Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj...
description
Transcript of Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj...
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 1/8
MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
179
Sažetak Celijakija je česta kronična autoimunosna bolestkoja se javlja u 1% zapadne populacije, a karakterizira je do-
životna nepodnošl jivost glutena u genski predisponiranih oso- ba. Bolest ima vrlo šarenu kliničku sliku, može se očitovati u bi- lo kojoj životnoj dobi, a mogu nastupiti teške komplikacije ako
se ne liječi. Zlatni standard u postavljanju dijagnoze celijakije uodrasloj populaciji je patohistološka verikacija atroje tankog crijeva iako su serološki testovi (protutijelo na tkivnu transglu- taminazu, antiendomizijsko protutijelo) prvi korak u identika- ciji potencijalnih bolesnika. Dijagnostičku obradu (serološki te-
stovi i biopsija sluznice) potrebno je zaključiti prije isključivanja glutena iz dijete. Bolest se l iječi isključivo doživotnom bezglu - tenskom prehranom. Edukacija bolesnika ključna je za uspješ- no liječenje. Neliječeni bolesnici imaju veće zdravstvene rizikeod bolesnika koji se pravilno pridržavaju bezglutenske prehra- ne. Osim celijakije gluten u ljudi može izazvati još dva poreme- ćaja: alergiju i osjetljivost na gluten. U podlozi ovih poremeća-
ja različi ti su patomehanizmi i vrlo je važno razl ikovati ih i pra- vilno dijagnosticirati.
Ključne riječi: celijakija, gluten, protutijelo na tkivnutransglutaminazu, antiendomizijsko protutijelo, bezglutenskaprehrana, edukacija bolesnika
Summary Celiac disease is a frequent chronic autoim- mune disease affecting approximately 1 % of the populationin the Western hemisphere. It is characterized by an abnormalresponse to gluten in genetically predisposed individuals. Thedisease has various clinical manifestations and serious compli- cations can occur if lef t untreated. It can develop at any point intime during life. Intestinal biopsy with conrmation of mucosalatrophy is the gold standard in diagnosing adult celiac disease,but serologic tests (anti-endomysial antibody, anti-tissue trans-
glutaminase antibody) provide an effective rst step in identify- ing biopsy candidates. Serologic testing and biopsy should bedone before initiating a gluten-free diet . A lifelong adherence toa gluten-free diet is the only available treatment. Patient educa- tion is crucial to successful treatment. Patients with untreatedceliac disease have greater health risks than those who adhereto this treatment. Besides celiac disease, there are two formsof gluten-related diseases: wheat allergy and gluten sensitivity.Due to pathogenic differences, it is very important to properly diagnose various forms of gluten-related disorders.
Key words: celiac disease, gluten, anti-tissue transglutam- inase antibody, anti-endomysial antibody, gluten-free diet, pa- tient education
tenski peptidi dopru do površine sluznice i potaknu razvojupalne reakcije (3). Ljudi unose žitarice često, gotovo sva-kodnevno u organizam, ali za neke osobe gluten je toksi-čan i može izazvati tri različita poremećaja: kroničnu auto-imunosnu bolest – celijakiju, alergiju na pšenicu i osjet-
ljivost na gluten. U podlozi ovih poremećaja različiti su pa-tomehanizmi te ih je vrlo važno razlikovati i pravilno dija-gnosticirati (4).
Defnicija celijakijeCelijakija ili glutenska enteropatija kronična je autoimu-nosna bolest koju izaziva gluten u osoba s genskom pre-dispozicijom, a karakterizira je doživotna nepodnošljivostglutena. Bolest se javlja u 1% populacije, u svakoj život-
Gluten je heterogena mješavina glijadina i glutenina upšenici ili sličnih bjelančevina u raži i ječmu. Gluten ima vi-skozna i elastična svojstva koja mu omogućavaju postiza-nje jedinstvene teksture i okusa tijesta koje se pripremaod pšeničnog brašna. Navedena svojstva glutena razlog
su za njegovu široku uporabu u prehrambenoj industriji (1).Gluten nije samo univerzalan sastojak kruha, kolača i tje-stenina nego često i skriveni sastojak industrijski pripre-mljenih juha, umaka, slatkiša i suhomesnatih proizvoda. Iznavedenih razloga unos glutena u prehrani, osobito zapad-nih populacija, visok je i iznosi 15–50 grama/dan (2). Naj-važnije aminokiseline koje gluten sadržava jesu glutamin(30%) i prolin (10%). Zbog visokog sadržaja glutamina glu-ten je bogat dušikom koji je nuždan za klijanje sjemena, aprolin čini gluten otpornim na degradaciju gastrointestinal-nim enzimima i tako omogućuje da veliki imunogenični glu-
Celijakija u odrasloj dobi
Celiac Disease in AdultsSilvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju
Klinika za unutarnje bolesti
KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
10000 Zagreb, Kišpatićeva 12
GUć TN UGSTNTG
BUrNiNG iSSUeS iN
GaSTroeNTeroloGy
KOK02 Cavka.indd 179 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 2/8
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
180MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
ša. Smatra se da su HLA-geni odgovorni za približno 40%genskog rizika od razvoja celijakije (9). Aleli HLADQ ima- ju važnu ulogu u genskoj predispoziciji za razvoj celijaki- je. Većina bolesnika (približno 90-95% oboljelih), nosiocisu heterodimera HLADQ2 (HLADQ (α1*0501-β1*02)) ko-
diranog genima HLADQA1*0501 i HLADQB1*02, koji mo-gu biti raspoređeni u cis ili trans-položaju. Preostali bole-snici (5-10%) nositelji su ili heterodimera HLADQ8 (HLADQ(α1*0301,β1*0302)) ili dijela heterodimera HLADQ2 (10).Iako je za razvoj celijakije nužna prisutnost HLADQ2 iliHLADQ8-heterodimera, oni nisu dovoljni za nastanak bo-lesti. Tako osobe koje nemaju celijakiju mogu biti takođernosioci ovih genskih promjena te je u različitim populacija-ma zabilježena različita prevalencija DQ2DQ8-heterodime -ra koja iznosi uglavnom 30-40%. Još se istražuju utjecajii ne-HLA-gena u nastanku celijakije i u vezi s tim pitanjemnema defnitivnih zaključaka. Poremećeni imunosni odgo-vor, odnosno gubitak tolerancije organizma na gluten re-zultat je različitih imunosnih mehanizama: mehanizma pri-rođene imunosti posredovane intraepitelnim limocitima,
stečenoga specifčnog Th1-odgovora na gluten i stvaranjaprotutijela na autoantigen – tkivnu transglutaminazu (tTG).Tkivna transglutaminaza je enzim koji se nalazi u crijevu,a s njim reagiraju endomizijska protutijela. Glavna mu jeunkcija kontrola tkivnih oštećenja. Tkivna transglutamina-za deamidira glijadin, mijenja njegovu strukturu i veže se spromijenjenim glijadinom u stabilni kompleks. Sasvim eks-plicitno nije razjašnjena uloga tkivne transglutaminaze upatogenezi celijakije (2, 3, 5).
