SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS Dr. Nicanor Jáuregui Reyes...

SISTEMA INMUNE INNATO SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASASY PROTEASAS

Dr. Nicanor Jáuregui ReyesDr. Nicanor Jáuregui ReyesInvestigador asociado a laboratorio de Investigador asociado a laboratorio de

inmunologia UP Cayetano Herediainmunologia UP Cayetano Heredia

piel

MacrófagoMastocito

bacteria

Complemento

Vaso sanguíneo

Defensas innatas: una mirada globalDefensas innatas: una mirada global

ReconocimientoReconocimiento

Mecanismos Mecanismos efectoresefectoresMuerte del patógeno lisis fagocitosis (favorecida por opsoninas)

Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas)

Inflamación mediada por moléculas

vasoactivas y quimiotácticas

Monocito

ActivaciónActivación

Célula dendrítica inmadura

Célula NK

NeutrófiloNeutrófilo

RESPUESTA INMUNE INNATORESPUESTA INMUNE INNATO

AEROALERGENOSAEROALERGENOS

ACAROS

POLEN

HONGOS

EPITELIOS

BLATIDES

EPITELIO RESPIRATORIO

INFLAMACION ALÉRGICAINFLAMACION ALÉRGICA

RESPUESTA INMUNE INNATORESPUESTA INMUNE INNATO

COMO NOS DEFENDEMOS?COMO NOS DEFENDEMOS?

Actividad muco ciliarActividad muco ciliar

Células globet y glánd. mucosas.Células globet y glánd. mucosas.

Mucinas ( receptores, variedad ).Mucinas ( receptores, variedad ).

Péptidos FFT, GEF (acelera Péptidos FFT, GEF (acelera curación).curación).

Péptidos antimicrobianos Péptidos antimicrobianos (defensinas, antiproteasas)(defensinas, antiproteasas)

EpitelioEpitelio Complejo de unión epitelialComplejo de unión epitelial receptores Tollreceptores Toll receptores PARreceptores PAR

Células del sistema inmune innato Células del sistema inmune innato macrófagosmacrófagos células dendríticascélulas dendríticas linfocitos ínter epiteliales NKlinfocitos ínter epiteliales NK

TEJIDO LINFOIDE TEJIDO LINFOIDE

ASOCIADO A MUCOSA BRONQUIALASOCIADO A MUCOSA BRONQUIAL

Epitelio bronquialEpitelio bronquial

limpieza mucociliarlimpieza mucociliar

dos tipos de células, las células Goblet (20%) y células ciliadas (80%). tos, estornudos y movimiento ciliarUna adecuada limpieza mucociliar es: adecuada producción de moco y líquido periciliar y una actividad ciliar coordinada.De lo contrario condiciona infecciones respiratorias altas y bajas recurrentes.

APARATO MUCOCILIARAPARATO MUCOCILIAR

MUCINASMUCINAS

BATIDOBATIDO CILIARCILIAR

EPITELIO EPITELIO CILIAR CILIAR BRONQUIALBRONQUIAL

MUCINASMUCINAS

Son grandes Son grandes glicopeptidosglicopeptidos ( 100 KD) ( 100 KD) compuesto de 50 a compuesto de 50 a 85% de 85% de carbohidratos y de carbohidratos y de apomucina (núcleo apomucina (núcleo proteico). Da las proteico). Da las propiedades visco propiedades visco elásticas.elásticas.

CHEST 2002; 121:166S – 182S

MUCINAS (MUC)MUCINAS (MUC)

Virus, peróxidos, súper óxidos y PROTEASAS alteran función Virus, peróxidos, súper óxidos y PROTEASAS alteran función ciliarciliar. .

Mucina de membrana: comunicación célula-célula, adhesión celular, Mucina de membrana: comunicación célula-célula, adhesión celular, en el reconocimiento y señalización, en el reconocimiento y señalización,

Mucina + FEG + péptido TFF mejoran migración y curación celular.Mucina + FEG + péptido TFF mejoran migración y curación celular.

H. Influenza, neumococo y P. AeruginosaH. Influenza, neumococo y P. Aeruginosa se unen por receptores a se unen por receptores a la mucina.la mucina.

