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ASOCIACIÓN GALLEGA DE HEMATOLOGÍA HEMOTERAPIA

PROTOCOLO ASISTENCIAL DE TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

(SMD) DE ALTO RIESGO Y LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA SECUNDARIA A SMD (LAMs) EN

PACIENTES DE EDAD INFERIOR A 85 AÑOS.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO: Objetivos Primarios:

Analizar la eficacia de la administración de un tratamiento de inducción en pacientes

con SMD alto riesgo, estratificados según citogenética y comorbilidad.

Objetivos Secundarios:

Analizar:

La Supervivencia global (en los tres grupos: Tratados exclusivamente con

Azacitidina, respondedores a Idarrubicina /Citarabina, No respondedores)

Duración de la respuesta (SLE) (Tiempo hasta la recaída)

Supervivencia libre de evento (fallo o muerte por cualquier causa)

Supervivencia libre de Progresión (SLP): Progresión de la enfermedad o

muerte desde SMD.

Valoración mantenimiento con Azacitidina y su perfil de seguridad.

La independencia transfusional.

La eficacia, mortalidad y complicaciones del alotrasplante en pacientes con

SMD de alto riesgo y LMAs.

Valorar la eficacia del tratamiento pre-alo-TPH según la estratificación

citogenética.

ELEGIBILIDAD DE LOS PACIENTES

Criterios de inclusión:

1-Pacientes ≤ de 85 años

2-Diagnosticados de Síndrome Mielodisplásico (SMD) según criterios OMS,

excluyendo Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC) proliferativa.

3-Tener un Índice Pronóstico Internacional (ver Apéndice) superior a 1

(riesgo intermedio-2 o alto) y/o un Índice Pronóstico Español (ver Apéndice) igual o

superior a 3 (Riesgo Alto o Intermedio) y/o un Índice Pronóstico WPSS>2 (alto o

muy alto) o una LAMs.

4- LAM de novo con blastos en Médula ósea entre 20-30% y displasia

trilineal y más de 65 años.

Criterios de Exclusión:

1. Edad superior a 85 años.

2. Enfermedad asociada grave, no relacionada con el SMD, que pudiera

limitar el seguimiento del protocolo por el paciente o exponerle a un riesgo elevado.

3. Presencia de otras enfermedades neoplásicas en actividad.

4. Funciones renal y hepática anormales, con cifra de creatinina y/o

bilirrubina 2 veces superior al valor límite normal, excepto cuando la alteración sea

atribuible al SMD.

5. Pacientes con fracción de eyección muy disminuida (inferior al 40%),

Insuficiencia cardíaca sintomática, o ambas.

6. Pacientes con crisis blástica de la leucemia mieloide crónica.

7. Leucemias que sobrevienen después de procesos mieloproliferativos.

8. Pacientes con enfermedad neurológica o psiquiátrica grave concomitante.

10. Pacientes serología HIV positiva.

11. LMMC en fase proliferativa

DESCRIPCION DEL TRATAMIENTO:

PACIENTES ≤ 85 AÑOS CON ECOG <2, SIN COMORBILIDAD HCTI <3,

NO CANDIDATOS A TRASPLANTE O SIN DONANTE DISPONIBLE:

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN:

AZACITIDINA 75 mg/m2 x7días cada 28 días.

- Se valorará respuesta a los 3 y 6 meses. En caso de progresión se retira del estudio

- Si presenta RC, RP o RH después de los 6 ciclos, se pasa a tratamiento de mantenimiento.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

AZACITIDINA 75 mg/m2 x 5 días cada 28 días hasta la progresión un máximo de

24 meses.

Ajuste de dosis si citopenias. (Ver anexo)

PACIENTES ≤ 50 AÑOS Y CON DONANTE HLA IDÉNTICO:

Se realizará tratamiento de Inducción en todos los pacientes, excepto en aquellos

que tengan médula ósea hipoplásica (ver definición Apéndice I) o tengan menos 10

% de blastos en médula ósea, a los que se les realizará el trasplante sin tratamiento

de inducción previo.

Los pacientes con >10 % de blastos se estratificaran según citogenética; en

aquellos que tenga citogenética de buen pronóstico o pronóstico intermedio se

administrará como tratamiento de inducción Idarrubicina Citarabina, en los de

citogenética de mal pronóstico se administrará Azacitidina

TRATAMIENTO INDUCCIÓN:

CITOGENÉTICA DE BUEN PRONÓSTICO O PRONÓSTICO INTERMEDIO IDARRUBICINA / ARA-C (IA):

-IDARRUBICINA: 12 mg /m2 endovenoso los días 1,3, 5.

-CITARABINA: 100 mg / m2 en infusión continua días 1-7.

- Medidas complementarias: incluirán hidratación abundante, alcalinización,

alopurinol, antieméticos, soporte hemoterápico y profilaxis antiinfecciosa. Se

administrará G-CSF por vía subcutánea 7 días después de haber terminado la

quimioterapia (+14), hasta que se recupere la cifra de neutrófilos.

CITOGENÉTICA DE MAL PRONÓSTICO

- AZACITIDINA 75 mg/m2 x7días cada 28 días. (6 ciclos)

ALOTRASPLANTE:

FUENTE HEMATOPOYÉTICA:

Según procedimiento de cada centro.

TRATAMIENTO DE ACONDICIONAMIENTO

BUSULFAN: 4 mg/kg/d 4 días (-8, -7,-6,-5) +

CICLOFOSFAMIDA 60 mg/ kg día 2 días (-4,-3).