Klinička slika celijakijeCelijakija ima vrlo šarenu kliničku sliku, a ako se ne lije-
či, može doći do razvoja teških komplikacija bolesti. Za ra-zliku od pojave bolesti u dječjoj dobi kad su jasni i tipič-ni simptomi kronične bolesti crijeva (obilne, proljevastesmrdljive stolice, gubitak težine, povraćanje, zastoj u ra-stu), u odraslih bolesnika simptomi mogu biti vrlo tihi te seu gotovo trećine bolesnika tegobe ne mogu na prvi pogledpovezati s probavnim sustavom. S obzirom na to da tipič-ni simptomi upućuju na poremećaj unkcije crijeva, u ma-lih bolesnika moguće je relativno brzo i lako dijagnostici-rati bolest. Velik dio bolesnika odrasle dobi nema tegobaprobavnog sustava, nego se bolest maniestira isključivoekstraintestinalnim simptomima (anemija, ataksija, herpe-tiormni dermatitis, neplodnost, osteoporoza). Ako simpto-mi ipak sugeriraju problem u probavnoj cijevi, mogu bitii vrlo nespecifčni (napuhnutost u trbuhu, konstipacija). Uodrasloj dobi često su tegobe vezane uz različite druge or-ganske sustave (2, 3, 5, 7, 11-13). Kako razlikovanje simp-toma celijakije od mogućih pridruženih bolesti može biti vr-lo teško, bolesnici katkad godinama lutaju od liječnika doliječnika u potrazi za uzrokom svojih tegoba. To je sigur-no i jedan od glavnih razloga zašto postoji tako velik ne-razmjer u omjeru između dijagnosticiranih i nedijagnosti-ciranih bolesnika u odrasloj dobi. Među najčešćim simpto-mima u odrasloj dobi jesu umor i iscrpljenost koji se mo-gu javiti sasvim nezavisno od anemije. Promjene na koži ti-pa dermatitis herpetiormis ima 10% bolesnika s celijaki-
noj dobi, liječi se bezglutenskom prehranom, a poremeće-ni imunosni odgovor ne može se izliječiti privremenim izo-stavljanjem glutena iz prehrane (3-5).
Povijest celijakijeU razdoblju neolitika ljudi su se počeli baviti uzgojem žitari-ca i rabiti ih za prehranu. Tako su antigeni pšenice i ječmaušli u probavnu cijev čovjeka, do tada primarno lovca i sku-pljača divljih plodova, nenaviklog na žitarice u hrani. Crije-vo čovjeka moralo se prilagoditi novom načinu prehranei na novu, do tada nepoznatu, antigenu stimulaciju. Ipak,ovisno o genskoj predispoziciji, neki se nisu uspjeli prila-goditi novoj prehrani bez posljedica pa se kod njih razvilabolest nepodnošenja glutena – celijakija (grč. κοιλιακσς –trbušni). Prvi poznati opis bolesti dao je grčki liječnik Are-tej iz Kapadokije u 2. stoljeću poslije Krista, a klasični opiscelijakije u djece i odraslih objavio je krajem 19. stoljećaengleski pedijatar Samuel Gee pod naslovom “On the co-
eliac affection”. Početkom 20. stoljeća pokušalo se pomo-ći ovim bolesnicima raznim dijetama. Godine 1950. nizo-zemski pedijatar Wim Dicke opisao je u svojoj disertacijiopažanje da isključenje žitarica iz prehrane djece dovodido dramatičnog poboljšanja bolesti, a ponovno uzimanjebrašna recidiv tegoba. To opažanje bilo je rezultat prirod-nog eksperimenta tijekom rata kad je vladala nestašica ži-tarica, a u laboratorijskim uvjetima potvrdila ga je pedija-trica Charlotte Anderson koja je otkrila da je upravo glutensastojak koji izaziva simptome bolesti (6).
Epidemiologija celijakije
Godinama se smatralo da je celijakija isključivo bolest Sta-rog kontinenta. Ipak, kako su postali dostupni serološki te -stovi, tako je epidemiološkim studijama kojima je učinjenprobir različitih grupa ljudi utvrđeno da je bolest raširena ucijelom svijetu, a javlja se prosječno u 1:100 (2, 3). Deset-ljećima se također smatralo da se celijakija javlja gotovoisključivo u ranoj dječjoj dobi. Posljednjih godina epidemio-loškim i serološkim istraživanjima utvrđeno je da se bolestmože pojaviti u svakoj životnoj dobi, dapače, prema recen-tnim epidemiološkim podacima vršak incidencije registri-ran je čak u petom ili šestom desetljeću života (7). Rođaciu prvom koljenu imaju viši rizik od pojave bolesti (1:10) odonih u drugom koljenu (1:40) (2, 3, 7). Monozigotni blizan-ci pokazuju visoku stopu konkordantnosti od 75% za poja-vu celijakije (8).