P. aeruginosa, S. aureus, S. pneumoneae y H. InfluenzaP. aeruginosa, S. aureus, S. pneumoneae y H. Influenza producen PROTEASAS que degradan: elastina, membrana producen PROTEASAS que degradan: elastina, membrana basal, lisozima, inmunoglobulinas y complemento.basal, lisozima, inmunoglobulinas y complemento.

CHEST 2002; 121:166S – 182S

PEPTIDOS ANTIMICROBIANOSPEPTIDOS ANTIMICROBIANOS

Journal of Endotoxin Research, Vol. 13, No. 6, 2007

DEFENSINAS HUMANADEFENSINAS HUMANA (epitelio)(epitelio)

Detección de lipoproteína por TLR2 y de LPS por CD14 regulan Detección de lipoproteína por TLR2 y de LPS por CD14 regulan expresión de defensinas en células epiteliales.. expresión de defensinas en células epiteliales..

. . sus concentraciones se modifican en las enfermedades pulmonares sus concentraciones se modifican en las enfermedades pulmonares

inflamatorias. inflamatorias.

portador nasal de portador nasal de S. AureusS. Aureus se asocia con una disminución de la se asocia con una disminución de la actividad antibacteriana en el fluido nasal.actividad antibacteriana en el fluido nasal.

concentraciones elevadas de alfadefensinas puede causar la lisis de las concentraciones elevadas de alfadefensinas puede causar la lisis de las células epiteliales pulmonares y la inducción de la producción de IL-8.células epiteliales pulmonares y la inducción de la producción de IL-8.

Inhibidores de la proteinasa como alfa1-antitripsina (alfa1-AT) podrían Inhibidores de la proteinasa como alfa1-antitripsina (alfa1-AT) podrían limitar la citotoxicidad inducida por defensinas pero también disminuiría limitar la citotoxicidad inducida por defensinas pero también disminuiría el control de elastasa de PMN. el control de elastasa de PMN.

Neutrophil Defensins Enhance Lung Epithelial Wound ClosureNeutrophil Defensins Enhance Lung Epithelial Wound Closureand Mucin Gene Expression and Mucin Gene Expression In VitroIn Vitro

Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 30, pp. 193–201, 2004Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 30, pp. 193–201, 2004

defensinas de neutrofilos Mejora y cierra heridas de epitelio defensinas de neutrofilos Mejora y cierra heridas de epitelio pulmonar y aumenta la expresión Génica de mucina In Vitropulmonar y aumenta la expresión Génica de mucina In Vitro

Defensinas son pequeños péptidos catiónicos, ricos en arginina Defensinas son pequeños péptidos catiónicos, ricos en arginina que contienen seis residuos de cisteína altamente conservadas, que contienen seis residuos de cisteína altamente conservadas,

Liberados de neutrófilos para eliminar microorganismos, Liberados de neutrófilos para eliminar microorganismos, Atracción de células al sitio de inflamación.Atracción de células al sitio de inflamación. Pueden también contribuir a la reparación epitelial. Pueden también contribuir a la reparación epitelial.

DEFENSINAS HUMANA(NEUTROFILOS)

DEFENSINAS – péptidos antimicrobianosDEFENSINAS – péptidos antimicrobianos

EXPRESION EPITELIAL DE DEFENSINASEXPRESION EPITELIAL DE DEFENSINAS

Vías estimuladas por las bacterias y sus patrones moleculares (PAMPs)Vías estimuladas por las bacterias y sus patrones moleculares (PAMPs)

ACCION BACTERICIDA DE ACCION BACTERICIDA DE LAS DEFENSINASLAS DEFENSINAS

Recluta neutrófilos.Recluta neutrófilos.Facilitan y amplifican RI Facilitan y amplifican RI

adaptativa.adaptativa.Aumenta proliferación de Aumenta proliferación de

linfocitos.linfocitos.Aumenta citoquinas y Aumenta citoquinas y

anticuerpos anticuerpos

Fibrosis quísticaFibrosis quística hipótesis "alta concentración de sal”.hipótesis "alta concentración de sal”.

Epitelio sano libera AMP - mata Epitelio sano libera AMP - mata bacterias patógenas. bacterias patógenas.

En fibrosis quística el epitelio contiene En fibrosis quística el epitelio contiene elevadas concentraciones de sal elevadas concentraciones de sal que inhiben la función de AMP. que inhiben la función de AMP.