[Se puede utilizar Busulfan iv ( Busilvex®): 3.2

mg/kg/d x 4 días ( dosis total: 12,8 mg/kg)]

Ó

-CICLOFOSFAMIDA: 60 mg/kg/día2 días (-6,-5) +

IRRADIACIÓN CORPORAL TOTAL (ICT), preferiblemente 6 fracciones de

2 Gy los días -4,-3,-2.

PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED

Según práctica de cada centro y dependerá de la fuente

hematopoyética.

PACIENTE CON DONANTE HISTOCOMPATIBLE Y

>50 AÑOS Y ≤ 75 AÑOS:

En los pacientes entre 65-75 a de edad con Donante HLA idéntico se deja a

elección de cada centro la posibilidad o no de realizar alotrasplante (según su

práctica habitual)

En los pacientes con SMD > 10 % blastos o LAMs: se realizará un

tratamiento de inducción igual que el anterior, y se procederá según pauta de cada

centro. En caso de utilizar AIR, la cifra de blastos será >5%, para iniciar tratamiento

de inducción.

TRATAMIENTO DE ACONDICIONAMIENTO (el recomendado

por GETH):

- FLUDARABINA: 30 mg/ m2/ d IV (5días): días -9 a -5.

- BUSULFAN: 10 mg/kg: (1 mg/kg/ 6 h) vo días -6 a -4

[o Busulfán IV, Busilvex®, 3.2 mg/kg/d x 4 días ( dosis total: 12,8

mg/kg)]

PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HIUÉSPED (EICH) en el Alotrasplante de AIR:

Según práctica de cada centro y dependerá de la fuente

hematopoyética.

PACIENTE ≤ 85 Y CON COMORBILIDAD HCTI >3:

TRATAMIENTO DE INDUCIÓN:

AZACITIDINA 75 mg /m2 x 7días cada 28 días.

- Se valorará respuesta a los 3 y 6 meses. En caso de progresión se retira del estudio

- Si presenta RC, RP o RH después de los 6 ciclos, se pasa a tratamiento de mantenimiento.

TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN/MANTENIMIENTO

AZACITIDINA 75 mg /m2 x 5 días cada 28 días hasta la progresión un máximo de

24 meses.

Ajuste de dosis si citopenias.

ASPECTOS COMPLEMENTARIOS:

CONSIDERACIONES SOBRE LOS FÁRMACOS EMPLEADOS EN EL PROTOCOLO: Citarabina Sus efectos secundarios incluyen anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, estomatitis, alopecia, fiebre, flebitis y mielodepresión. A dosis intermedia y alta, sobre todo en las personas de edad avanzada, es más frecuente la toxicidad neurológica (disfunción cerebral y cerebelar, parkinsonismo, parálisis de pares craneales, neuropatía sensorial); por ello se aconseja administrar vitamina B6 i.v. cuando se administra a dosis intermedias o altas. Otros efectos secundarios a dosis altas son: hepatotoxicidad (aumento de la bilirrubina y transaminasas), conjuntivitis (por lo que es recomendable administrar colirios de dexametasona mientras se administre), eritema acral, infiltrados pulmonares y dolor abdominal. Idarrubicina: Los principales efectos secundarios son mielodepresión, vómitos, mucositis, diarrea, anorexia, alopecia, elevación de las transaminasas, coloración rojiza de la orina y cardiotoxicidad (si la dosis acumulada es alta). También se han descrito casos de hipertermia, rash cutáneo y cuadros de hipersensibilidad. Etopósido: Su toxicidad incluye náuseas, vómitos, alopecia, hipotensión, mielodepresión, hepatotoxicidad e hipersensibilidad aguda. Azacitidina: Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia son la toxicidad hematológica; reacciones gastrointestinales (N y V) o reacciones en el lugar de la inyección. Busulfán: Sus efectos secundarios incluyen alopecia, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, neumonitis intersticial, hepatotoxicidad, sequedad de mucosas. También puede producir daño en el sistema nervioso central, especialmente convulsiones. Por esta razón, todos los pacientes deben recibir fenitoína. También se han descrito casos de rash cutáneo e hiperpigmentación. Efectos a largo plazo incluyen esterilidad permanente y fibrosis intersticial difusa pulmonar. Ciclofosfamida: Los efectos secundarios más comunes son alopecia, anorexia, nauseas y vómitos. Puede ocurrir cistitis hemorrágica, por lo que todos los pacientes deben recibir hiperhidratación e infusión de Mesa. Otros efectos secundarios que se pueden observar son elevación de CPK, GOT, LDH, cambios en ECG. Se han descrito casos de hiponatremia y trastornos de glucemia, raramente, puede ocasionar neumonitis y fibrosis pulmonar. El efecto secundario a largo plazo más frecuente es la esterilidad permanente.

Irradiación Corporal Total: Los efectos adversos inmediatos incluyen náuseas, vómitos, cefaleas y somnolencia. A largo plazo el más frecuente es la esterilidad permanente. También se ha asociado a toxicidad pulmonar, a la aparición de alteraciones endocrinas y al desarrollo de segundas neoplasias. Fludarabina: La mielosupresión es el principal efecto adverso que se asocia al tratamiento con fludarabina. Las complicaciones infecciosas que se asocian con mayor frecuencia son las de las vias respiratorias y la fiebre de origendesconocido. Otros efectos menos frecuentes son neurotoxicidad y complicaciones autoinmunes. Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF): La toxicidad de las dos formas biológicamente activas (glucosilada y no glucosilada) es muy similar. El efecto secundario más frecuente es el dolor musculoesquelético, seguido de la cefalea. Otros efectos secundarios menos frecuentes son dolor en el punto de la administración, hipotensión transitoria, aumento de LDH, de los enzimas hepáticos, trombocitopenia e hiperuricemia. TRATAMIENTO DE SOPORTE: Profilaxis y tratamiento de las náuseas y vómitos. Se efectuará según los protocolos de cada centro participante. Profilaxis y tratamiento de las infecciones en pacientes con neutropenia. Se aplicarán las pautas de cada centro. Transfusión de hemoderivados. Se seguirán los criterios de cada centro. Profilaxis de la infección por Pneumocystis carinii. Se aconseja Cotrimoxazol (3 veces/semana) o en su defecto Pentamidina inhalada. Profilaxis de la conjuntivitis por citarabina. Con preparados de corticoides tópicos oftálmicos (colirio de dexametasona cada 8 h en cada ojo), mientras se administre el citado fármaco. Prevención de la neurotoxicidad por ARA-C: se recomienda administrar vitamina B6 cada 8 h mientras se administre el ARA-C. Profilaxis de las convulsiones por Busulfán con fenitoína. Profilaxis de la cistitis hemorrágica por Ciclofosfamida con hiperhidratación y Mesna.

