosa<5%.4
Por el contrario, en pacientes con blastos <10% en médula ósea o enfermedad
lentamenteprogresiva,odondeelriesgodecomplicacionessignificativasasociadasa
laquimioterapia,comohipoplasiaprolongadainducidaporquimioterapia,esalta(por
ejemplo en pacientes con médula ósea hipocelular o con excesiva fibrosis), debe
considerarse la posibilidad de proceder directamente al trasplante. En el caso de
pacientes sin exceso de blastos pero con anormalidades cariotípicas el rol del
tratamientopretrasplantenoesclaro.4
El riesgo de retraso en la recuperación medular y aplasias post-quimioterapia es
mayorenlosSMDqueenlaLMAdenovo,porloquesiemprequeeltiempolopermita
debeidentificarseundonadorprevioaliniciodelaquimioterapia.4
Un beneficio adicional de la terapia pre-trasplante es identificar aquellos pacientes
conenfermedadquimio-resistente, en losque el resultadoposterior al aloinjerto es
extremadamente pobre. Estos pacientes deben ser considerados para terapia
experimental(cuandoestédisponible)otratamientosolodesoporte.4
8.2.2.Fuentedecélulasmadrehematopoyéticas.Unestudiorandomizadoqueincluyó
228receptoresdeTCMalogénicodehermanosidénticos,porneoplasiasmieloides,36
de los cuales presentaban SMD temprano o avanzado, no mostró una diferencia
52
estadísticamente significativa en cuanto a la probabilidad de recidiva de la
enfermedad,entrelosgrupostrasplantadosconcélulasdesangreperiféricaomédula
ósea. Sin embargo, una sobrevida significativamente diferente a los 30meses post-
trasplanteseobservóentreelgrupoquerecibiócélulasdesangreperiféricaomédula
ósea (68% y 60% p 0.04). En un análisis posterior, en que se agruparon
retrospectivamente los pacientes en aquellos con enfermedad temprana y aquellos
conenfermedadavanzada,lasobrevidaglobaldelosprimerosnofuediferenteentre
los grupos, mientras que hubo un beneficio en cuanto a sobrevida global en los
pacientesdealtoriesgoafavordelgrupodesangreperiférica.3
Enunestudiofase3,randomizado,prospectivo,dedonantesdesangreperiféricano
emparentados versus células de médula ósea en pacientes con neoplasias
hematológicas,entrelosqueseincluyen93pacientesconSMDtempranoyavanzado,
se muestra que el uso células madre de sangre periférica de donantes no
emparentados se asocia con un tiempo significativamente menor de injerto de
plaquetas y neutrófilos ymenor incidencia de falla del injerto, pero,mayor tasa de
GVHDcrónicocomparadoconelusodecélulasdemédulaósea. LastasasdeGVHD
agudo,recaída,mortalidadnoasociadaarecaídaysobrevidaglobalfueronsimilares
enlosdosgrupos.Nosereportaroninteraccionesentreelriesgodelaenfermedady
la fuente de célulasmadre, pero los resultados no fueron reportados de acuerdo al
diagnóstico.3
Según la evidenciadisponible, las sangreperiférica es la fuentepreferidade células
madre hematopoyéticas para trasplante alogénico de donador HLA-emparejado en
pacientesconSMD.3
Fuentesalternativascomoelcordónumbilicaldebenserconsideradossolodentrode
ensayosclínicos.1
8.2.3. Seleccióndel donante. Para aquellos pacientes candidatos a TCM, la primera
opciónsiguesiendounhermanoHLA-emparejado.2HistóricamenteelTCMalogénico
de donantes no relacionados, se ha asociado a una alta mortalidad relacionada al
53
trasplante comparado con los donantes hermanos HLA idénticos.3 Sin embargo,
recientementeestudiosretrospectivossugierenqueelresultadosconundonanteno
relacionado completamente emparejado (10/10) son similares a los de donantes
hermanosidénticos. Entonces,el trasplantedeundonadornoemparentadocuando
no se dispone de un hermano o si existe predisposición familiar a fallo demédula
ósea/SMD/leucemia,puedeserrecomendado.3,4
8.2.4.RégimendepreparaciónparaHCTalogénico. Conrespectoa losregímenesde
acondicionamiento, no se dispone actualmente de estudios randomizados que
comparen acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) con acondicionamiento
mieloablativo.1
Un estudio comparó el resultadode los pacientes con anemia refractaria llevados a
TCMalogénicodeacuerdoadosregímenesdeacondicionamientodiferentes,busulfán
y ciclofosfamida o ciclofosfamida e irradiación corporal total (TBI por sus siglas en
inglés), y no encontró diferencia significativa entre ellos. Otro autor estudió 452
pacientesconSMDdetodoslosgruposderiesgoIPSS,querecibieronTCHalogénico
deunhermano idéntico, concluyendoque los regímenesde acondicionamientomás
comúnmenteutilizadostienenresultadossimilares.Basadoen loanterior,nopuede
hacerse una recomendación con respecto al mejor régimen de acondicionamiento
mieloablativo.3
La edad del paciente y su estado funcional generalmente define el tipo de
acondicionamientoautilizar.2
Varias comparaciones retrospectivas de RIC con acondicionamiento mieloablativo,
sugieren que el RIC genera una sobrevida satisfactoria para el grupo de pacientes
mayores de alto riego, con una menor incidencia de GVHD agudo y mortalidad
relacionadaaltrasplanteaexpensasdeaumentoenelriesgoderecaídasde30-40%,
locualcontinúasiendolaprincipalrazóndefalladetratamiento.4Porestemotivo,en
pacientesmenoresde55añosysincomorbilidades,independientementedelnúmero
deblastosenmédulaósea,debeofrecerseunTCHmieloablativo.1,2
54
Pacientesmayoresde55o60años,particularmentesiéstostienenmenosde10%de
blastos en lamédulaósea, recibiríangeneralmenteunTCMconRIC, si el conteode