Dermatitis Atopica

Citoquinas TH1 (IL 1 y 22) inducen expresión de AMP.

Citoquinas Th2 (IL4 Y 13) inhiben inducción de AMP en los queratinocitos.

Journal of Endotoxin Research, Vol. 13, No. 6, 2007

EQUILIBRIO PROTEASA ANTIPROTEASAEQUILIBRIO PROTEASA ANTIPROTEASA

Clase serin proteasasClase serin proteasas

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001

Metaloproteasas de matriz basalMetaloproteasas de matriz basal


CISTEIN PROTEINASASCISTEIN PROTEINASAS


SLPI Y ELAFIN EN ALVEOLO Y ALGUNAS DE LAS MOLÉCULAS DE S. I. INNATA SLPI Y ELAFIN EN ALVEOLO Y ALGUNAS DE LAS MOLÉCULAS DE S. I. INNATA

SLPI y ELAFIN son SLPI y ELAFIN son inhibidores de la elastasa inhibidores de la elastasa que podria combatir la que podria combatir la infección, junto con el infección, junto con el surfactante A (SP-A)] y surfactante A (SP-A)] y defensinas (1). defensinas (1).

modulan la inflamación:modulan la inflamación: a- inhibición de la a- inhibición de la

elastasa (HNE, 2).elastasa (HNE, 2).

b- posibles efectos b- posibles efectos nocivos sobre las células nocivos sobre las células epiteliales (3).epiteliales (3).

c- bloqueo a agonísta c- bloqueo a agonísta LPS en macrófagos ( 4 ).LPS en macrófagos ( 4 ).

HNE : ELASTASA DEL NEUTROFILO HUMANOHNE : ELASTASA DEL NEUTROFILO HUMANO

COMPLEJO DE UNION EPITELIALCOMPLEJO DE UNION EPITELIAL

LISIS DE UNIONLISIS DE UNIONCELULAR CON CELULAR CON DESCAMACIONDESCAMACION

AUMENTO DE AUMENTO DE PERMEABILIDADPERMEABILIDAD PERMITE PASO PERMITE PASO DE ALERGENOS.DE ALERGENOS.

PROCESO INFLA-PROCESO INFLA-MATORIO LOCAL.MATORIO LOCAL.

ACTIVACION DE PAR 1, 2 ACTIVACION DE PAR 1, 2 Y 4 ( IL 6, IL 8, GM- TGF, Y 4 ( IL 6, IL 8, GM- TGF, RANTES).RANTES).

CLIVAJE DE CD23 (LINF. CLIVAJE DE CD23 (LINF. B) Y DE CD25 (LINF. T) B) Y DE CD25 (LINF. T)

PROVOCAN PROVOCAN DEGRANULACION DE DEGRANULACION DE EOSINOFILOS Y PMN.EOSINOFILOS Y PMN.

Antígenos del acaro y AsmaAntígenos del acaro y Asma

Los ácaros excretan fecalitos (10 Los ácaros excretan fecalitos (10 a 40 a 40 µµm) que se acumulan en el m) que se acumulan en el polvo de casa .polvo de casa .

Un acaro elimina 30 a 40 fecalitos Un acaro elimina 30 a 40 fecalitos por día, una cama puede tener por día, una cama puede tener hasta 2 millones de ácaros, que hasta 2 millones de ácaros, que dejan de 60 a 80 millones de dejan de 60 a 80 millones de fecalitos por día.fecalitos por día.

Los fecalitos contienen múltiples Los fecalitos contienen múltiples enzimas alergenicas. enzimas alergenicas.

Mayor de 2Mayor de 2µµg Der p 1 /gr. de polvo g Der p 1 /gr. de polvo puede ser sensibilizante, mayor de puede ser sensibilizante, mayor de 10ug puede ser desencadenante.10ug puede ser desencadenante.

Medición de alergenos por Kit de Medición de alergenos por Kit de ELISA y por Test de Guanina.ELISA y por Test de Guanina.

Alergenos de ácarosAlergenos de ácaros

Grupo 1Grupo 1 cistein proteasas.Grupo 2Grupo 2 prot. Epididimales.Grupo 3Grupo 3 serin proteasa (tripsina)Grupo 4Grupo 4 amilasas.Grupo 6 quimiotripsinaGrupo 9 serin proteasa colagenolíticaGrupo 10 tropomiosinaGrupo 11 paramiosina.