EVALUACION INICIAL Y CONTROLES POSTERIORES:

Inicial: - Historia médica completa, interrogatorio y exploración física detallada. - Valoración del estado general según la escala ECOG. - Hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos,

hemoglobina y plaquetas. - Hemostasia (tiempo de protrombina, PDF (cualitativo), fibrinógeno y

TTPA). - Bioquímica sérica:

- Perfil hepático y renal. - LDH. - Albúmina - Hierro transferrina, IST y ferritina sérica

- ECG. ECO (Ventriculografía isotópica si antecedentes de cardiopatía o edad >50 años.

- Radiografía de tórax. - Mielograma:(evaluación centralizada);

- Recuento diferencial y proporción de blastos. - Tinción de Perls para valorar sideroblastos en anillo. - Estudio citoquímico. - Estudio inmunofenotipo de la población blástica. - Estudio citogenético.

- Biopsia de médula ósea.

Durante el tratamiento:

Durante la inducción a la remisión: Durante el tratamiento de inducción se realizaran de forma periódica, y de modo similar a lo habitual en el manejo de los pacientes con LAM, llevándose a cabo evaluaciones clínicas y de laboratorio frecuentes.

Se valorarán los efectos tóxicos según los criterios de la OMS. En los pacientes que administre IC: Se efectuará un primer control de aspirado medular a las 3-5 semanas del

inicio (en función del resultado de los recuentos celulares sanguíneos), para valorar el resultado del ciclo de inducción de acuerdo con los criterios de respuesta expuestos más adelante.

Se realizará estudio citogenético si existían anomalías cromosómicas en la evaluación inicial.

En los pacientes que se utilice 5-azacitidina: Se efectuará un mielograma a los 3 y 6 ciclos para valoración de la respuesta.

En caso de progresión periférica se realizará antes y saldrá de protocolo

Durante el tratamiento de mantenimiento con Azacitidina se realizaran de

forma periódica, evaluaciones clínicas y de laboratorio. Se valorarán los efectos tóxicos según los criterios de la OMS. Se efectuará un aspirado medular a los 6-12-18 y 24 meses de inicio del

tratamiento.

En pacientes con alotrasplante: Pretrasplante: Paciente:

1-Se realizará la evaluación clínica y analítica que realiza cada centro. Se incluirá estudio inmunológico básico de sangre periférica: linfocitos T (CD 3+), B (CD19+), subpoblaciones linfocitarias T (CD4+ y CD8+), células NK (CD3-,CD16+,CD56+) y dosificación de inmunoglobulinas. 2-Aspirado medular con citogenética. 3-Muestra para biología molecular de sangre periférica y/o médula ósea para la

determinación de los patrones de RFLP por southern blot o PCR que servirán para el estudio del quimerismo postrasplante.

4-Exploraciones complementarias, según el protocolo de cada centro.

Donante: Según protocolo de cada centro. Postrasplante: Hasta el día +100:

1-Controles habituales, con exploración clínica completa y especial atención a la presencia de cualquier signo o síntoma que sugiera el inicio de EICH . 2-Aspirado medular tras la recuperación leucocitaria o en el día +21 para estudio citológico convencional y estudio molecular del patrón de quimerismo linfohematopoyético. 3-Estudio del quimerismo de sangre periférica y de las poblaciones linfocitarias (T,B,CD4,CD8,CD56) tras la recuperación leucocitaria estable.

A partir del día +100: 1-Aspirado medular con citología, citogenética (en caso de diferencia de sexo y/o anomalía citogenética pretrasplante), estudio molecular del quimerismo linfohematopoyético . 2-Biopsia medular. 3-Estudio molecular e inmunofenotipo linfocitario de sangre periférica con CD3+,CD19+,CD3+CD4+,CD3+CD8+ y CD3-CD56+. 4-Valoración de EICH crónica.

Todos los estudio de sangre periférica y médula ósea se repetirán: - En casos de recaída. - Cada 3 meses durante el primer año tras el último estudio. - Siempre que se crea necesario.

ANEXOS:

ANEXO 1: CLASIFICACION FAB y OMS

Clasificación FAB ARS ARSA AREB AREB-t LMMC Sangre periférica - citopenias ≥1 ≥1 ≥2 ≥2 indiferente - Monocitos (x109/L) <1 <1 <1 indiferente ≥1 - Blastos <1% <1% <5% ≥5% <5%

Médula ósea

- Blastos <5% <5% 5-20% 21-30% 0-20% - Displasia presente presente trilineal trilineal presente - Sideroblastos anillo ≤15% >15% indiferente indiferente indiferente

Clasificación WHO 1 Subtipo morfológico Citopenias Displasia

(líneas) 2 Blastos en

SP y MO (%) Sideroblastos en anillo MO

SMD AR3 1

(anemia) 1

(eritroide) <1 y <5 <15%

ARSA4 1 (anemia)

1 (eritroide)