blastos es alto, debe darse tratamiento para disminuir la carga tumoral previo al
procedimiento.2
SumariodelasRecomendaciones
1. Eltrasplantealogénicodecélulasmadre,conosinquimioterapiadeinducción
(tipoLMA)previa,debeconsiderarseentodoslospacienteselegiblesconSMD
dealtoriesgo.3,4(Grado2B)
2. LaelegibilidadparaTCMdebebasarseenHCT-CIyelestadofuncionalmásque
enlaedad.3,4(Grado2B)
3. Pacientesconbajopuntajeenlaescaladecomorbilidad(HCT-CI<3)debenser
considerados para TCM alogénico. El rol del trasplante en los pacientes con
HCT-CI≥3noesclaro.4(Grado2B)
4. Pacientes con >10% de blastos en médula ósea, deben recibir 1-2 ciclos de
quimioterapiaintensivaparainducirremisiónprevioaltrasplante.4(Grado2B)
5. El uso de agentes hipometilantes como terapia de inducción de la remisión
previoal trasplantenoesrecomendada fueradeestudiosclínicosoregistros
prospectivos.3(GradoD)
6. Se recomienda medir la ferritina sérica previo al trasplante para obtener
informaciónpredictivaadicional.4(Grado2B)
7. Lascélulasdesangreperiféricasonlafuentepreferidadecélulasmadrepara
trasplante alogénico de donador HLA compatible en pacientes con SMD.3
(GradoD)
8. Se recomienda trasplantededonadorno relacionado, cuandonosedisponga
deundonantehermano.4(Grado2B)
9. La intensidad del acondicionamiento depende del riesgo de la enfermedad y
factoresasociadosalpaciente.4(Grado2B)
10. En pacientes con SMD con contraindicación para el régimen de
acondicionamientomieloablativoestándar,debidoasuscomorbilidades,debe
55
considerarse la preparación con un RIC, si es posible dentro de un ensayo
clínico.3(GradoD)
11. Pacientesquenorespondenalaterapiadeinducciónpre-trasplante,nodeben
recibir un TCM alogénico y deben ser considerados para tratamiento
experimental(siestádisponible)osolotratamientodesoporte.4(Grado2B)
8.3.Trasplanteautólogodecélulasmadre
En general la factibilidad de un trasplante autólogo en pacientes sin un donante
adecuadovande49a61%,lasprincipalesrazonesparaelfallosonrecolecciónescasa
yrecaídatempranaluegodelaquimioterapiadeinducción.3
Los regímenes de acondicionamiento más utilizados incluyen busulfán y
ciclofosfamida, menos frecuentemente combinación de ciclofosfamida con otras
drogas(busulfányetopósido)yraramenteTBI.3
Lamortalidadasociadaaltrasplanteoscilaentre0%y27%,ylasobrevidaglobala4
añosentre18%y39%.Eltrasplanteenprimeraremisióncompleta,edadmenora40
años y citogenética favorable son predictores de mejor sobrevida luego de
trasplanteautólogoenlamayoríadelosestudios.3
Un estudio randomizado que incluyó un total de 1770 pacientes con SMD de alto
riesgoyLMAdenovoosecundaria,quefueronaleatoriamenteasignadosparaterapia
deinduccióncondosisestándaroaltasdosisdeAra-C(HDACporsussiglaseninglés)
ymantenimientopost-remisiónoTCMautólogo,noencontródiferenciaentrelosdos
brazos de inducción ni entre los dos brazos de terapia de mantenimiento post-
remisión.EnelestudioCriant,elcualcomparaelvalordeTCMalogénicovsautólogo
yquimioterapiaenpacientesconSMDconIPSSintermedio-1,intermedio-2ydealto
riesgooLMAasociadaaSMD, indicaqueel trasplanteautólogonoproporcionauna
sobrevidamásprologadaquelaquimioterapiaintensiva.3
56
Basado en la evidencia disponible, no puede recomendarse el usodeTCMautólogo
para pacientes sin un donante adecuado quienes estén recibiendo quimioterapia
intensiva.
SumariodelasRecomendaciones
1. El TCM autólogo para SMD no es recomendado fuera de ensayos clínicos.4
(Grado2B)
8.4.QuimioterapiaIntensivaparaPacientesnoElegiblesaTCMalogénico
En pacientes no elegibles para TCM la quimioterapia intensiva tipo LMA puede ser
utilizada con la intención de alcanzar respuesta de la enfermedad y mejorar la
sobrevida.Lasventajasdeestamodalidaddetratamientosonmejoríadelacalidadde
vidasiselograunaremisióncompletayunapequeñaposibilidaddesobrevidalibre
deenfermedadprolongada.4
Los pacientes con cariotipo normal tienen una sobrevida media de 18 meses,
mientrasqueaquellosconcariotipodealtoriesgo(≥3anormalidadesnorelacionadas
oalteracionesdelcromosoma7)tienenunasobrevidamediade4meses. Elestudio
más grande disponible de quimioterapia intensiva en pacientes con SMD de alto
riesgo,ampliamenterespaldaestosdatos. Porestarazón,serecomiendacontarcon
losresultadosdelacitogenéticaantesdeiniciarquimioterapiaintensivaenpacientes
mayoresconSMDynohayevidenciadequeesteretrasoeneltratamientopuedaser
perjudicial.4
Enlosregímenesdeinducción,dosisestándardeAra-C(100-200mg/m2cada12o24
horas por 5 a 10 días) son combinadas con antraciclinas (idarrubicina,
daunorrubicina,mitoxantrone), análogos de nucleósidos (fludarabina) o inhibidores
delatopoisomerasa(tepotecanoetopósido).Lastasasderemisióncompletaoscilan
entre24%a70%,conunatasaderecaídasde33%a91%.Lamortalidadrelacionada
al tratamiento va de 2% a 42%.3 No se ha demostradomejores resultados con la
57
adicióndefactoresestimulantesdecoloniasgranulocíticasofactoresestimulantesde
coloniasdegranulocitosymacrófagos.1
Engeneral,lastasasderemisiónsonmenoresqueenlaLMAdenovo,laduracióndela
remisión es frecuentemente más corta (media 10-12 meses) y las complicaciones
asociadas a la terapia por aplasia medular, como sangrado e infecciones son más
frecuentes.4
VariosesquemasbasadosendosisintermediasoaltasdeAra-Chansidoreportados,
yaseasolosoencombinaciónconfludarabina,antraciclinasotepotecan. Latasade
remisión completa varía entre 34% y 80%, con mortalidad relacionada del