PROTEASAS DE ÁCAROS QUE ATACAN PROTEASAS DE ÁCAROS QUE ATACAN AL COMPLEJO DE UNION EPITELIALAL COMPLEJO DE UNION EPITELIAL

JAUREGUI, N JULIO 2008JAUREGUI, N JULIO 2008

DESCAMACION DE CELULAS EPITELIALES

Clinical and Molecular Allergy 2006

ACTIVA “ PAR “ EPITELIAL (Receptores Activados por

Proteasas).

ACTIVIDAD PROTEOLITICA DE PROTEASAS DE ACAROS

IL6: Proteinas de Fase Aguda (PFA )en hígado y Linf.B activados.

IL8: Quimiotaxis de PMN y degranulacion.

ACTIVIDAD PROINFLAMATORIAACTIVIDAD PROINFLAMATORIA

FAVORECE INFLAMACION ALERGICA FAVORECE INFLAMACION ALERGICA Proteasa de acaro Dp 1Proteasa de acaro Dp 1

CLIVAJE CD 23 – F c II

CLIVAJE CD25-IL 2R

CD23 SOLUBLE ESTIMULA CD23 SOLUBLE ESTIMULA AUMENTO DE RECEPTOR AUMENTO DE RECEPTOR

DE IG E DE ALTA AFINIDADDE IG E DE ALTA AFINIDAD

DISMINUYE DISMINUYE PROLIFERACION Y PROLIFERACION Y PROLONGACION PROLONGACION DE INTERFERON DE INTERFERON GAMMAGAMMA

Immunology Today 1998; 19

Dp1(ACAROS) CLIVA INHIBIDORES DE ELASTASAS

Permeabilidad epitelialPermeabilidad epitelial Inmunidad innataInmunidad innata

JAUREGUI, N JULIO 2008JAUREGUI, N JULIO 2008

PATHOGENESIS OF COPD. THE ROLE OF PATHOGENESIS OF COPD. THE ROLE OF PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN

EMPHYSEMAEMPHYSEMAINT J TUBERC LUNG DIS 12(4):361–367 - INT J TUBERC LUNG DIS 12(4):361–367 - 2008 2008

Proteasas de hongosProteasas de hongos

Proteasas secretadas por Proteasas secretadas por Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus inducen la producción de citocinas por las células inducen la producción de citocinas por las células epiteliales de vías aéreas, incluyendo epiteliales de vías aéreas, incluyendo interleucina interleucina (IL) -6 e IL-8. (IL) -6 e IL-8.

J Infect Dis. 1999 J Infect Dis. 1999 Oct;180(4):1267-74. Oct;180(4):1267-74.

Proteasas de Proteasas de A. alternata, C. herbarum y A. A. alternata, C. herbarum y A. fumigatusfumigatus inducen la producción inducen la producción de IL-8 e IL-6 por de IL-8 e IL-6 por las células A549las células A549 y causar desprendimiento celular. y causar desprendimiento celular.

Se propone que estos proteasas de hongos puede Se propone que estos proteasas de hongos puede activar las células epiteliales a través de activar las células epiteliales a través de PAR de tipo PAR de tipo 2.2.

J Allergy Clin Immunol.J Allergy Clin Immunol. 2000 Jun;105(6 2000 Jun;105(6 Pt 1):1185-93.Pt 1):1185-93.

Pen ch 13 allergen induces secretion of Pen ch 13 allergen induces secretion of mediators and degradation of occludin mediators and degradation of occludin protein of human lung epithelial cellsprotein of human lung epithelial cells

Allergy 2006: 61: 382–388Allergy 2006: 61: 382–388

Conclusión: Pen ch 13 pueden contribuir al asma por Conclusión: Pen ch 13 pueden contribuir al asma por dañar la barrera formada por el epitelio de las vías dañar la barrera formada por el epitelio de las vías respiratorias y estimula la respiratorias y estimula la liberación de mediadores liberación de mediadores

(IL 8)(IL 8) que orquestan la respuesta inmune local y del que orquestan la respuesta inmune local y del proceso inflamatorio en cultivo HBEpC.proceso inflamatorio en cultivo HBEpC.