<1 y <5 ≥15%

CRDM CRDM-SA

≥2 ≥2 <1 Y <5 <15% ≥15%

AREB AREB tipo 1 AREB tipo 25

≥1 ≥1 ≥1

≥1 ≥1 ≥1

1-19% y 5-19% <5 y 5-9

5-19 o 110-19

indiferente

Síndrome 5q- 1 (anemia)6

2 (eritroide

y plaquetar)

<5 y <5 indiferente

SMDI 1 (neutropenia o trombopenia)

1 (mileoide

o plaquetar)

<1 y<5 indiferente

SMD/SMPC citopenias Displasia

( líneas) Blastos en

SP y MO ( %) Monocitos en SP ( x 109/l)

LMMC 7 indiferente ≥1 <20 y <20 >1 tipo 1 <5 y <10 tipo 2 5-19 ó 10-19

AR: anemia refractaria. ARS: anemia refractaria simple. ARSA: AR con sideroblastos en anillo. AREB: AR con exceso de blastos. AREB-t: AREB en transformación. LMMC leucemia mielomonocítica crónica. CRDM: citopenia refractaria con displasia multilineal .CRDMA-SA: citopenia refractaria con displasia multilineal con sideroblastos en anillo. SMDI: síndrome mielodisplásico inclasificable.. SMD/SMPC: síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico. (1) La propuesta de clasificación de neoplasias mieloides de la WHO excluye AREB-t, que pasa a LMA, la LMMC, que pasa a SMD/SMPC y aquellas con citogenética propia de LMA, como t(8;21), inv(16) y t(15;17) que, independientemente del porcentaje medular de blastos, pasan a LMA. (2) Se considera displasia de una línea si >10% de las células de esa línea presentan displasia. (3) Casos con hiperplasia megacariocítica y tromobocitosis son clasificados como SMDI o SMD/SMPC. (4) Sideroblastos anillados ≥15% (tinción de PERLS en MO: más de diez gránulos de hierro rodeando más de dos tercios del contorno nuclear). (5) Pueden haber bastones de Auer . (6) Plaquetas normales o aumentadas, puede haber neutropenia leve. . (7) Médula ósea hipercelular. Displasia multilineal habitual.

ANEXO 2: ESTADO GENERAL E INDICE DE COMORBILIDAD GRADOS DE AFECTACIÓN DEL ESTADO GENERAL 0. No hay evidencia clínica de enfermedad 1. Paciente sintomático pero capaz de efectuar su trabajo y actividades diarias 2. El enfermo no puede trabajar, pero es capaz de cuidar de si mismo. Permanece menos del 50% del tiempo en cama. 3. El paciente requiere considerable asistencia y frecuentes cuidados médicos. Permanece más del 50% del tiempo en cama. 4. Incapacitación grave. El enfermo requiere hospitalización y tratamiento activo. Está postrado en cama.

Comorbilidad Definiciones de comorbilidades HCT-CI

Puntuaciones de HCT-CI

Arritmia FA o flutter auricular, síndrome del seno enfermo, o arritmias

ventriculares

1

Cardíaca Cardiopatia isquémica, ICC, IM, o FE ≤ 50%

1

Cardiopatía valvular Excepto prolapso valvular mitral 2

Pulmonar moderada DLCO y/o VEMS 66-88%, o disnea con actividad leve

2

Pulmonar grave DLCO y/o VEMS <65%, o disnea de reposo, o necesidad de oxigeno

3

Renal moderada/grave Creatinina sérica >2 mg/dl , en diálisis o trasplante renal previo

2

Hepática leve Hepatitis crónica, Bb >LSN a 1,5x LSN, o AST/ALT >LSN a x 2,5 LSN

1

Hepática moderada/grave Cirrosis hepática, Bb >1,5 x LSN o ALT/AST >2,5xLSN

3

Diabetes Que requiera Tto con insulina o antidiabéticos orales, pero no sólo

dieta

1

Enfermedad CV AIT o accidente cerebrovascular 1

Ulcera péptica Que requiere tratamiento 2

Trastorno psiquiatrico Depresión o ansiedad que precisa consulta o tto

1

Tumor sólido previo Excluyendo c. de piel no melanoma 3

Enfermedad inflamatoria intestinal

E. Crohn o Colitis Ulcerosa 1

Reumatológica LES, AR, polimiositis, EMTC, polimialgia reumática

2

Obesidad Pacientes com IMC >35 kg/m2 1

INDICE DE COMORBILIDAD DE SORROR

ANEXO 3: INDICES PRONÓSTICOS ( IPSS, IPE, WPSS)

INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL: PUNTUACION 0 0,5 1 1,5 2 Blastos medulares <5 5-10 - 11-20 21-30 (%) Cariotipo * Bueno Intermedio Malo Citopenias ** 0 ó 1 2 ó 3 Cariotipo*: Bueno: normal, del (5q) aislada, del(20q) aislada, -Y aislado. Intermedio: +8, otras anomalías aisladas, 2 anomalías. Malo: anomalías muy complejas (>2), anomalías del cromosoma 7. Citopenias **: Hemoglobina < 10 g/dl; plaquetas < 100 x 109/1; PMN < 1,8 x 109/l

Grupo de riesgo Puntuación Bajo 0 Intermedio1 0,5-1 Intermedio2 1,5-2 Alto 2,5-3,5 ______________________________________________________________ INDICE PRONÓSTICO ESPAÑOL: Puntuación: 0 1 2 Blastos MO (%) <5 5-10 11-30 Edad (años) <60 ≥60 Plaquetas(x109/l) >100 51-100 ≤50

Grupo Riesgo: Puntuación: Bajo 0-1 Intermedio 2-3 Alto 4-5

INDICE PRONÓSTICO WPSS

0 1 2 3 Tipo OMS AR,ARSA, 5q- CRDM.