tratamiento que va de 0%a 36%. La probabilidad acumulativa de sobrevida a 4-5
añosenpacientestratadosconquimioterapiaintensivavadel8%al33%.3
Unanálisisde160pacientes conedadesporarribade los60añosconSMDdealto
riesgooLMA,muestrauntasademortalidadtempranadel10%,además42%delos
pacientesfueronincapacesderecibirtratamientodeconsolidación,luegodealcanzar
remisión completa. Menor edad, buen estado funcional, citogenética favorable de
acuerdoalaestratificacióndeIPSSsonfactorespronósticosindependientesasociados
consobrevida.4
EnelestudioCriant,unestudiorandomizadofase3,enelquesecomparaelvalordel
TCH alogénico vs TCH autólogo y quimioterapia en pacientes con SMD con IPSS
intermedio-1, intermedio-2 o alto riesgo o LMA asociada SMD. Los pacientes que
alcanzaronremisióncompletaluegodequimioterapiadeinducciónfueronasignados
en una base a intención-de-tratar a recibir TCH alogénico luego de un ciclo de
quimioterapia de consolidación de acuerdo a la disponibilidad de un donante
hermanoHLAidéntico.Lospacientessinundonanteyenremisióncompletaluegode
unciclodeconsolidaciónfueronaleatoriamenteasignadosarecibirunsegundociclo
deconsolidaciónoun trasplanteHCTautólogode sangreperiférica. Los resultados
mostraronque la existenciadeundonante resulta enunamejor sobrevida librede
enfermedad en pacientes con características citogenéticas intermedias o de mal
58
pronóstico,mientrasquenohubodiferenciasignificativaentrelospacientesconosin
donanteconcitogenéticadebajoriesgo.Lasobrevidaglobalylibredeenfermedada
4 años de la randomización de los pacientes sin un donante quienes recibieron
quimioterapiadeconsolidaciónconAra-Cfuede27%y22%respectivamente.Como
semencionópreviamente,elTCMautólogonoproveeunasobrevidasuperiorquela
quimioterapiaintensiva. Lascaracterísticascitogenéticasfueronelfactorpronóstico
asociadoalaenfermedadmássignificativo.3
Laquimioterapiadeinduccióndebeserconsideradaenpacientes“fit”,sinundonante
adecuado, que sean menores de 65-70 años y que tengan >10% de blastos en la
médula ósea, sin citogenética adversa. Todos los pacientes que alcancen remisión
completa post quimioterapia de inducción sin sufrir complicaciones severas, deben
recibirquimioterapiapost-remisión.1,3
Lacomparaciónentrequimioterapia intensivayazacitidina,sugieresuperioridadde
laazacitidinasinalcanzarsignificanciaestadística.1
SumariodelasRecomendaciones
1. En lospacientesmayores “fit” sincariotipoadverso, laopcióndeazacitidina
versus quimioterapia intensiva debe ser cuidadosamente discutida.4 (Grado
2B)
2. La quimioterapia de inducción (esquemas usados en LMAdenovo) debe ser
consideradaenpacientes“fit”,sinundonanteadecuado,queseanmenoresde
65-70añosyque tengan>10%deblastosen lamédulaóseasincitogenética
adversa.(Grado2B)
3. Todos los pacientes que alcancen remisión completa post quimioterapia de
inducciónsinsufrircomplicacionesseveras,debenrecibirquimioterapiapost-
remisión.3(Grado2B)
59
60
8.5.BajasDosisdeQuimioterapia
AunqueAra-Cabajasdosis(LDACporsussiglaseninglés)tieneactividadtantoenlos
SMDdebajocomodealtoriesgo,lasuperioridaddelaazacitidinasobrelasbajasdosis
deAra-C,demostradaenelestudioAZA001,hanhechoqueeltratamientoconLDAC
seaobsoletoenSMDdealtoriesgo.4
Enunestudiorandomizado, fase3,que incluyó141pacientesconSMD,secomparó
LDAC (10mg/m2 SC dos veces al día por 21 días consecutivos) vs tratamiento de
soporte. La tasaderespuestaglobalaunúnicociclodeLDAC fuede32%,conuna
duración media de la respuesta de 5.9 meses. Se observó una disminución en los
requerimientostransfusionalesluegode3mesesdetratamientoenelbrazodeLDAC,
aunque las infecciones fueron más comunes. No hubo diferencia en cuanto a
sobrevidaglobaloriesgodeprogresiónaLMAentrelospacientestratadosconLDAC
ytratamientodesoporte.3
Enotroestudio,201pacientesconSMDyexcesodeblastos,fuerontratadosconLDAC
solaoen combinaciónconG-CSFo interleukina-3, sinque sedemostraradiferencia
estadísticamentesignificativaentrelostresbrazos.3
El tratamiento con bajas dosis de melfalán, puede ser considerado para un grupo
seleccionado y raro de pacientes: aquellos con un exceso de blastos (>5%) en una
médulahipocelular,concariotiponormal,paraquieneslaterapiaactivanosedispone
onoesadecuada.Lamayoríadeestospacientespuedenalcanzarremisióncompleta,
conunaduraciónmediade12meses. Elretratamientopuedealcanzarunasegunda
remisión pero demenor duración. Cuando la recidiva es refractaria almelfalán, la
enfermedadesusualmentequimioresistente.4
SumariodelasRecomendaciones
1. LasbajasdosisdeAra-Cnodebenserutilizadasenpacientesconcitogenética
demalpronóstico.3(GradoB)
61
2. NohayevidenciasuficientepararecomendarelusodeLDACenpacientescon
SMD.3
3. Elusodebajasdosisdemelfalándebeserrestringidoaestudiosclínicos.3
62
9.ManejodeSMDenrecaídaorefractario
En las guías disponibles al momento de esta revisión no se hace mención a este
aspectodelmanejodelospacientesconSMD.
LafaltaderespuestaaESAnoesconsideradocomorecidivaorefractariedad.
Con excepción del uso de lenalidomida en pacientes con síndrome 5q- , no existe
estudios clínicos que informen sobre la selección adecuada, dentro de los
tratamientosdisponibles,paraunsubtipoespecíficodeSMD. Lospacientesquehan
dejado de responder o no respondieron a una terapia específica, pueden ser
cambiados a algunas de las opciones mencionadas en los apartados anteriores.