MModelo propuesto parato para Pen c 13- expresion deexpresion de IL-8 inducido inducido via

PAR-1 and PAR-2 . AActivaccion een HAECs.

Pen c 13(Pen c 13(PenicilliunPenicilliun citrinuncitrinun) induce ) induce liberación de IL-8liberación de IL-8 por por activación de activación de receptores receptores PAR-1 y PAR-1 y PAR-2PAR-2 de células de células epiteliales epiteliales respiratoriasrespiratoriasThe Journal of

Immunology, 2007, 178: 5237–5244

Proteasas de blátidesProteasas de blátides

Clin Exp Allergy. 2003 Jan;33(1):3-6Clin Exp Allergy. 2003 Jan;33(1):3-6. . German cockroach extract increases German cockroach extract increases

bronchial epithelial cell interleukin-8 bronchial epithelial cell interleukin-8 expression.expression.

Extractos de Blat g incrementa Extractos de Blat g incrementa expression de IL expression de IL 88 en cellules de epitelio bronquial. en cellules de epitelio bronquial.

Allergy. Allergy. 2006 Aug;61(8):988-95. 2006 Aug;61(8):988-95. German cockroach proteases regulate German cockroach proteases regulate

matrix metalloproteinase-9 in human matrix metalloproteinase-9 in human bronchial epithelial cells.bronchial epithelial cells.

Restos fecales de Blat g contiene serina Restos fecales de Blat g contiene serina proteasas activas que induce proteasas activas que induce expresión de expresión de MMP-9MMP-9 por un mecanismo de PAR-2, ERK y AP- por un mecanismo de PAR-2, ERK y AP-1.1.

Proteasas de blátidesProteasas de blátides

Clin Exp Allergy. 2007 Sep;37(9):1364-73. Clin Exp Allergy. 2007 Sep;37(9):1364-73.

Regulation of German cockroach extract-induced Regulation of German cockroach extract-induced IL-8 expression in human airway epithelial cells.IL-8 expression in human airway epithelial cells.

Extracto de cucaracha con actividad proteasa Extracto de cucaracha con actividad proteasa induce induce expresion de IL-8expresion de IL-8 regulada por activacion regulada por activacion transcripcional deNF-kB y NF-IL6 en transcripcional deNF-kB y NF-IL6 en coordinacion con la vias ERK.coordinacion con la vias ERK.

Exp Lung Res. 2007 Apr-May;33(3-4):135-Exp Lung Res. 2007 Apr-May;33(3-4):135-50. 50.

German cockroach frass proteases cleave pro-German cockroach frass proteases cleave pro-matrix metalloproteinase-9 ( pro MMP-9).matrix metalloproteinase-9 ( pro MMP-9).

Inhalación de excremento de cucaracha podría Inhalación de excremento de cucaracha podría regular la regular la remodelación de las vías aéreasremodelación de las vías aéreas por por clivaje clivaje de pro-MMP-9.de pro-MMP-9.

TAMBIEN ALERGENOS DE POLENTAMBIEN ALERGENOS DE POLEN

Pollen proteolytic enzymes Pollen proteolytic enzymes degrade tight junctions degrade tight junctions

Authors: Authors: RUNSWICK, Sarah; MITCHELL, RUNSWICK, Sarah; MITCHELL, Thomas; DAVIES, Paul; ROBINSON, CliveThomas; DAVIES, Paul; ROBINSON, Clive11; GARROD, ; GARROD, DavidR.DavidR.

Source:Source: RespirologyRespirology, Volume 12, Number 6, November, Volume 12, Number 6, November

2007 , pp. 834-842(9)2007 , pp. 834-842(9)

SILICOSIS Y INMUNIDAD INNATA – SILICOSIS Y INMUNIDAD INNATA – Los receptores de Los receptores de macrófagos con estructura collagenosa (MARCO)macrófagos con estructura collagenosa (MARCO)..

lesiones son moduladas y lesiones son moduladas y provocados por el sistema provocados por el sistema inmunológico y sus inmunológico y sus mediadores. mediadores. Probablemente iniciada Probablemente iniciada por la activación de los por la activación de los receptores de la receptores de la inmunidad innata como inmunidad innata como MARCO.MARCO.