CRDM- A AREB-1 AREB-2

Citogenética Buena Intermedia Mala - Dependencia transfusional

No Si - -

Subgrupos: muy bajo (0), Bajo ( 1), Intermedio ( 2), alto (3-4) y muy alto (5-6) AR:: anemia refractaria; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; 5q-: síndrome mielodisplásico con del (5q) aislada y médula ósea <5%; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea y sideroblastos en anillo; AREB-1: anemia refractaria con exceso de blastos-1; AREB-2: anemia refractaria con exceso de blastos-2. Citogenética: Bueno: normal, -Y, del (5q), del (20ª);

Malo: complejo (≥ 3 anomalías) o anomalías del cromosoma 7 Inrtermedio: otras anomalías. La dependencia transfusional de hematíes se ha definido como la necesidad de al menos una trasnfusión de hematíes cada 8 semanas un perido de 4 meses.

ANEXO 4: CRITERIOS DE RESPUESTA Criterios de respuesta del Internacional Working Group (IWG) con respecto a la

evolución de los Síndromes Mielodisplásicos (SMDs)

CATEGORÍA

CRITERIO DE RESPUESTA (la respuesta debe durar al menos 4 semanas)

Remisión Completa (RC)

- Médula ósea ≤ 5% mieloblastos con maduración normal de todas las líneas celulares. - Verificar la existencia de displasia persistente - Sangre periférica: Hgb ≥ 11 g/dL Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Blastos 0 %

Remisión Parcial (RP)

- Todos los criterios de Remisión Completa si es anormal antes del tratamiento excepto: - Disminución de blastos en Médula Ósea ≥ 50 % basal, pero > 5 %. - Celularidad y morfología no relevante.

Remisión Completa Medular

- Médula ósea: ≤ 5% mieloblastos y disminución de ≥ 50 % de la cifra basal. - Sangre periférica: Si hay respuesta hematológica, registrar conjuntamente.

Enfermedad Estable - Ausencia de RP sin evidencia de progresión > 8 semanas.

Fracaso

- Muerte durante el tratamiento o progresión de la enfermedad caracterizada por un empeoramiento de citopenias, aumento de porcentaje de blastos en médula ósea o progresión a un subtipo FAB mayor de SMD que en el nivel basal.

Recaída después de RC o RP

Al menos 1 de los siguientes: - Porcentaje de blastos en médula ósea igual la basal. - Descenso de ≥ 50 % desde niveles de respuesta/remisión máxima en granulocitos o plaquetas. - Reducción del valor de Hgb ≥ 1,5 g/dL o dependencia de transfusión.

Respuesta Citogénica

- Completa : Desaparición de las anomalías cromosómicas sin aparición de nuevas. - - - Parcial: Reducción de la menos un 50 % de las anomalías cromosómicas.

Progresión de la Enfermedad

Para pacientes con: - Menos de un 5 % de blastos: Incremento de la cifra de blastos ≥ 50 % siempre que se supere la cifra global del 5 % de blastos. - Del 5 % -10 % blastos: Incremento de la cifra de blastos ≥ 50 % siempre que se supere la cifra global del 10% de blastos. - Del 10 % - 20 % blastos: Incremento de la cifra de blastos ≥ 50 % siempre que se supere la cifra global del 20 % de blastos. - Del 20 % -30 % blastos: Incremento de la cifra de blastos ≥ 50 % siempre que se supere la cifra global del 30 % de blastos. Cualquiera de los siguientes: - Al menos un descenso del 50 % desde remisión/respuesta máxima en granulocitos y plaquetas. - Reducción de Hgb ≥ 2 g/dL - Dependencia de transfusiones.

Supervivencia

Objetivos: - General: Muerte por cualquier causa. - Libre de evento: Fallo o muerte por cualquier causa. - SLP: Progresión de la enfermedad o muerte desde SMD. - SLE: Tiempo hasta la recaída. - Causa específica de muerte: Muerte relacionada con SMD.

La supresión de los Criterios de respuesta IWG no están mostrados. Para convertir la hemoglobina de gramos por decilitro a gramos por litro, multiplicar gramos por decilitro por 10. Hgb (Hemoglobina), MH (Mejoría Hematológica), FAB (French-American-British), LMG (Leucemia Mieloide Aguda), SLP (Supervivencia Libre de Progresión), SLE (Supervivencia Libre de Enfermedad). *Los cambios displásicos deberían considerar el rango normal de los cambios displásicos (modificación). ** Modificación a los criterios de respuesta IWG. *** En algunas circunstancias, la terapia puede requerir el inicio de posteriores tratamientos (Ej. consolidación, mantenimiento) antes del periodo de las 4 semanas. Tales pacientes pueden incluirse en la categoría de respuesta en la cual comenzó la terapia. Las citopenias transitorias repetidas durante el transcurso de la quimioterapia no deben ser consideradas como una interrupción de la durabilidad de la respuesta hasta que haya una mejora.

Criterios de respuesta del Internacional Working Group (IWG) con respecto a mejoría hematológica.

La supresión de los Criterios de respuesta IWG no están mostrados. Para convertir la hemoglobina de gramos por decilitro a gramos por litro, multiplicar gramos por decilitro por 10. Hgb (Hemoglobina), RBC (hematíes), MH (Mejoría Hematológica). * Media de pre-tratamiento de al menos dos medidas (no influenciada por transfusiones) excepto ≤ 1 semana (modificación). ** Modificación a los criterios de respuesta IWG. *** En ausencia de otra explicación como infección aguda, ciclos repetidos de quimioterapia (modificación), sangrado gastrointestinal, hemolisis y así sucesivamente, se recomienda que se notifiquen las dos clases de respuesta eritrocitaria y plaquetaria así como una respuesta individual.