Patogeneza bolestiUnošenje glutena u probavnu cijev oboljelih izaziva ošte-ćenje – inicijalno upalu, a potom i atrofju crijevne sluzni-ce koja zbog toga ne može normalno apsorbirati hranjivetvari. Tri su ključna elementa potrebna za nastanak bole-sti: gluten, genska predispozicija i imunosni odgovor (2-4). Nema sumnje da je celijakija genska bolest. Nasljeđu- je se poligenski, interakcijom više lokusa i aktora okoli-
KOK02 Cavka.indd 180 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 3/8
MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
181
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
Dijagnostika celijakijeU dijagnostici celijakije pet je važnih elemenata ko- ji omogućavaju adekvatno provođenje dijagnostičkog po-stupka: klinička sumnja na celijakiju, serološki testovi,
patohistološka analiza sluznice tankog crijeva, genskaanaliza DQ2DQ8-heterodimera i pozitivan klinički odgo- vor na bezglutensku prehranu. Iako recentno objavljenesmjernice ESPGHAN omogućavaju u neke djece postavlja-nje dijagnoze celijakije bez biopsije, još i danas je zlatnistandard u postavljanju defnitivne dijagnoze celijakije uodrasloj dobi patohistološka verifkacija sluznice tankog crijeva (19-21). Ostali navedeni elementi vrlo su korisni udijagnostičkom postupku, a važnost ranog postavljanja di- jagnoze nije potrebno naglašavati jer se radi o doživotnojkroničnoj bolesti s mogućim teškim posljedicama ako sekasno otkrije ili ne liječi (16, 17, 20, 21).
Osnovna pravila dijagnostike celijakije su:
1. Bolesnik mora uzimati prehranu koja sadržava glutennajmanje 6-8 tjedana prije započinjanja dijagnostičkog postupka.
2. Uvijek je potrebno završiti dijagnostički postupak i po-tvrditi ili isključiti celijakiju prije preporuke o započinja-nju bezglutenske dijete.
3. Uvijek je potrebno u početku dijagnostičkog postupkaodrediti ukupni IgA u krvi radi izbjegavanja “lažno nega-tivnog” nalaza testiranjem IgA tTG u bolesnika s defci- jencijom IgA u serumu.
4. Pri jasnoj kliničkoj sumnji u slučaju negativnih nalazainicijalne obrade potrebno je reevaluirati negativan se-rološki i/ili patohistološki nalaz.
5. Genski test (određivanje DQ2DQ8-heterodimera) služikao isključni test, a ne potvrdni jer oko 40% populacijeima promjene DQ2DQ8-heterodimera. Pozitivan nalazpotvrđuje gensku podlogu za razvoj celijakije, a ne dija-gnozu bolesti.
6. U provođenju endoskopske procedure potrebno je pri-državati se pravila endoskopske dijagnostike s obziromna mjesto uzimanja uzoraka (dvanaesnik), broj uzoraka(4-6) i pravilo o orijentaciji (fksiranje uzorka na fltrirnipapir uz asistenciju medicinske sestre ili tehničara).
Klinička sumnja na celijakiju nedvojbeno je nezaobilazanprvi korak u dijagnostici ove bolesti. Dobro poznavanje pri-rode bolesti iznimno je važno da bismo uopće posumnja-li na postojanje bolesti, a u tom postupku presudna je in-ormiranost liječnika. Naime, kako se radi o bolesti pozna-toj tisućljećima, ali s recentno revidiranom defnicijom, po-trebno je educirati ne samo studente medicine nego i li- ječnike svih struka o novim saznanjima o ovoj bolesti. Uodrasloj dobi, gdje kod bolesnika dominantno nalazimo ra-zne izvancrijevne komplikacije i maniestacije bolesti, tekdobro poznavanje kompletne šarolikosti kliničke slike po-većava osjetljivost kliničara na razmatranje celijakije kaomoguće dierencijalne dijagnoze odgovorne za tegobe bo-lesnika. Stoga, bez kliničke sumnje na celijakiju, uzimanja
jom. Bolest može utjecati na ertilitet žena pa može uzro-kovati recidivne spontane pobačaje, a neprepoznata mo-že se klinički očitovati tek tijekom trudnoće i puerperija,odnosno pogoršati ako je odranije poznata. Osobitost jeove bolesti da se simptomi među bolesnicima mogu vrlo
razlikovati. Bolesnik može imati sve od navedenih simpto-ma ili samo nekoliko ili jedan ili nijedan. Postoje čak bole-snici kojima je pretilost jedan od simptoma celijakije. Sto-ga, s obzirom na vrlo šarenu prezentaciju bolesti defnira-ni su ovi podtipovi celijakije: klasična, atipična, tiha i la-tentna bolest. Klasična celijakija ima tipične simptome po-remećaja probavnog sustava često s dominantnim simp-tomima malapsorpcijskog sindroma. Za atipičnu celijakijukarakterični su ekstraintestinalni simptomi (zakasnjeli pu-bertet, rahitis, osteopenija, osteoporoza, psihijatrijski po-remećaji tipa shizorenije, epilepsija, neuromuskularni po-remećaji, dermatitis herpetiormis). Bolest može biti i pot-puno asimptomatska. U tom slučaju, kad su kod bolesni-ka pozitivni serološki testovi uz očitu atrofju sluznice, bo-lest nazivamo “tihom”, a u slučaju pozitivnih seroloških te-
stova, ali bez promjena na sluznici crijeva bolest se naziva“latentnom” (2-4, 6, 7). Visokorizična stanja za paralelnupojavu celijakije jesu: anemija, osteopenija, dijabetes tipaI, autoimunosni hepatitis, primarna bilijarna ciroza, genskisindromi poput Turnerova i Downova sindroma, autoimu-nosne endokrinopatije poput bolesti štitnjače i Addisono-ve bolesti, neurološke bolesti poput ataksije, miastenije,epilepsije i IgA-neropatija (14).