La generación de La generación de oxidantes por partículas oxidantes por partículas de sílice en las células de sílice en las células inmunitarias resulta en inmunitarias resulta en apoptosis de macrófagos,, apoptosis de macrófagos,, la inflamación pulmonar y la inflamación pulmonar y la transformación de la transformación de células. células.

Curr Opin Allergy Clin Curr Opin Allergy Clin Immunol. Immunol. 2007;7(2):168-173. 2007;7(2):168-173. ©2007 ©2007

conclusionesconclusiones

Evitando la carga alergenica ( de Evitando la carga alergenica ( de proteasas) mantendremos un proteasas) mantendremos un epitelio fuerte (sean pacientes epitelio fuerte (sean pacientes alérgicos o no alérgicos).alérgicos o no alérgicos).

Evaluar sustancias que mantengan Evaluar sustancias que mantengan o mejoren el cemento epitelial o mejoren el cemento epitelial Proteínas de unión, proteoglucanos Proteínas de unión, proteoglucanos colágenos, inh. de elastasas etc..colágenos, inh. de elastasas etc..

Cuando la preocupación sea a mas Cuando la preocupación sea a mas temprana edad será mejor. temprana edad será mejor.

EsquistosomiasisEsquistosomiasis La La esquistosomiasisesquistosomiasis (antiguamente llamada (antiguamente llamada bilharziasisbilharziasis o o

bilharziosis) es una parasitosis por bilharziosis) es una parasitosis por platelmintoplatelminto de la de la claseclase trematodostrematodos

Las metacercarias se enganchan a la Las metacercarias se enganchan a la pielpiel para poco después para poco después penetrar porpenetrar por enzimasenzimas proteolíticas (que rompen proteínas de la piel). proteolíticas (que rompen proteínas de la piel). Tras 1-2 días bajo la piel pasan al Tras 1-2 días bajo la piel pasan al flujo sanguíneoflujo sanguíneo hasta llegar a los hasta llegar a los pulmonespulmones, donde continúan su ciclo vital. Posteriormente vuelven , donde continúan su ciclo vital. Posteriormente vuelven a la a la sangresangre hasta llegar al hasta llegar al hígadohígado, donde se instalan. Una vez en , donde se instalan. Una vez en los los sinusoides hepáticossinusoides hepáticos, esto es unos 8 días después de la , esto es unos 8 días después de la penetración, se desarrolla una nueva etapa larvaria que se penetración, se desarrolla una nueva etapa larvaria que se caracteriza por nutrirse de caracteriza por nutrirse de eritrocitoseritrocitos..

Las formas larvarias (schistosomulas) de S. mansoni se benefician de una protección análoga, pero por captación de las moléculas de DAF(Decrease Acelerator Factor”: factor que retarda crecimiento) de su huésped o por clivaje de C3 por las proteasas parasitarias.

Histamine enhances the production of human -Histamine enhances the production of human -defensin-2defensin-2

in human keratinocytesin human keratinocytes

El anti-microbiano péptido humano b-defensin-2 (HBD-2), El anti-microbiano péptido humano b-defensin-2 (HBD-2), producida por los queratinocitos epidérmicos, obras de producida por los queratinocitos epidérmicos, obras de teatro papel fundamental en la defensa anti-teatro papel fundamental en la defensa anti-microbiano, dermatosis inflamatoria, y reparación. HBD-2 microbiano, dermatosis inflamatoria, y reparación. HBD-2 induce la liberación de histamina de los mastocitos induce la liberación de histamina de los mastocitos

La histamina puede potenciar la defensa anti-microbiano, La histamina puede potenciar la defensa anti-microbiano, inflamación de la piel, heridas y la reparación a inflamación de la piel, heridas y la reparación a través de la inducción de HBD-2través de la inducción de HBD-2

Recientemente se ha informado de que HBD-2 se une Recientemente se ha informado de que HBD-2 se une identificados receptores de los mastocitos y aumenta su identificados receptores de los mastocitos y aumenta su quimiotaxis y liberación de histamina (31, 33), lo que quimiotaxis y liberación de histamina (31, 33), lo que indica una relación entre HBD-2 y la histaminaindica una relación entre HBD-2 y la histamina

Se encontró que aumento de histamina TNF-a - o IFN-g Se encontró que aumento de histamina TNF-a - o IFN-g inducen HBD-2 por la producción de estas células.inducen HBD-2 por la producción de estas células.