CATEGORÍA CRITERIO DE RESPUESTA (la respuesta debe durar al menos 4 semanas)

Respuesta Eritroide (cifra basal, < 11 g/dL)

- Incremento de Hgb ≥ 1,5 g/dL. - Disminución relevante de transfusión de hematíes en número absoluto de al menos 4 transfusiones de hematíes/8 semanas comparadas con el número de transfusiones pre-tratamiento en las 8 semanas previas. Para la evaluación de respuesta sólo se contabilizarán las transfusiones pre-tratamiento realizadas con un valor de Hgb ≤ 9,0 g/Dl.

Respuesta Plaquetaria (pre-tratamiento, < 100 x 109/L)

- Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L en pacientes con cifras iniciales de > 20 x 109/L plaquetas. - Aumento de < 20 x 109/L a > 20 x 109/L y al menos 100 %.**

Respuesta Neutrófila (pre-tratamiento, < 1,0 x 109/L)

- Al menos un incremento del 100 % y un aumento absoluto > 0,5 x 109/L.**

Progresión o Recaída después MH***

Al menos 1 de los siguientes: - Al menos una disminución del 50 % de niveles de respuesta máxima de granulocitos y plaquetas. - Reducción de Hgb de ≥ 1,5 g/dL. - Dependencia de transfusiones

ANEXO 5: MANEJO AZACITIDINA: Reacción local en el punto de inyección. Es muy importante, llenar la jeringa con la solución y cambiar de aguja para la inyección subcutánea. Esto elimina en un 90% la toxicidad cutánea. En la aguja con la que se aspira la solución, queda solución en el exterior y ésta es irritante para la piel. Náuseas y vómitos. Suelen aparecer los primeros días del tratamiento (día 1 ó 2). Puede llegar a ser un efecto adverso severo. Por lo que se suelen administrar antieméticos profilácticos en todos los pacientes. Toxicidad hematológica. Como soporte para el control de la mielosupresión se puede usar:

o Antibióticos, o EPO, o G-CSF.

Administración de EPO no supone ningún inconveniente. Administración de G-CSF, generalmente después del tratamiento con 5-azacitidina (día +8) en caso de neutropenia preocupante. Excepción: se recomienda no administrar G-CSF durante el primer ciclo de tratamiento con 5-azacitidina, para no enmascarar un efecto del fármaco.

Si tras el primer ciclo (día +28) de tratamiento se observan citopenias, quizás sería recomendable la realización de un aspirado de médula ósea. Si se observa que la enfermedad no ha cambiado (blastos sin cambios) continuar a la misma dosis, a pesar de las citopenias periféricas, sin retrasar el inicio del siguiente ciclo. Se recomienda tratar de mantener ciclos de 28 días en la medida de lo posible. Si tras varios ciclos de tratamiento comienzan a aparecer citopenias, los ciclos se pueden espaciar (no espaciar los ciclos más de 6 semanas). Si el paciente está citopénico de entrada no es motivo de retrasar el tratamiento ni de disminuir dosis. Pauta de reducción de dosis:

Recuento más bajo (nadir) de neutrófilos

(x 109/l)

% dosis en el siguiente ciclo de

tratamiento

Recuento más bajo (nadir) de plaquetas

(x 109/l)

% dosis en el siguiente ciclo de

tratamiento

≤1.0 50% ≤ 50.0 50%

> 1 100% > 50.0 100%

ANEXO 6: RECOMENDACIONES DE LA OMS PARA LA VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD AGUDA Y SUBAGUDA*

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Hematológica (adultos)

Hemoglobina >11'0 9'5-10'9 8'0-9'4 6'5-7'9 <6'5 Leucocitos 1000/mm3

≥4'0 3'0-3'9 2'0-2'9 1'0-1'9 <1'0

Granulocitos 1000/mm3

≥2'0 1'5-1'9 1'0-1'4 0'5-0'9 <0'5

Plaquetas 1000/mm3 ≥100 75-99 50-74 25-49 <25 Hemorragias no hay petequias leve pérdida de

sangre gran pérdida de

sangre pérdida de sangre

debilitante

Gastrointestinal Bilirrubina ≤1'25 X

N¶ 1'26-2'5 X

N 2'6-5 X N 5'1-10 X N >10 X N

SGOT/SGPT ≤1'25 X N

1'26-2'5 X N

2'6-5 X N 5'1-10 X N >10 X N

Fosfatasa alcalina <1'25 X N

1'26-2'5 X N

2'6-5 X N 5'1-10 X N >10 X N

Oral nada inflamación / eritema

eritema, úlceras, no

puede tomar sólidos

ulceras, sólo dieta líquida

alimentación imposible

Nauseas/vómitos no hay náuseas vómitos transitorios

vómitos que requieren

tratamiento

vómitos intratables

Diarrea no hay transitorias <2 días

tolerable pero >2 días

intolerable, requiere

tratamiento

hemorrágica, deshidratación

Renal, vesical BUN o urea en

sangre <1'25 X

N 1'26-2'5 X

N 2'6-5 X N 5-10 X N >10 X N

Creatinina <1'25 X N

1'26-2'5 X N

2'6-5 X N 5-10 X N >10 X N

Proteinuria nada 1+, >0'3 g/100 ml

2-3+, 0'3-1'0 g/100 ml

4+, >1'0 g/100 ml

síndrome nefrótico

Hematuria no hay microscópica

extensa, >2 días

extensa y con coágulos,

tratamiento

uropatía obstructiva

Pulmonar nada síntomas leves

disnea de esfuerzo

disnea de reposo requiere reposo en

cama Fiebre (fármaco) no hay <38ºC 38ºC-40ºC >40ºC fiebre con

hipotensión

Alérgica nada edema broncoespasmo, no requiere tratamiento parenteral

broncoespasmo, requiere

tratamiento parenteral

anafilaxia

* Miller AB et al: Cancer 47:210-211, 1981 ¶ N: Límite superior de normalidad

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Cutánea nada eritema descamación seca,

vesiculación, prurito

descamación húmeda,

ulceración

Dermatitis exfoliativa, necrosis que

requiere intervención quirúrgica.