Komplikacije bolesti
Atrofja sluznice tankog crijeva dovodi do poremećaja ap-sorpcije. Ako bolest nije dijagnosticirana duže vrijeme, po-staju klinički jasni znakovi malapsorpcijskog sindroma.
Zbog nemogućnosti adekvatne resorpcije hranjivih tvarirazvija se u bolesnika gubitak težine ili kod djece zastoj urastu. Anemija se razvija zbog nedostatka željeza, olne ki-seline i vitamina B12. Malapsorpcija kalcija i D-vitaminadovodi do osteopenije i osteoporoze koja može biti uzrokragilnosti kostiju. Manji dio bolesnika (oko 10%) ima pore-mećaj zgrušavanja krvi zbog nedostatka vitamina K. Međukomplikacijama bolesti, osim malapsorpcijskog sindroma,posebnu pažnju privlače maligne komplikacije bolesti. Re-gistrirana je povezanost celijakije i razvoja maligne bole-sti. Incidencija malignih bolesti u ovih je bolesnika poveća-na, osobito limoma i adenokarcinoma tankog crijeva, alisu evidentirani i slučajevi Hodgkinova i ne-Hodgkinova lim-oma, hepatocelularnog karcinoma, karcinoma oroarink-
sa, jednjaka i debelog crijeva. Smatra se da se razvoj ma-ligne bolesti može spriječiti provođenjem striktne bezglu-tenske dijete. Ne odgovore svi bolesnici pozitivno na uvo-đenje bezglutenske dijete. Bolest kod koje unatoč strogojbezglutenskoj dijeti ne dolazi do oporavka atrofčne sluzni-ce defniramo kao intraktabilnu ili reraktornu celijakiju.Prevalencija ove komplikacije iznosi od 0,7 do 3,0% pre-ma različitim serijama, a danas se smatra da je reraktor-na bolest rezultat patološke klonske prolieracije intraepi-telnih T-stanica, najvjerojatnije predstadij T-staničnog lim-oma (EATL – engl. enteropathy-associated T-cell lympho- ma) (15-18).
KOK02 Cavka.indd 181 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 4/8
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
182MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
vizualizaciju, u budućnosti će sigurno doći do pomaka u di- jagnostičkom pristupu ovim bolesnicima.
Glavne značajke patohistološke analize celijakije jesu atro-fja crijevnih resica, hiperplazija kripata i povećan broj in-traepitelnih limocita. Prema Marsh-Oberhuberovoj klasif-
kaciji razlikuju se ovi stadiji patohistoloških promjena:stadij 0 – normalna sluznica,
stadij I – povećan broj intraepitelnih limocita (> 40/100stanica) (slika 1),
stadij II – hiperplazija kripata s većim brojem intraepitelnihlimocita (povećanje debljine kripata i skraćenjeresica) (slika 2),
stadij III – atrofja resica: parcijalna (slika 3), suptotalna itotalna (slika 4) (24).
adekvatne anamneze i statusa bolesnika nema pravodob-nog postavljanja dijagnoze celijakije u odrasloj dobi (7).
Testovi kojima se određuju serumska protutijela rabe seu algoritmu za probir bolesnika kao samostalan inicijalnitest, a u kombinaciji s biopsijom tankog crijeva u algoritmu
kod kliničke sumnje na celijakiju. Osim u dijagnostici bo-lesti serološki su testovi važni i u praćenju bolesnika. Ve-ćina testova se temelji na mjerenju specifčnih protutijelaIgA-razreda pa je mjerenje koncentracije ukupnog IgA u kr-vi na početku dijagnostičkog procesa važno radi isključiva-nja defcijencije imunoglobulina A-klase. Najranije su bilaotkrivena protutijela na glijadin. Antiglijadinska protutijelaIgG-razreda (AGA-IgG) imaju izrazito visoku osjetljivost, aliznatno nižu specifčnost, a antiglijadinska protutijela IgA--razreda (AGA-IgA) imaju nižu osjetljivost u odnosu na AGA--IgG, ali im je specifčnost znatno viša. Danas se i jedan idrugi test smatraju opsoletnim za odraslu populaciju i nisudio aktualnih dijagnostičkih algoritama (2, 3, 7).
Endomizijska IgA-protutijela (EMA-IgA) u odraslih bolesni-
ka imaju najveću osjetljivost i specifčnost. Međutim, osjet-ljivost EMA-IgA-protutijela znatno ovisi o dobi bolesnika. Udjece mlađe od dvije godine endomizijska su protutijelamanje osjetljiva nego glijadinska protutijela. Kombinacijatestova značajno pridonosi dierentnosti serodijagnosti-ke, a smanjuje učestalost lažno pozitivnih i lažno negativ-nih nalaza (22). Posljednjih desetak godina otkako je pro-nađen glavni ciljni autoantigen – tkivna transglutaminaza(tTG) određivanje protutijela na tTG nezamjenjiv je test u di- jagnostici celijakije (19-21). Protutijela na tkivnu transglu-taminazu specifčni su pokazatelji za celijakiju, ali je EMAspecifčnija od anti-tTG-a. U slučaju dokazanog IgA-defcitapreporučuje se mjerenje IgG-tTG-protutijela. Novija istraži-vanja otkrila su specifčna protutijela na glijadinske pepti-de deamidirane tkivnom transglutaminazom (DGP). Veza-nje deamidiranih peptida za HLA-molekulu je specifčnijei čvršće, što dovodi do snažnijeg imunosnog odgovora (1).Protutijela na deamidirane glijadinske peptide imaju viso-ku osjetljivost i specifčnost za celijakiju jednako kao i IgA--tTG-protutijela, a prisutna su u celijakičara vrlo rano, čaki u djece mlađe od dvije godine. U aktualnim dijagnostič-kim algoritmima za celijakiju u odrasloj dobi primarno mje-sto po važnosti zauzimaju protutijela na tkivnu transgluta-minazu i endomizijska protutijela. U algoritmu za probir bo-lesnika ključno mjesto imaju protutijela na tkivnu transglu-taminazu (tTG) (5, 20, 21).