Estudios retrospectivos sugieren que los pacientes que no responden o pierden la
respuestaalaazacitidinaodecitabinatienenunasobrevidadesolo4o6meses.Los
pacientesenrecaídadebenserdesiesposibleincluídosenunestudioclínico.11
En un estudio donde se reportan 147 casos de pacientes con SMD, quienes
presentaron recaída luego de recibir TCM alogénico, se utilizó tres estrategias
diferentes de manejo: inmunoterapia (nuevo alo-TCM o infusión de linfocitos del
donador),tratamientocitoreductivosolooterapiadesoporte/paliativa.Lasobrevida
global a dos años fue de 32%, 6% y 2% respectivamente. Sugiriendo que la
inmunoterapia es un factor independiente que impacta de manera positiva en la
sobrevidaglobalydeberíaserconsideradoenlospacientesconrecidivapostTCM.13
Se comparó en otro estudio el uso de quimioterapia intensiva vs agentes
hipometilantes en pacientes con SMD o LMA, con recidiva luego de alo-TCM. Se
incluyeron 100 pacientes, de los cuales 73 recibieron quimioterapia intensiva y 27
agentes hipometilantes. Cincuenta y cinco porciento de los pacientes del grupo de
quimioterapiay33%deldeagenteshipometilantesrecibieronalmenosunainfusión
delinfocitosdeldonadordespuésdeltratamiento.Elusodequimioterapiaintensiva
se asoció a mayor tasa de respuesta global (51% vs 14%, p: .004), mayor tasa de
respuestascompletas(40%vs7%,p:.022),sobrevidaglobal(6vs3.9meses,p:-01)y
63
sobrevida libre de enfermedad (4.9 vs 3.8 meses, p: .02). El beneficio del uso de
quimioterapiaintensivasemantieneaunluegodelarevisiónporelusodeinfusiónde
linfocitosdeldonante. Elmayorbeneficio seobservóenel grupodequimioterapia
intensivaseguidodeinfusióndelinfocitosdeldonante(ORR58%,CR59%,OSa1año
44% y sobrevida global 9.8 meses). Sugiriendo que siempre que sea posible debe
darseestetratamientoenpacientesconSMDoLMAconrecaídaposttrasplante,más
queagenteshipometilantes.14
UnestudiofaseIIutilizóaltasdosisdelenalidomida(50mg/día)enpacientesconSMD
refractarios a agentes hipometilantes, se observó remisión completamedular en el
33%de lospacientes, con8%mejoríashematológicas, sin embargo se observó alta
tasa de complicaciones infecciosas significativas (50%). Se concluye que futuros
estudiosdebenorientarseabuscarunadosisóptimaconmenortoxicidad.15
64
10.Conclusiones
DiagnósticodelosSíndromesMielodisplásicos
1. SedebesospecharSMDenpacientesconcitopenia(s)noexplicadasporotras
causasomacrocitosis.(Grado1A)4
2. El abordaje inicial de un paciente con citopenia (s) no explicada puede no
confirmar el diagnóstico de SMD. Puede ser necesario un seguimiento
adicional y re-estudiar al paciente para lograr un diagnóstico firme. (Grado
2B/C)4
3. El abordaje inicial de un paciente con sospecha de SMD debe incluir un
conjunto mínimo de estudios y el diagnóstico diferencial de displasia en
médulaóseadebetenerseenconsideración.(Grado1A)4
4. LospacientesconSMDdebenserabordadosporunHematólogo.4
5. Todos los casos de SMD deben ser clasificados de acuerdo a la Clasificación
revisadadeWHO2008.(grado1A)4
6. El análisis citogenético en médula ósea debe ser realizado en todos los
pacientes con sospecha de SMD a quienes se les realice estudio de médula
ósea.4(Grado1A)
Pronósticoyriesgo
1. Todos los pacientes con SMD deben ser estratificados en cuanto al riesgo
utilizandoelIPSS.3
2. Debe considerarse almomentodeldiagnósticoparapronóstico individualde
cadapacientelaaplicacióndelIPSS-R.(Grado1B)4
Monitoreodelpacienteycriteriosderespuestaaltratamiento
1. LaadopciónloscriteriosderespuestadeIWG2006serecomiendatantoenel
manejoclínicocomoeneldiseñodeestudiosclínicos.3
65
ManejodelSíndromeMielodisplásico
1. La terapia de soporte debe ser pilar para todos de pacientes con SMD y
citopeniassintomáticas.(Grado1A)4
2. LastransfusionesdeGREdebenofrecerseparamejorarlaanemiasintomática.
(Grado1A)4
3. Unniveldehemoglobina “gatillo”nopuede ser recomendadapara todos los
pacientes,estedebeserindividualizado.(Grado1A)4
4. Debe considerarse un fenotipo extendido de los glóbulos rojos para los
pacientesquerecibentransfusionesregularmente.(Grado2C)
5. Nodebendarsederutinatransfusionesdeplaquetasapacientesestables,sin
sangradoquenoesténrecibiendoquimioterapiaintensiva.(Grado1A)4
6. Deben seguirse las políticas locales en el manejo de sepsis neutropénica.
(Grado1A)4
7. Lasnecesidadesdesaludemocionaldebensercontinuamenteabordadas.4
ManejodelSíndromeMielodisplásicodebajoriesgo
QuelacióndeHierro
1. La quelación de hierro no puede ser recomendada de forma rutinaria en
pacientesconSMDconsobrecargadehierrotransfusional.(Grado1C)4
2. Debe considerarse terapia de quelación para pacientes con muy buen
pronóstico, específicamentepacientes conAR,ARSAydeleciónaisladade5q
connivelesdeferritina>1000ng/ml,másde20unidadesdeGREtransfundidas
yquevayanacontinuarrecibiendotransfusionesdeGRE.(Grado2C)4
3. Lospacientescandidatosaalo-TCMdebenserconsideradosparauna terapia
dequelacióndehierroadecuadaprevioalrégimendeacondicionamientopara
trasplante.(GradoD)3
4. Ladeferoxaminacontinúasiendolaterapiadeelecciónconelmayorrécordde
seguridadyeficaciadetodosesosagentes. Deferasiroxesrecomendadopara
66
pacientes intolerantesadeferoxamina.Deferipronapuedeserconsideradoen
pacientesconnivelesbasalesdeneutrófilosnormales.(Grado2C)4
Agentesestimulantesdelaeritropoyesis
1. LospacientesconSMDconIPSSbajoo intermedio-1,conanemiasintomática
quecumplanconloscriteriosparapuntajepredictivoderespuestaintermedio
oaltodebenserconsideradosparaterapiaconESA.(Grado1B)
2. Pacientes con fenotiponosideroblásticodebenrecibir terapiadepruebacon
ESA.(Grado1B)
3. Pacientes con fenotipo sideroblástico deben recibir terapia de prueba
combinadaconESAyG-CSF.(Grado1B)
4. Lospacientesdebenrecibirunperiodomáximodepruebade16semanasde
tratamiento.Estodebecomprender8semanasaladosisinicialdeESA±G-CSF
yademás8semanasalasdosismáximas,siesrequerido.(Grado2B)
5. Pacientes que alcancen una respuesta eritroide completa o parcial según los
criteriosaceptadosdebencontinuarterapiaalargoplazohastaquesepierdala
respuestayalamínimadosisdeESArequeridaparamantenerestarespuesta.