Capilar nada pérdida mínima

pérdida moderada, desigual

alopecia completa pero

reversible

alopecia no reversible

Infección (especificar localización)

no hay infección menor

infección moderada

infección mayor

infección mayor con hipotensión

Cardiaca Ritmo nada taquicardia

sinusal >110 en reposo

CVP unifocales, arritmia atrial

CVP multifocales

taquicardia ventricular

Función nada asintomático pero con signos

cardíacos anormales

disfunción sintomática

transitoria, no requiere

tratamiento

disfunción sintomática

que responde al tratamiento

disfunción sintomática, no

responde al tratamiento

Pericarditis nada derrame asintomático

sintomático, no requiere punción

taponamiento, requiere punción

taponamiento, requiere cirugía

Neurológica Estado de

consciencia alerta letargo

transitorio somnolencia <50% de las

horas de vigilia

somnolencia >50% de las

horas de vigilia

coma

Periférica nada parestesias y/o reflejos

tendinosos disminuidos

parestesia intensa y/o

debilidad leve

parestesia intolerable y/o acusada

pérdida motora

parálisis

Estreñimiento no hay leve moderado distensión abdominal

distensión y vómitos

Dolor§ no hay leve moderado intenso intratable § Se considera sólo el dolor relacionado con el tratamiento, no el asociado a la enfermedad. El uso

de narcóticos puede ser útil, en función del grado de tolerancia del paciente

CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS PROTOCOLO SMD AGHH

DATOS INICIALES:

NOMBRE CENTRO MEDICO RESPONSABLE TEL. FAX E-

MAIL FECHA NACIMIENTO SEXO Nº Hª

PESO TALLA SC (m2) TªAXILAR PS ECOG: HCTI (COMORBILIDADES):

HEPATOMEGALIA(cm) ESPLENOMEGALIA(cm) INFECCION INICIAL

ENFERMEDADES ASOCIADAS(describir):

FECHA DIAGNOSTICO: Hb(g/l) VCM (fl) PLT( X109/L) LEUCOCITOS (x109/l):

Seg cay eos bas linf mono promielo mielo Blastos eritroblastos Quick TTP Fibr PDF.

BUN creatinina(mg/dl) Ac.úrico(mg/dl) AST(U/l) ALT(U/l) FA GGT(U/l) BbT(mg/dl) LDH(U/l) Glucosa (mg/dl) Albúmina(mg/dl) Hierro(mcg/dl) Ferritina sérica (mcg/dl) Índice saturación ferritina (%)

Rx.Tórax (normal/anormal). Especificar anomalía. ECG(normal/anormal).especificar anomalía. FEVI(%): (ECO istotópica).

MEDULA OSEA:

ASPIRADO: CELULARIDAD(normal/hipocelular/hipercelular) MEGACARIOCITOS(normlaes. Disminuidos, aumentados, ausentes):

%BLASTOS %SERIE MIELOIDE %SERIE ROJA %ERITROBLASTOS EN ANILLO:

DISERITROPOYESIS: DISGRANULOPOYESIS DISTROMBOPOYESIS: BIOPSIA M.OSEA: CELULARIDAD normal disminuida aumentada ALIP: FIBROSIS: CITOGENETICA: CARIOTIPO: Nº METAFASES

TRATAMIENTOS PREVIOS: (describir)

Clasificación WHO:

Anemia refractaria (AR) Citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Citopenia refractaria con displasia de múltiples líneas celulares y sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos I (AREB-I) Anemia refractaria con exceso de blastos II (AREB-II) Síndrome Mielodisplásico con 5q-(como única anomalía) SMD no clasificado (SMD-NC)

Clasificación FAB:

Anemia refractaria (AR) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t) Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

IPSS (puntos): Indice Español (puntos): WPSS: Origen SMD primario secundario

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN IC

Ciclo 1 Fecha de inicio: Dosis Idarrubicina ( mg) Dosis Ara-C (mg): Dosis VP-16(mg): Fecha >500 neutrófilos: Fecha>1000 neutrófilos: Fecha >20.000 plaquetas: Fecha >50.000 plaquetas: Fecha Fin G-CSF: Toxicidad (OMS):Renal: Pulmonar Infecc. Card. Neurol Hematol: Otra toxicidad (especificar):

Infecc. documentada:

Ciclo 2 Fecha de inicio: Dosis Idarrubicina ( mg) Dosis Ara-C (mg): Dosis VP-16(mg): Fecha >500 neutrófilos: Fecha>1000 neutrófilos: Fecha >20.000 plaquetas: Fecha >50.000 plaquetas: Fecha Fin G-CSF: Toxicidad (OMS):Renal: Pulmonar Infecc. Card. Neurol Hematol: Otra toxicidad (especificar):


Fecha de evaluación: Resultado:

RC(remisión completa) RCH(remisión completa hematológica):

RCC (remisión completa citogenética): RP(remisión parcial)

FT(Fracaso terapéutico) PE(Progresión de la enfermedad)

Fallecimiento (fecha):

ASPIRADO MEDULA OSEA: % Blastos: Citogenética (cariotipo y número metafases):

TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN AZA Fecha inicio ciclo 1: Dosis de AZA (mg): Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l):

Toxicidad (OMS): Renal: Pulmonar Infecc. Card. Neurol Hematol: Otra toxicidad (especificar):