atohistološka verifkacija sluznice dvanaesnika još je idanas zlatni standard za postavljanje dijagnoze celijakije.Biopsije treba uzimati u drugom i trećem odsječku dvana-esnika, po dvije do tri biopsije u svakom dijelu, pojedinač-no, uz orijentaciju uzoraka na celuloza-acetatnoj podlozi,tako da se dobiju ukupno najmanje 4-6 uzoraka tkiva. Uzi-manjem manjeg broja uzoraka sluznice smanjuje se sen-zitivnost. U slučaju nesigurnog ili negativnog nalaza trebaponoviti biopsije sluznice dvanaesnika (23). Klasični endo-skopski pregled dvanaesnika s uzimanjem uzoraka u dis-talnom dijelu dostatan je za postavljanje dijagnoze celija-kije, ali razvojem endoskopske tehnologije koja promoviraiznimna mikroskopska povećanja, visoku rezoluciju i virtu-alnu kromoendoskopiju i tako omogućuje mnogo detaljniju
Slika 1. Stadij I – Marsh I - povećani broj intraepitelnih limoci-ta (> 40/100 epitelnih stanica) bojeno imunohistokemijski s anti-CD3-protutijelom; slike 1-4. dobivene ljubaznošću pro. dr. sc. J. Jakić-Razumović, Klinički zavod za patolo-
giju i citologiju, KBC Zagreb.
Slika 2. Stadij II – Marsh II - hiperplazija kripata s većim bro- jem intraepitelnih limocita (povećanje debljine kripata i skraćenje resica), H-E, x400
KOK02 Cavka.indd 182 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 5/8
MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
183
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
Kod kliničke sumnje na celijakiju preporučuje se inici- jalno odmah učiniti oba dijagnostička postupka: serološ-ki test i ezoagogastroduodenoskopiju.
Serološki test uključuje analizu protutijela na tkivnutransglutaminazu i/ili endomizijska protutijela.
S obzirom na to da je rutinski tTG-test klase IgA, obave-zno je na samom početku dijagnostičkog postupka odredi-ti ukupni IgA u krvi jer će u slučaju snižene vrijednosti imu-noglobulina A u krvi protutijela biti lažno negativna.
Tijekom ezoagogastroduodenoskopije uzimaju se premaprotokolu biopsije silaznog dijela dvanaesnika (4-6x).
Treba napomenuti da se u odraslih bolesnika dijagnostičkipostupak znatno razlikuje od onog u dječjoj dobi. Naime,u odraslih bolesnika dijagnostički postupak obuhvaća ra-zne pretrage kojima se mora isključiti i druga najčešća pa-tologija probavne cijevi (tumori, upalna bolest crijeva, hor-monski poremećaji).
Mogući ishod osnovnih pretraga pri kliničkoj sumnji na ce-
lijakiju jest ovaj:
1) pozitivan nalaz tTG/EMA u krvi + atrofja sluznice = do-kazana celijakija;
2) pozitivan nalaz tTG/EMA u krvi + negativna patohisto-loška analiza zahtijeva primarno ponavljanje biopsijadvanaesnika striktno poštujući sva pravila endoskop-ske i patohistološke procedure, a potom u slučaju po-novnoga negativnog nalaza i kliničke sumnje daljnjepraćenje i ev. proširenje obrade;
3) negativan nalaz tTG/EMA u krvi + atrofja sluznice zahti- jeva u slučaju sniženog IgA određivanje protutijela IgG --klase te u slučaju ponovnoga negativnog nalaza protu-tijela razmatranje ostalih uzroka atrofje uz određivanje
DQ2DQ8-heterodimera;4) ako je adekvatno proveden postupak, negativan nalaz
tTG/EMA u krvi + negativan nalaz patohistološke ana-lize dvanaesnika isključuju celijakiju; pri jasnim klinič-kim simptomima mogu se odrediti DQ2DQ8-heterodi-meri i u slučaju pozitivnog HLA-nalaza ev. dalje prati-ti bolesnika.
ostupak probira bolesnika na celijakiju
Postupkom probira na celijakiju potrebno je odrediti pro-tutijela na tkivnu transglutaminazu i ukupni IgA u krvi. Uslučaju pozitivnog nalaza tTG-a potrebno je učiniti biopsi- je dvanaesnika i patohistološku analizu. U slučaju negativ-nog nalaza tTG-a, a uredne vrijednosti IgA u krvi, potrebno
je učiniti genski test i na taj način koncipirati ev. daljnjepraćenje bolesnika ovisno o razlogu probira (rođak u pr-vom koljenu, status pridružene bolesti). U slučaju negativ-nog nalaza tTG-a i snižene vrijednosti IgA u krvi potrebno je učiniti test IgG -klase i ovisno o nalazu nastaviti dijagno-stički postupak kako je opisano.