(Grado2B)
6. Elniveldehemoglobinanodebellegarasermayorde12g/dl.(GradoC)
Terapiainmunosupresora
1. La terapia inmunosupresora con ATG equina puede ser recomendada en
pacientes adecuados con SMD con IPSS bajo o intermedio-1, los cuales son
típicamente menores de 60 años y que tienen un cariotipo normal o con
trisomía8.(Grado2C)
Terapiainmunomoduladora
1. EstarecomendadoelusodeLenalidomidaparaeltratamientodepacientescon
SMDsindel(5q)conanemiasintomática,quenohayanrespondidoalaterapia
inicial.2
67
SMDcondeleción5q
1. Pacientes con SMD con del(5q), con IPSS bajo o intermedio-1, anemia
sintomática, con score predictivo de respuesta intermedio o alto, deben ser
consideradosprimeroparaunapruebaterapéuticaconESA.(Grado1B)4
2. Pacientes dependientes de transfusiones, no elegibles para prueba
terapéuticaconESA,pacientesnorespondedoresoquepierdenlarespuestaa
ESA, que tengan además del(5q), sin otras alteraciones citogenéticas
adicionales ni exceso de blastos y un IPSS bajo o intermedio-1, deben
considerarsepararecibirtratamientoconLenalidomida10mgpordíapor21
díascada28días.(Grado1B).Esmandatoriodiscutirconelpacienteacerca
delosriesgosybeneficios.3,4
3. Pacientes con del(5q) e IPSS bajo o intermedio-1 que no alcanzaron
independencia transfusional con el uso Lenalidomida, los que perdieron la
respuesta a este fármaco y aquellos considerados no elegibles para
tratamiento con Lenalidomida podrían ser candidatos a TCM alogénico.
(Grado2B)4
4. LaLenalidomidanoesrecomendadaparapacientescondel(5q)yblastosen
médula ósea >5%, múltiples anormalidades citogenéticas además de la
del(5q), con IPSS intermedio-2 o alto o conmutación del genTP53. (Grado
2B)4
Trasplantealogénicodecélulasmadre
1. Elmédicodebediscutirtodoslospacienteselegiblesparatrasplantedecélulas
madrecon launidaddetrasplante localycadacasodebeevaluarsede forma
individualizada.4(Grado2B)
2. Debe tomarseenconsideración lasescalasdeEBMTyHCT-CI, loscualeshan
sidovalidadosparaSMD.4(Grado2B)
3. Debetomarseencuentafactorespronósticosadicionales,comoladependencia
de transfusiones de GRE, los cuales pueden influenciar profundamente el
pronósticoenpacienteselegiblesparatrasplante.4(Grado2B)
68
4. Datos disponibles sugieren que el trasplante de un donador no relacionado
concordante tiene un resultado similar que aquellos de donantes hermanos
concordantes.(Grado2B)
5. ElacondicionamientomieloablativoesrecomendadosobreelRICcuandoeste
puedaadministrasedeformasegura.(Grado2C)
ManejodelSíndromeMielodisplásicodeAltoRiesgo
Agenteshipometilantes
1. La azacitidina es recomendada como primera línea de tratamiento para
pacientesnoelegiblesparaTCM,conIPSSintermedio-2oalto.3,4(Grado1A)
2. La dosis recomendada de azacitidina es 75mg/m2 por día por 7 días
consecutivos,peroelesquema5-2-2esaceptablecuandonoseaprácticodar
tratamientoporsietedíasconsecutivos4.(Grado2B)
3. Lospacientesquerespondenaazacitidinadebencontinuarlaterapiahastaque
hayapérdidadelarespuesta.4(Grado1A)
4. La decisión de continuar o detener la azacitidina en los pacientes que no
responden luego de 6 ciclos de tratamiento, pero que tienen enfermedad
establedependendelapreferenciadelmédicoyelpaciente.4(Grado2B)
Trasplantealogénicodecélulasmadre
1. Eltrasplantealogénicodecélulasmadre,conosinquimioterapiadeinducción
(tipoLMA)previa,debeconsiderarseentodoslospacienteselegiblesconSMD
dealtoriesgo.3,4(Grado2B)
2. LaelegibilidadparaTCMdebebasarseenHCT-CIyelestadofuncionalmásque
enlaedad.3,4(Grado2B)
3. Pacientesconbajopuntajeenlaescaladecomorbilidad(HCT-CI<3)debenser
considerados para TCM alogénico. El rol del trasplante en los pacientes con
HCT-CI≥3noesclaro.4(Grado2B)
69
4. Pacientes con >10% de blastos en médula ósea, deben recibir 1-2 ciclos de
quimioterapiaintensivaparainducirremisiónprevioaltrasplante.4(Grado2B)
5. El uso de agentes hipometilantes como terapia de inducción de la remisión
previoal trasplantenoesrecomendada fueradeestudiosclínicosoregistros
prospectivos.3(GradoD)
6. Se recomienda medir la ferritina sérica previo al trasplante para obtener
informaciónpredictivaadicional.4(Grado2B)
7. Lascélulasdesangreperiféricasonlafuentepreferidadecélulasmadrepara
trasplante alogénico de donador HLA emparejado en pacientes con SMD.3
(GradoD)
8. Se recomienda trasplantededonadorno relacionadoemparejado, cuandono
sedispongadeundonantehermano.4(Grado2B)
9. La intensidad del acondicionamiento depende del riesgo de la enfermedad y
factoresasociadosalpaciente.4(Grado2B)
10. En pacientes con SMD con contraindicación para el régimen de
acondicionamientomieloablativoestándar,debidoasuscomorbilidades,debe
considerarse la preparación con un RIC, si es posible dentro de un ensayo
clínico.3(GradoD)
11. Pacientesquenorespondenalaterapiadeinducciónpre-trasplante,nodeben
recibir un TCM alogénico y deben ser considerados para tratamiento
experimental(siestádisponible)osolotratamientodesoporte.4(Grado2B)
Trasplanteautólogodecélulasmadre