Transfusiones: Hematies Nº_____ Plt Nº_____

Fecha inicio ciclo 2: Dosis de AZA (mg):

Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l): Toxicidad (OMS): Renal: Pulmonar Infecc. Card. Neurol Hematol: Otra toxicidad (especificar):






Transfusiones: Hematies Nº_____ Plt Nº_____ Evaluación mes 3 Fecha visita: Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l): 1.Respuesta global Remisión completa Remisión parcial Fracaso terapeútico Progresión enfermedad 2.Respuesta hematológica: Remisión completa hematológica (RHC) Mejoría hematológica: Mejoría eritroide Mejoria mieloide Mejoría plaquetar 3. Respuesta citogenética Remisión completa citogenética Remisión parcial





Fecha inicio ciclo 5: Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l):




Fecha inicio ciclo 6: Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l):




Evaluación mes 6 Fecha visita: Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l): 1.Respuesta global Remisión completa Remisión parcial Fracaso terapeútico Progresión enfermedad Recaída después de RC o RP 2.Respuesta hematológica: Remisión completa hematológica (RHC) Mejoría hematológica: Mejoría eritroide Mejoria mieloide Mejoría plaquetar 3. Respuesta citogenética Remisión completa citogenética Remisión parcial

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO AZA

Fecha inicio: Tabla recogida de datos mes 7 a 12 del tratamiento de mantenimiento:

Mes 7 8 9 10 11 12

Hb(g/l):

Plt (X109/L)

Neu (x109/l):

Ferritina (mcg/dl)

Transf. Hem

Transf. Plt

Evaluación mes 12 Fecha visita: Hemograma: Fecha: Hb(g/l): Plt( X109/L): Neu (x109/l): 1.Respuesta global Remisión completa Remisión parcial Fracaso terapeútico Progresión enfermedad Recaída después de RC o RP 2.Respuesta hematológica: Remisión completa hematológica (RHC) Mejoría hematológica: Mejoría eritroide Mejoria mieloide Mejoría plaquetar 3. Respuesta citogenética Remisión completa citogenética Remisión parcial Tabla recogida de datos mes 13 a 18 del tratamiento de

mantenimiento:

Mes 13 14 15 16 17 18

Hb(g/l):

Plt (X109/L)

Neu (x109/l):

Ferritina (mcg/dl)

Transf. Hem

Transf. Plt


Tabla

recogida de datos mes 19 a 24 del tratamiento de mantenimiento:

Mes 19 20 21 22 23 24

Hb(g/l):

Plt (X109/L)

Neu (x109/l):

Ferritina (mcg/dl)

Transf. Hem

Transf. Plt

TIPAJE HLA: (motivo: ) Fecha Tipaje:

Hermano HLA-identico: CLM negativo/ identidad DR por DNA Coment:

RECOGIDA DE PH PARA TRASPLANTE ALOGENICO: (motivo)

Fecha inicio G-CSF: Fecha inicio aféresis: Fecha Fin aféresis: Nº aféresis: CNT x108/kg CMN x108/kg: CD34 x 106/kg CFU-GM x104/kg CD3 x 106/kg Complicaciones aferesis:

Selección positiva: Fecha: Método: Baxter

Cellpro otro:

Nº-columnas: CD34 x 106/kg postselección Aspiración MO : (Fecha): CNT x 107/kg congeladas: CD34 x 106/kg: TRASPLANTE ALOGENICO:

Fuente Hematopoyética Sangre periférica Donante Familiar Médula ósea DNE Cordon Umbliical

ambos Fecha inicio Acondicionamiento: Acondicionamiento: BuCy2-IDA

Cy-ICT-IDA Flu-Bu Otros

Donante: Edad: Sexo:M/F Nº Embarazos: Transfusiones: CMV:+/- ABO Rh:

Aislamiento: LAF Fecha TPH Pres.pos. Hab indiv.

No aislamiento Profilaxis EICH:CSP-PDN/ CSP-MTX Dosis MTX +1: +3: +6: Fecha >500 neutrófilos: Fecha>1000 neutrófilos: Fecha >20.000 plaquetas: Fecha >50.000 plaquetas:

Factores crecimiento postrasplante: Que Factor: Fecha inicio: Fallo implante: Prim/ Secund/No CSF por fallo implante:

Infusión PH reserva: Si (Fecha: ) Fecha Fin CSF: Toxicidad (OMS): Renal: Pulmonar: Infecc. Card. Neurol: Hematol: Infecc. documentada: Otra toxicidad (especificar):

EICH aguda: (Fecha: ) Grado: Piel/higado/ Intestino:

EICH crónica: No Organos Fecha inicio: Limitada

Extensa Otras complicaciones:

EVOLUCION:

Vivo. Fecha último control: RC continua

Fallec Recaída.Fecha: Exitus en: Inducción

Movilización Relacionado TPH Otros

Causa enfermedad de base ; MRT: especificar MRT en RC: infección hemorragia MRT con persistencia enfermedad infección hemorragia.

MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES: Activación del protocolo Mayo 2010 Hospitales participantes: Los Hospitales de Galicia que se adhieran al mismo Duración prevista del estudio: 5 años. Monitorización de los datos: -Notificación de los casos: en el momento del diagnóstico de SMD de alto riesgo o LAMs. Enviar la 1ª hoja de la Hoja de recogida de datos a: Guillermo Debén Ariznavarreta. Servicio de Hematología Hemoterapia. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña. Xubias de Arriba 86. 15006 A Coruña E-mail [email protected] Cada centro participante debe incluir a todos los enfermos con SMD de alto riesgo o LAMs que atienda, para evitar el sesgo de selección. Una vez incluído el paciente, se realizará seguimiento de los datos cada seis meses

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