Praćenje bolesnika s celijakijomNakon završetka dijagnostičkog postupka bolesnicima seu slučaju potvrde dijagnoze celijakije preporučuje liječenje
naliza DQ2DQ8-heterodimera, s obzirom na zastuplje-nost promjena u općoj populaciji (30-40%), isključni je testu dijagnostičkom postupku pa negativan nalaz praktički is-ključuje celijakiju. Stoga je gensko testiranje korisno u ne- jasnim, odnosno dvojbenim slučajevima ili u testiranju ro-đaka bolesnika s celijakijom radi donošenja odluke o po-trebi praćenja ovih osoba (2, 3, 5, 19-21).
rocjena kliničkog odgovora na bezglutensku dijetu ne-zaobilazan je element u postavljanju defnitivne dijagno-ze bolesti. Zapažanjem kliničkog odgovora i kontrolom la-boratorijskih nalaza koji potvrđuju poboljšanje stanja bo-lesnika i oporavak apsorptivne unkcije crijeva potvrđujese pozitivan odgovor na uvedenu bezglutensku dijetu (20,21).
U dijagnostičkom postupku za dokazivanje celijakije uodrasloj dobi razlikuju se dva osnovna pristupa: pristupbolesniku s kliničkom sumnjom na celijakiju i pristup osobikod koje je potrebno učiniti probir. U proširenom smislu, udijagnostičke algoritme u vezi s celijakijom u odrasloj dobiulazi i algoritam za dokazivanje reraktorne celijakije.
Slika 3. Stadij III – Marsh IIIa - parcijalna atrofja crijevnih re- sica s povećanjem broja intraepitelnih limocita, H-E, x200
Slika 4. Stadij III – Marsh IIIc - totalna atrofja crijevnih resica i povećani broj intraepitelnih limocita, H-E, x200
KOK02 Cavka.indd 183 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 6/8
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
184MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
osobito je važno sa sigurnošću dijagnostičkim postupcimaisključiti upalnu ili malignu bolest u probavnoj cijevi. Osimtoga, patološki odgovor na gluten nije uvijek celijakija, ne-go dolaze u obzir i druga dva entiteta – alergija na brašnote osjetljivost na gluten.
lergija na brašno (engl. wheat allergy , WA) pripada u sku-pinu alergija na hranu koje su rezultat poremećenog imu-nosnog odgovora na antigen unesen oralnim putem. Aler-gija na hranu može se očitovati različitim simptomima narazličitim organskim sustavima i može se klasifcirati u po-sredovanu IgE-om (gastrointestinalna preosjetljivost i oral-ni alergeni sindrom); ”miješanu” (čine je neke IgE i nekestanične komponente, a uključuje eozinoflni ezoagitis ieozinoflni gastroenteritis) te T-stanični alergijski gastro-intestinalni poremećaj (enteropatije, enterokolitisi i prok-titis uzrokovani bjelančevinama iz hrane). Alergija na braš-no može se očitovati širokom lepezom simptoma: kao ur-tikarija/angioedem, anaflaksija, atopijski dermatitis, res-piratorni simptomi (engl. wheat-dependent exercise-indu-
ced anaphylaxis, WDEIA i okupacijska astma) ili probavniporemećaji. U dijagnostici alergija na hranu rabe se kožniprick -testovi, patch-testovi, testovi određivanja koncentra-cije specifčnog imunoglobulina E te opterećenje hranom.Liječenje obuhvaća izostavljanje alergena iz prehrane teprimjenu kortikosteroida ako nema adekvatnog odgovorana eliminaciju alergena (2, 26-28).
sjetljivost na gluten (engl. gluten sensitivity , GS) pore-mećaj je koji karakteriziraju simptomi nepodnošenja glu-tena, ali su u bolesnika negativni testovi na alergiju, slu-znica tankog crijeva nije atrofčna, a u krvi ne dolazi do ra-zvoja specifčnih protutijela protiv glutena (EMA, tTG). Poja-va osjetljivosti na gluten predominantno je posljedica pri-rođene imunosti inducirane glutenom, a bez znakova ak-
tivacije stečene imunosti. Dijagnoza je etablirana na sa-stanku eksperata u Londonu u veljači 2011. godine gdje jeormulirana nova nomenklatura i klasifkacija poremećajaizazvanih glutenom, a za sada se postavlja isključivanjemcelijakije i alergije na gluten (2).
Liječenje celijakijeCelijakija se liječi isključivo striktnom bezglutenskom pre-hranom. Prognoza bolesti je izvrsna uz pravilno, doživotnoprovođenje bezglutenske dijete u kojoj su iz prehrane is-ključene žitarice koje sadržavaju gluten – pšenica i njezinerazne varijacije (durum, semolina, pir, kamut, bulgur), raž, ječam, tritikale, a po svemu i zob s obzirom na to da je če -
sto onečišćena u procesu skladištenja i obrade (5, 7, 29).Razne namirnice prirodno ne sadržavaju gluten (riža, krum-pir, kukuruz, meso, riba, voće, povrće), a postoje i dijetet-ski proizvodi bez glutena namijenjeni bolesnicima s celija-kijom označeni napomenom „bez glutena“ i/ili simbolomprekriženog klasa pšenice (brašno, tjestenine, kruh, kola-či, slatkiši).
U bezglutenskoj prehrani mogu se rabiti ove žitarice: ama-ranta, heljda, slanutak, Jobove suze, leća, proso, grašak,kvinoa, sirak, soja, tapioka i divlja riža. Ove žitarice i njiho-va brašna dostupna su u dućanima zdrave hrane.
bezglutenskom prehranom i daljnje redovito kliničko i la-boratorijsko praćenje. Nakon postavljanja dijagnoze celi- jakije iznimno je važno bolesnike uputiti da se jave i učla-ne u udrugu bolesnika s celijakijom. U našoj zemlji Hrvat-sko društvo za celijakiju djeluje u okviru Celiko centra u Za -
grebu, Tomašićeva 10. Rad udruge usmjeren je na potporubolesnika i njihovih obitelji u pogledu promjene načina ži-vota, provođenja pravila bezglutenske prehrane i znanja obolesti. U okviru edukacije o bezglutenskoj prehrani i eva-luacije nutritivnog statusa važna je uloga nutricionista. Uokviru naše Poliklinike KBC-a Zagreb djeluje Ambulanta zakliničku prehranu Centra za kliničku prehranu.