1. El HCT autólogo para SMD no es recomendado fuera de ensayos clínicos.4
(Grado2B)
70
QuimioterapiaintensivaparapacientesnocandidatosaTCHalogénico
1. En lospacientesmayores “fit” sincariotipoadverso, laopcióndeazacitidina
versus quimioterapia intensiva debe ser cuidadosamente discutida.4 (Grado
2B)
2. La quimioterapia de inducción (esquemas usados en LMAdenovo) debe ser
consideradaenpacientes“fit”,sinundonanteadecuado,queseanmenoresde
65-70añosyque tengan>10%deblastosen lamédulaóseasincitogenética
adversa.(Grado2B)
3. Todos los pacientes que alcancen remisión completa post quimioterapia de
inducciónsinsufrircomplicacionesseveras,debenrecibirquimioterapiapost-
remisión.3(Grado2B)
Bajasdosisdequimioterapia
1. LasbajasdosisdeAra-Cnodebenserutilizadasenpacientesconcitogenética
demalpronóstico.3(GradoB)
2. NohayevidenciasuficientepararecomendarelusodeLDACenpacientescon
SMD.3
3. Elusodebajasdosisdemelfalándebeserrestringidoaestudiosclínicos.3
71
10.Bibliografía
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74
11.Anexos
Anexo1.NivelesdeEvidenciayGradosdeRecomendación
Niveles de evidencia y grados de recomendación (Adaptado de InfectiousDiseases Society of America-United States
PublicHealtServiceGradingSystem
NivelesdeEvidencia
I. Evidencia de al menos estudio controlado, randomizado, grande de buena calidad metodológica (bajo
potencialdesesgos)ometa-análisisdeestudiosrandomizadosbienconducidossinheterogeneidad
II. Pequeños estudios randomizados o grandes estudios randomizados con sospecha de sesgo (baja calidad
metodológica)ometa-análisisdeestosestudiosoestudiosconheterogeneidaddemostrada
III. Estudiosprospectivosdecohorte
IV. Estudiossingrupocontrol,reportedecasos,opinionesdeexpertos
GradosdeRecomendación
A. Fuerteevidenciadelaeficaciaconunbeneficioclínicosustancial,fuertementerecomendado
B. Evidenciafuerteomoderadadeeficaciaperoconunbeneficioclínicolimitado,generalmenterecomendado
C. Evidenciainsuficientedeeficaciaoelbeneficionosobrepasaelriesgoolasdesventajas,opcional
D. Moderadaevidenciaencontradelaeficaciaopararesultadoadverso,generalmentenorecomendado
E. Fuerteevidenciaencontradelaeficaciaoparaefectosadversos,nuncarecomendado
Tomado de Myelodysplastic síndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncologyvol25(Supl.3)2014
75
Anexo2.GuíaprácticaparausodeAzacitidina
GuíaPracticadeUsodeAzacitidina
Monitoreohematológico Hemogramacada3semanasenlosprimeros3ciclos
Hemogramacada2semanasenciclossiguientes
Ajustededosisporcitopenias Disminuirladosispuedeimplicardisminucióndelarespuesta
Enpacientesconenfermedadavanzada(citopeniasseveras,conteodeblastos
>15%,cariotipocomplejo)NOserecomiendadisminuirladosisdurantelos
primeros3ciclos,aúnconcitopeniasseveras,amenosdequeestéenpeligrola
vida(ej.sepsissevera)
Elretrasodelasdosispuedepreferirsesobreladisminucióndeladosispero
igualmentedebeevitarse
Elsoportetransfusionalyusodefactoresestimulantesdebehacersecomose
especificóenseccionesanteriores
NáuseasyVómito Serecomiendausodeantagonistasdelreceptorde5-hidroxi-triptaminatipo3,
comoantieméticoprevioacadaaplicacióndeazacitidina
Puederequerirselaxantesparatratarconstipaciónasociadaalusodeantieméticos
Reacciónensitiodeinyección Nopurguelaagujaprevioalainyección
Masajeesuavementeeláreadelainyecciónluegodelaaplicación
Aplicarcadainyeccióndistanciadasalmenos2cm
Elvolumenporsitiodeinyecciónnodebesobrepasarlos4ml
Nodebeaplicarselainyecciónensitiosdereacciónprevia
Silareacciónlocalpersistepuedeaplicarsegelesocremasdeantiinflamatoriosno
esteroideos
Puedeconsiderarseaplicaciónintravenosaencasosrarosdereacciónseveraenel
sitiodeinyecciónsubcutánea
Alteraciónrenalohepática Algunospacienteshansidotratadossincomplicacionescondosisajustadas,pero
haypocaexperienciaenesteaspecto
Monitoreodelarespuesta Deberealizarsemonitoreomorfológicoycitogenéticoluegode4ciclosde
tratamientooantessisesospechaprogresióndelaenfermedad
Sielaspiradodemédulaóseanoesevaluableporhipocelularidadofibrosis,debe
realizarsebiopsiademédulaósealuegodelsextociclo
Preparacióndelasoluciónsubcutánea Reconstituyacadavialasépticamentecon4mldeaguaestérilinyectableeinyecte
eldiluyentelentamenteelvial
Agitevigorosamenteoruedeelvialhastaquetodolossólidossedisuelvan.La
soluciónpuedeaparecerturbia
LasolucióncontendráAzacitidina25mg/ml
Dosismayoresa4mldebendividirseen2jeringas
Administrarenlapróximahoradesdelareconstitución,puedemantenersea
temperaturaambiente
Silasoluciónserefrigerade2a8˚puedemantenersepor9horas,luegodeesto
debetemperarsepor3ominutosantesdelaaplicación
AplicaciónSubcutánea Parare-suspenderlasolucióndebeinvertirselajeringa2o3vecesy
vigorosamenterodarlajeringaentrelaspalmaspor30segundosinmediatamente
antesdelaaplicación
76
Dosis>4mldebendividirseen2jeringasyaplicarseensitiosdiferentes
Sitiosdeinyección:muslo,abdomen,partesuperiordelbrazo
Noaplicarsobrepielirritadaolesionada
Debecuidarsenoaplicarintradérmica
Preparacióndelasolución
Intravenosa
Reconstituyacadavialasépticamentecon10mldeaguaestérilinyectable