Am J Physiol Cell Physiol 293: C1916–C1923, 2007.

Am J Physiol Cell Physiol Am J Physiol Cell Physiol 293: C1916–C1923, 2007.293: C1916–C1923, 2007.

Fig. 8. Un modelo esquemático de las vías en el TNF-a(A) y el IFN-g más-histamina - HBD-2 inducida por la expresión (B).

flechas Negro, blanco, y gris indicar la histamina inducida, TNF-a por el IFN-g y vías comunes respectivamente.

H1R, los receptores de histamina 1; TNFR, los receptores de TNF, IFN-R, IFN-receptor.

Colonizacion bacteriana y neutrofilosColonizacion bacteriana y neutrofilos

Figura 2. Colonización Figura 2. Colonización bacteriana en el bacteriana en el pulmón lleva a la pulmón lleva a la contratación de contratación de neutrófilos por dos neutrófilos por dos mecanismos.mecanismos.

1- productos 1- productos bacterianos actuar bacterianos actuar sobre epitelio y libera sobre epitelio y libera IL 8; IL 8;

2- la fagocitosis por 2- la fagocitosis por los macrófagos a su los macrófagos a su activación liberan activación liberan LTB4 e IL-8. LTB4 e IL-8.

liberación de elastasa liberación de elastasa por neutrófilos daña por neutrófilos daña defensas facilita defensas facilita colonización bacteriana colonización bacteriana y, estimula a los y, estimula a los macrófagos a producir macrófagos a producir más LTB4, resultando más LTB4, resultando en la amplificación de en la amplificación de nuevo por una ruta nuevo por una ruta diferente.diferente.

Décima Segunda Mesa Redonda de CistiMex 28 de Agosto del 2006

El Uso Terapéutico de Inhibidores de Proteasas en la Cisticercosis

inhibidores específicos de las proteasas de Taenia solium y Taenia crassiceps

(diseñados con nuestra tecnología Zycmacel) en la cisticercosis murina demostraron una reducción de 95% y 80% en las cargas parasitarias de ratones infectados y tratados con Z-LLL-FMK y Z-LLY-FMK, respectivamente.

El rol de los inhibidores de la cisteín-proteasa amerita estudios posteriores en el tratamiento de la cisticercosis.

Pharmacol Rev Pharmacol Rev 56:515–548, 200456:515–548, 2004Mediators of Chronic Obstructive Mediators of Chronic Obstructive

Pulmonary DiseasePulmonary Disease Macrófagos en la EPOC.

secretan proteínas inflamatorias en EPOC.

Los neutrófilos pueden ser atraídos por la IL-8, GRO-a, LTB4, MCP-1, Linfocitos CD8 por IP-10, Mig, y I-TAC.

Enzimas proteoliticas MMPs y catepsinas elastoliticas.

Liberación de TGF-activa EGFR, que estimula la hipersecreción de moco.

Leukocyte Elastase . Physiological Functions Leukocyte Elastase . Physiological Functions and Role in Acute Lung Injuryand Role in Acute Lung Injury Am. J. Respir. Crit. Care Med., Sept 1, 2001; Am. J. Respir. Crit. Care Med., Sept 1, 2001; 164(5): 896 - 904. 164(5): 896 - 904.

Fumar induce las células epiteliales para producir Fumar induce las células epiteliales para producir citoquinas que estimulan los neutrófilos y citoquinas que estimulan los neutrófilos y macrófagos. El humo también actúa para activar macrófagos. El humo también actúa para activar directamente sobre los neutrófilos y los macrófagos. directamente sobre los neutrófilos y los macrófagos. oxidantes que pueden inactivar antiproteases, oxidantes que pueden inactivar antiproteases, neutrófilos y macrófagos liberan Elastasa de neutrófilos y macrófagos liberan Elastasa de neutrófilos que puede activar MMPs, mientras que neutrófilos que puede activar MMPs, mientras que MMPs pueden inactivar ALFA 1-antitripsina. No se MMPs pueden inactivar ALFA 1-antitripsina. No se muestra en el diagrama es el papel de MMP-12 en la muestra en el diagrama es el papel de MMP-12 en la liberación de TNF-, que amplifica la reacción liberación de TNF-, que amplifica la reacción inflamatoria. Estos procesos conducen a desequilibrio inflamatoria. Estos procesos conducen a desequilibrio proteasa-antiprotease, que puede degradar el proteasa-antiprotease, que puede degradar el pulmón y la pulmón y la elastina del tejido conjuntivoelastina del tejido conjuntivo; si se ; si se mantiene, ello se traducirá en el enfisema. mantiene, ello se traducirá en el enfisema.