U bolesnika otkrivenih probirom (asimptomatski) korisno je učiniti kontrolnu biopsiju tankog crijeva, a u klinički ma-niestnih dovoljno ih je pratiti određivanjem protutijela ukrvi. U tom smislu pozitivan nalaz protutijela na tTG ili EMApri postavljanju dijagnoze i normalizacija vrijednosti nakonuvođenja bezglutenske dijete potvrđuju dijagnozu celijaki- je. Za razliku od djece u odrasloj dobi za nestanak protuti-
jela na gluten u krvi i oporavak sluznice potrebno je znat-no duže vrijeme, katkad i do godinu dana. U svjetlu mogu-ćih štetnih posljedica dugotrajne ekspozicije glutenu, u po-sljednje se vrijeme ponovno dovodi u pitanje potreba zadokazom histološkog oporavka atrofje sluznice u odraslih.Naime, perzistiranje atrofje sluznice na kontrolnom pre-gledu nalaže potrebu pojačanog opreza u pogledu razvojareraktorne bolesti ili maligne komplikacije.
U slučaju perzistiranja kliničkih simptoma unatoč bezglu-tenskoj prehrani nakon godinu dana dijete potrebno je raz-motriti reraktornu bolest i reevaluirati ulaznu dijagnozu(20, 21, 25). Nakon revizije inicijalnoga patohistološkog iserološkog nalaza i HLA-tipizacije mogu se registrirati dvarazličita ishoda:
1. Ako su bolesniku potvrđena pozitivna antitijela (tTG/EMA) u krvi prije uvođenja dijete i patohistološki doka-zana atrofja sluznice, potrebno je primarno evaluiratiunos glutena u organizam i ponoviti serološko testira-nje.
a) U slučaju pozitivnoga serološkog nalaza najvjerojat-nije se radi o promicanju glutena u prehrani te je sto-ga potrebno detaljno ponoviti edukaciju o pravilimabezglutenske prehrane (nutricionist, udruga bolesni-ka).
b) U slučaju negativnoga kontrolnog nalaza serološkog testa suradljivost je dobra, ali je potrebno učiniti pro-širenu patološku analizu bioptičkih uzoraka u smisludijagnostike reraktorne celijakije.
2. Ako je serološki nalaz (EMA, tTG) u bolesnika bio na po-četku obrade negativan i nije evidentirana atrofja slu-znice na patohistološkoj analizi, po svemu nije se radiloo celijakiji pa treba dalje istraživati uzrok bolesnikovihtegoba.
Dierencijalna dijagnoza celijakijeOvisno o simptomima kojima se bolest prezentira, u odra-sloj dobi vrlo je široka dierencijalna dijagnoza celijakije, a
KOK02 Cavka.indd 184 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 7/8
MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
185
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
čajevima bolesnika, a onaj veći dio sante leda (9/10) ko- ji je ispod površine mora s nedijagnosticiranim bolesnici-ma. Koji su razlozi za takav omjer? Šarolikost izvancrijev-nih maniestacija bolesti, asimptomatska bolest (latentnaili tiha), neprepoznavanje uzroka problema... Iz tih razloga,nažalost, smatra se da u Europi omjer dijagnosticiranih inedijagnosticiranih slučajeva bolesti danas iznosi 1:5-13.
Nepoznavanje dijagnostičkog algoritma i nedosljedno pro-vođenje dijagnostičkog postupka dodatni su razlozi za kaš-njenje u postavljanju dijagnoze celijakije. Vjerujem da subolja inormiranost medicinara o recentnim saznanjimastruke o celijakiji, “niži prag” za postavljanje kliničke sum-nje na celijakiju i prihvaćanje pravila dijagnostičkog po-stupka ključni elementi potrebni za postizanje pozitivnog pomaka u otkrivanju ove važne bolesti koja ima po svemukriterije javnozdravstvenog problema.
Osim toga, očito je da celijakija nije jedini poremećaj kojinastaje kao posljedica nepodnošenja glutena, nego se ra-di samo o dijelu spektra poremećaja čija incidencija raste.
I u tom smislu medicinari trebaju učiniti dodatni napor. Uvećini slučajeva, na temelju kliničke slike moguće je razli-kovati alergiju od druga dva poremećaja (celijakija i osjetlji-vost na gluten). Određivanje specifčnih biomarkera prvi jekorak u daljnjem defniranju vrste poremećaja. Ako je se-rološkom i patohistološkom analizom sluznice dvanaesni-ka isključena celijakija, defnitivni korak dijagnostičkog po-stupka je opterećenje glutenom u dvostruko slijepom po-kusu kako bi se potvrdila ili isključila dijagnoza osjetljivo-sti na gluten.
Provođenje bezglutenske prehrane, osobito u početku pri-hvaćanja pravila i navika, nije jednostavno. Stoga bolesni-ci nerijetko dolaze u kušnju da ponovno pokušaju uzimatinamirnice koje sadržavaju gluten. Može se dogoditi da pri-tom nemaju simptoma i pogrešno zaključe da im nije višepotrebna bezglutenska dijeta. Stoga ih je potrebno poseb-no upozoriti na tu činjenicu i više puta naglašavati da i naj-manje količine glutena u celijakičara dovode do patološ-ke stimulacije crijevne sluznice i rizika od nastanka brojnihkomplikacija ove bolesti.