Agitevigorosamenteoruedeelvialhastaquetodolossólidossedisuelvan.La
solucióndebeverseclara
LasolucióncontendráAzacitidina10mg/ml
Administrarenlapróximahoradesdelareconstitución,puedemantenersea
temperaturaambiente
Debeextraerseladosisdeseadaycolocarlaen50-100mldelactatoderingero
soluciónfisiológica
Administrarlentamenteen10-40minutos,deformahospitalaria
Reduccionesrecomendadasdedosisenpacientessindisminuciónbasaldeconteoshemáticos(Leucocitos>3000o
neutrófilos>1500oplaquetas>75000)antesdeliniciodeltratamientoyexperimentantoxicidadhematológicaconel
usodeazacitidina
Nivelesenelnadir %dosisenelsiguienteciclosino
ocurrerecuperación*en14días
Neutrófilosabsolutos Plaquetas
≤1000 ≤50000 50%
>1000 >50000 100%
*Recuperación:conteo>a:>conteodelnadir+(0.5x[conteobasal–conteonadir])
Reduccionesrecomendadasdedosisenpacientescondisminuciónbasaldeconteoshemáticos(Leucocitos<3000o
neutrófilos<1500oplaquetas<75000)antesdeliniciodeltratamientoyexperimentantoxicidadhematológicaconel
usodeazacitidina
Celularidadmédulaósea %dosisenelsiguienteciclosinoocurrerecuperación*
en14días
Recuperación<21días Recuperación>21días
15-50% 100% 50%
<15% 100% 33%
*Recuperación:conteo>a:>conteodelnadir+(0.5x[conteobasal–conteonadir])
77
Anexo3.ClasificaciónSíndromesMielodisplásicosWHO2016
Subtipo Linajescon
displasiaCitopenias
%Siderobl.en
anillo
Blastos
SP/MO
Citogenética
convencional
SMDcondisplasiaunilineal1 1ó2 <15%/<5%•
<1%/<5%
NocuerposAuer
Cualquiera£
SMDconSideroblastosen
Anillo
-SMD-SAdisplasiaunilineal
-SMD-SAdisplasia
multilineal
1
2-3
1ó2
1-3
≥15%/≥5%•
≥15%/≥5%•
<1%/<5%
NocuerposAuer
Cualquiera£
SMD con Displasia
Multilineal2-3 1-3 <15%/<5%•
<1%/<5%
NocuerposAuer
Cualquiera£
SMDconExcesodeBlastos10-3 1-3 ningunoocualquiera
2-4%/5-9%
NocuerposAuer
Cualquiera
SMDconExcesodeBlastos20-3 1-3 ningunoocualquiera
5-19%/10-19%
ocuerposAuer
Cualquiera
SMDnoClasificable(SMD-U)
-Con1%deblastos
-Con displasia unilineal y
pancitopenia
-Anormalidad citogent.
definitoria
1-3
1
0
1-3
3
1-3
ningunoocualquiera
ningunoocualquiera
<15%
<1%/<5%
NocuerposAuer
Cualquiera
Cualquiera
Definitoriade
SMD
SMDAsociadoaDeleción
Aisladade5q1-3 1-2 ningunoocualquiera
<1%/<5%
NocuerposAuer
del(5q)
±cualquiera
menos-7o
del(7q)
Citopenias:hemoglobina<10g/dl,plaquetas<100mil,neutrófilosabsolutos<1800.MonocitosenSP<1000
•SisepresentamutaciónSF3B1
EnSMDnoclasificado1%deblastosdebeserconfirmadoen2ocasionesseparadas
£Casoscon≥15%desideroblastosenanillopordefinicióntienendisplasiaeritroidesignificativayseclasificancomoSMDcon
sideroblastosenanilloydisplasiaunilineal
78
Anexo4.GuíaPrácticadeusodeLenalidomida
GuíaPracticadeUsodeLenalidomida
Monitoreohematológico Noiniciarsi:NA<1000/µly/oPlaquetas<75000/µl
Hemogramacadasemanaenlasprimeras8semanas(vercuadroajustededosis)
Pacientescondeteriorodelafunción
hepática
Nosehanrealizadoestudiosformalesenpacientescondeteriorodelafunción
hepáticaynohayrecomendacionesespecíficasenrelaciónaladosis
Hepatotoxicidad Sehanpresentadocasosdeinsuficienciahepática,enpacientestratadoscon
lenalidomidaencombinacióncondexametasona.Sedeberealizaruncontrol
periódicodelasenzimashepáticaseinterrumpirlaadministraciónde
lenalidomidasisedetectaelevacióndedichasenzimas.Unavezalcanzadoslos
nivelesiniciales,sepuedeconsiderarlareintroduccióndelfármacoaunadosis
másbaja
SíndromedeLisisTumoral Lospacientesconaltacargatumoralantesdeltratamientoconlenalidomida,
puedenpresentarestacomplicación,porlocualdebenmonitorearseytomarlas
precaucionespertinentes
Alteraciónrenalohepática Algunospacienteshansidotratadossincomplicacionescondosisajustadas,pero
haypocaexperienciaenesteaspecto
ProgramadePrevencióndeEmbarazo
Mujeres
Nosepuededescartarquelenalidomidatengaefectosteratogénicossise
administraduranteelembarazo
Estácontraindicadosuusoduranteelembarazoyenmujeresconcapacidadde
gestaciónamenosquesecumplanlosrequisitosdelprogramadeprevenciónde
embarazo
Seconsideraqueunamujernotienecapacidaddegestaciónsicumplecualquiera
delossiguientes:
- Edad≥50añosyamenorreanaturaldesdehacemásde2años
- Falloováricoprematuroconfirmadoporginecología
- Salpingooforectomíabilateralohisterectomíaprevia
- GenotipoXY,síndromedeTurner,agenesiauterina
Mujeresconcapacidaddegestación(aunquepresentenamenorrea)
- Utilizar2métodosanticonceptivoseficacesdurantelas4semanas
previasaliniciodeltratamiento,duranteelmismoyhasta4semanas
despuésdefinalizadoosuspendido
- Ocomprometerseapracticarabstinenciasexualabsolutaycontinua
- Presentarunapruebadeembarazo(sensibilidadmínima50mUI/ml),
confirmadoporunmédico,queserealizaunavezquesehaya
determinadoqueseutilizaunmétodoanticonceptivodesdehace4
semanas,asícomocada4semanasduranteeltratamientoy4semanas
despuésdefinalizado(exceptoenpacientesesterilizadas
quirúrgicamente).Larecetadeberealizarseenlos3díasposterioresal
testdeembarazonegativo
Seconsideranmétodosanticonceptivosapropiados
- Implantes
- DispositivointrauterinoliberadosdeLevonorgestrel