QUIMIOQUINAS TARCQUIMIOQUINAS TARC

Quimioquinas TARC desempeña un papel crucial en el Quimioquinas TARC desempeña un papel crucial en el reclutamiento de células Th2 durante la reacción alérgica.reclutamiento de células Th2 durante la reacción alérgica.

Células epitelialesCélulas epiteliales de las vías respiratorias expresan de las vías respiratorias expresan

TARCTARC.. Der p induce la expresión TARCDer p induce la expresión TARC en células epiteliales en células epiteliales

bronquiales. bronquiales.

Este efecto parece estar mediado por Este efecto parece estar mediado por ADAMADAM dependiente dependiente de la fosforilación de EGFR y la posterior activación de de la fosforilación de EGFR y la posterior activación de MAPkinases y NF-y B. MAPkinases y NF-y B.

El contacto directo del epitelio bronquial con El contacto directo del epitelio bronquial con aeroalergenos que contienen proteasa pueden contribuir aeroalergenos que contienen proteasa pueden contribuir al al aumento de expresión TARCaumento de expresión TARC y reclutamiento de células y reclutamiento de células Th2 que se ha observado en los asmáticos.Th2 que se ha observado en los asmáticos.AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL

AND MOLECULAR BIOLOGY VOL 36 2007

Der p, IL-4 y TGF-induce ADAM (metaloproteinasa y desintegrina A) dependiente de la fosforilación del receptor de EGF (EGFR), dando lugar a la activación de las vías de

MAPK, la liberación del principio activo P50 y p65 de NF-B, vinculante para el promotor TARC.

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY VOL 36 2007

muestran que una mucosa adyuvante muestran que una mucosa adyuvante (la toxina del cólera) y un complejo (la toxina del cólera) y un complejo alergenos (ácaros del polvo doméstico) alergenos (ácaros del polvo doméstico) cada uno de estimular a las células cada uno de estimular a las células dendríticas secretan IL-6, un factor dendríticas secretan IL-6, un factor clave en la diferenciación de los clave en la diferenciación de los linfocitos T en TH17 células y células linfocitos T en TH17 células y células TH2, que contribuyen al desarrollo de TH2, que contribuyen al desarrollo de las enfermedades alérgicas.las enfermedades alérgicas.

En respuesta a cada estímulo, las En respuesta a cada estímulo, las células dendríticas aumentar la células dendríticas aumentar la producción de cAMP, lo que conduce a producción de cAMP, lo que conduce a una mayor expresión de la señalización una mayor expresión de la señalización del receptor transmembrana c-Kit. De del receptor transmembrana c-Kit. De forma paralela, la superficie celular forma paralela, la superficie celular expresión del ligando de c-Kit, tallo expresión del ligando de c-Kit, tallo células factor (SCF), también aumenta. células factor (SCF), también aumenta. Ligadura de c-Kit de SCF entonces se Ligadura de c-Kit de SCF entonces se activa la enzima quinasa Pi3-δ (PI3K-δ), activa la enzima quinasa Pi3-δ (PI3K-δ), en última instancia estimular la IL-6 en última instancia estimular la IL-6 secretion. La toxina del cólera se activa secretion. La toxina del cólera se activa a través de esta vía ADPribosylation del a través de esta vía ADPribosylation del G α s g de proteína, pero la complejidad G α s g de proteína, pero la complejidad de alergenos como los ácaros del polvo de alergenos como los ácaros del polvo doméstico aumento cAMP la doméstico aumento cAMP la abundancia de lo que queda por abundancia de lo que queda por determinar.determinar.

sistema inmunitario innato tienen diferente especificidad para sistema inmunitario innato tienen diferente especificidad para diferentes patógenos.diferentes patógenos.

SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS Dr. Nicanor Jáuregui Reyes...

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