- Acetatodemedroxiprogesteronadepot/píldorassolodeprogesterona
- Salpingectomía
79
ProgramadePrevencióndeEmbarazo
Varones
SedisponededatosclínicossobrelapresenciadeLenalidomidaenelsemen
humano,porconsiguientetodoslospacientesvaronesdebenutilizarcondón
durantetodoeltratamiento,asícomodurantelosperiodosdeinterrupción,yhasta
4semanasdeterminareltratamiento,sisuparejatienecapacidaddegestación
(aunqueelpacienteestevasectomizado)
Lospacientesdebenabstenersededonarsemenduranteeltratamientoyhasta4
semanasdespuésdefinalizareltratamientoconlenalidomida
Debeinformarsealpacientequesisuparejaquedaraembarazadaenlosperiodos
antesmencionadosdeltratamientoconlenalidomida,debeinformar
inmediatamentealmédicotratante
Requisitosencasodeembarazo Interrumpirinmediatamenteeltratamiento
Remitiralamujerembarazadaaunmédicoespecialistaenteratología,para
evaluaciónyasesoría
Lacompañíafabricanteestádispuestaadarseguimientoconjuntoatodosloscasos
deembarazo
AjustededosissegúnrecuentodeplaquetasenpacientesconSMD
Sisepresentatrombocitopeniadentrodelas4semanasdeiniciodeltratamientoen10mg/día
Sibasal≥100mil/µl Recomendación
Caídaa<50mil/µl Suspendertratamiento
Regresana>50mil/µl Reiniciara5mg/día
Sibasal<100mil/µl
Caída50%delbasal Suspendertratamiento
Basal≥60mil/µlyrecuperacióna≥50mil/µl Reanudara5mg/día
Basal<60mil/µlyrecuperacióna≥30mil/µl Reanudara5mg/día
Sisepresentatrombocitopeniadespuésde4semanasdetratamientoa10mg/día
Plaquetas<a30milo50mil/µlytransfusionesdeplaquetas Suspendertratamiento
Regresana≥30mil(sininsuficienciahemostática) Reanudara5mg/día
Sisepresentatrombocitopeniaduranteeltratamientocon5mg/día
Plaquetas<a30milo50mil/µlytransfusionesdeplaquetas Suspendertratamiento
Regresana≥30mil(sininsuficienciahemostática) Reiniciara5mg/díadepormedio
80
AjustededosissegúnrecuentodeneutrófilosenpacientesconSMD
Sisepresentaneutropeniadentrodelas4semanasdeiniciodeltratamientoen10mg/día
Sibasal≥1000/µl Recomendación
Caídaa<750/µl Suspendertratamiento
Regresana>1000/µl Reiniciara5mg/día
Sibasal<1000/µl
Caídaa<500/µl Suspendertratamiento
Regresana≥500/µl Reanudara5mg/día
Sisepresentaneutropeniadespuésde4semanasdetratamientoa10mg/día
<500/µlpor≥7díaso<500/µlasociadoafiebre(≥38.5C) Suspendertratamiento
Regresana≥500/µl Reanudara5mg/día
Sisepresentatrombocitopeniaduranteeltratamientocon5mg/día
<500/µlpor≥7díaso<500/µlasociadoafiebre(≥38.5C) Suspendertratamiento
Regresana≥500/µl Reiniciara5mg/díadepormedio
81
Anexo5.EscalasdeFuncionalidad
EscalaECOG
0 Elpacienteseencuentratotalmenteasintomáticoyescapazderealizaruntrabajoyactividadesnormalesdela
vidadiaria.
1 Elpacientepresentasíntomasquenoleimpidenrealizarsutrabajo,nilasactividadesdelavidadiaria.El
pacientesólopermaneceenlacamadurantelashorasdesueñonocturno.
2 Elpacientenoescapazdedesempeñarsutrabajo,seencuentraconsíntomasqueleobliganapermanecerenla
camadurantevariashorasaldía,ademásdelasdelanoche,peroquenosuperanel50%deldía.Elindividuo
satisfacelamayoríadesusnecesidadesperoprecisadeayudaparaalgunaactividadqueantesrealizaba.
3 Elpacientenecesitaestarencamadomásdelamitaddeldíaporlapresenciadesíntomas.Necesitaayudaparala
mayoríadelasactividadesdelavidadiaria.
4 Elpacientepermaneceencamadoel100%deldíaynecesitaayudaparatodaslasactividadesdelavidadiaria,
5 Elpacienteestámoribundoomoriráenhoras
EscaladeActividad-Karnofsky
Categoría Grado Actividad
CapazdeRealizaractividades
normales
Norequierecuidadosespeciales
100 Normal,sinevidenciadeenfermedad
90Normal,signosysíntomaslevesde
enfermedad
80Normalconesfuerzo,algunossíntomasy
signosdeenfermedad
Incapazdetrabajar,puedeviviren
casayautocuidarseconayuda
variable
70
Cuidadesímismoperoesincapazde
llevaracabounaactividadotrabajo
normal
60
Necesitaayudaocasionaldeotrospero
escapazdecuidardesímismoparala
mayorpartedesusnecesidades
50Requiereayudaconsiderabledeotrosy
cuidadosespecialesfrecuentes
40Incapacitado,requierecuidados
especiales
30
Severamenteincapacitado.Indicaciónde
hospitalizaciónaunquenohayindicios
demuerteinminente
Incapazdeautocuidarse.Requiere
cuidadosespeciales,susceptiblede
hospitalización.Probableavance
rápidodeenfermedad
20Gravementeenfermo.Necesita
asistenciaactivadesoporte
10 Moribundo
0 Fallecido
82
Anexo6.HallazgosmorfológicosenSMD(Imágenes)
Megacariocitos de tamañonormal (comparar conmielocitoenlapartesuperior)pero hipolobulados,observadosensíndrome5q-TomadodeASHimagebank
Neutrófilos hipogranulares(flecha)Megacariocitoshipolobulados(dobleflecha)TomadodeASHimagebank
Eritroblastos con asincroníamadurativa y algunos concromatinagruesaTomadodeASHimagebank
83
Eritroblastos con cambiosmegaloblásticosTomadodeASHimagebank
Anomalía de Pseudo Pelger-HuëtTomadodeASHimagebank
Anomalía de Pseudo Pelger-HuëtTomadodeASHimagebank
84
Granulocitos hipogranulares yAnomalía de Pseudo Pelger-Huët(flechasrojas)Cuerpos de Auer en blstos(flecha azul) y granulocitos(flechanegra)TomadodeASHimagebank
MegacariocitosdisplásicosTomadodeASHimagebank
SideroblastosenAnilloColecciónpersonal