Pravilnim provođenjem bezglutenske prehrane simptomibolesti nestaju, postupno se smanjuje razina protutijela ukrvi i potom normalizira, a sluznica se tankog crijeva opo-ravlja. I klinički i sluznični oporavak kod djece je puno br-ži te već nakon nekoliko dana dolazi do poboljšanja op-ćeg stanja i prestanka proljeva. U odrasloj dobi takođernastupa oporavak, ali je postupniji i svakako sporiji negokod djece.
ZaključakCelijakija je najčešća kronična bolest probavne cijevi uodrasloj dobi, ali zbog nespecifčnih simptoma i nepozna-vanja prirode bolesti većina bolesnika u svijetu još se dija-gnosticira sa zakašnjenjem ili pak ostaje nedijagnosticira-na. Još i danas, kao ilustracija bolesti vrijedi model “santeleda” Richarda Logana iz 1990. godine. On je naime uspo-redio vidljivi dio sante leda (1/10) s dijagnosticiranim slu-
KOK02 Cavka.indd 185 7.4.2013. 21:58
7/15/2019 Silvija Čuković-Čavka, Marija Crnčević Urek, Marko Brinar, Nikša Turk: Celijakija u odrasloj dobi
http://slidepdf.com/reader/full/silvija-cukovic-cavka-marija-crncevic-urek-marko-brinar-niksa-turk 8/8
Silvija Čuković-Čavka i sur. • Celijakija u odrasloj dobi
186MEDICUS 2012. Vol. 21, No. 2, 179 - 186
18. DAUM S, CELLIER C, MULDER CJ. Reractory coeliac dise-ase. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19(3):413--24.
19. HUSBY S, KOLETZKO S, KARPONAY-SZABO IR i sur. Euro-pean Society or Pediatric Gastroenterology, Hepatology,and Nutrition guidelines or the diagnosis o coeliac di-sease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54(1):136-60.
20. WGO-OMGE Practice Guidelines. Celiac Disease. WorldGastroenterology News 2005;10(Issue 2):1-8.
21. AGA Institute. AGA Institute medical position statementon the diagnosis and management o celiac disease. Ga-stroenterology 2006;131(6):1977-80.
22. RASHTAK S, ETTORE MW, HOMBURGER HA, MURRAY JA.Combination testing or antibodies in the diagnosis o ce-liac disease: comparison o multiplex immunoassay andELISA methods. Alimentary Pharmacology & Therapeu-tics 2008;28(6):805-813.
23. PAIS WP, DUERKEN DR, PETTIGREW NM i sur. How many
duodenal biopsy specimens are required to make a di-agnosis o celiac disease? Gastrointestinal Endoscopy2008;67:1082-7.
24. VILLANACCI V, MAGAZZU G, PELLEGRINO S i sur. Compari-son o the Marsh-Oberhuber classifcation with a new Mi-nerva Gastroenterol Dietol 2010;56(4):371-5.
25. PATEY-MARIAUD De SERRE N, CELLIER C, JABRI B i sur. Di-stinction between coeliac disease and reractory sprue:a simple immunohistochemical method. Histopathology2000;37(1):70-7.
26. INOMATA N. Wheat allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol2009;9(3):238-43.
27. MIŠAK Z, HOJSAK I. Alergija i probavni trakt. Paediatr Cro-at 2006;50(Supl 1):81-6.
28. TURKALJ M, MRKIĆ I. Alergijske reakcije na hranu. LiječVjesn 2012;134:168-73.
29. RICHMAN E. The saety o oats in the dietary treatment o celiac disease. Proc Nutr Soc 2012;29:1-4.
Adresa za dopisivanje/Corresponding Address:
Doc. dr. sc. Silvija Čuković-Čavka, dr. med. Zavod za gastroenterologiju i hepatologijuKlinika za unutarnje bolesti KBC Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu10000 Zagreb, Kišpatićeva 12e-mail: [email protected]
Primljeno/Received:
29. 12. 2012.December 29, 2012
Prihvaćeno/Accepted:8. 1. 2013.
January 8, 2013
Literatura
1. KONING F. Celiac disease: quantity matters . Semin Immu-nopathol 2012;34(4):541-9.
2. CATASSI C, FABIANI E, IACONO G i sur. A prospective, dou-
ble-blind, placebo-controlled trial to establish a sae glu-ten threshold or patients with celiac disease. Am J ClinNutr 2007;85:160-66.
3. TJON JM, Van BERGEN J, KONING F. Celiac disease: howcomplicated can it get? Immunogenetics 2010;62:641--51.
4. SAPONE A, BAI JC, CIACCI C i sur. Spectrum o gluten-rela-ted disorders: consensus on new nomenclature and cla-ssifcation. BMC Medicine 2012;10:13.
5. GUJRAL N, FREEMAN HJ, THOMSON ABR. Celiac disea-se: Prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment.World J Gastroenterol 2012;18(42): 6036-59.
6. FARRELL RJ, KELLY CP. Celiac sprue. N Engl J Med.2002;346(3):180-8.
7. TACK GJ, VERBEEK WH, SCHREURS MW, MULDER CJ.
The spectrum o celiac disease: epidemiology, clinicalaspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2010;7(4):204-13.
8. NISTICO L, FAGNANI C, COTO I i sur. Concordance, disea-se progression, and heritability o celiac disease in Italiantwins. Gut 2006;55:803-8.
9. Van BELZEN MJ, KOELEMAN BP, CRUSIUS JB i sur. Def-ning the contribution o the HLA region to cisDQ2-positivecoeliac disease patients. Genes Immun 2004;5:215-20.
10. KARELL K, LOUKA AS, MOODIE SJ i sur. HLA types in ce-liac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02(DQ2) heterodimer: results rom the European GeneticsCluster on Celiac Disease. Hum Immunol 2003;64:469--77.
11. ZIPSER RD, PATEL S, YAHYA KZ i sur. Presentations o Adult Celiac Disease in a Nationwide patient Support
Group. Dig Dis Sci 2003;4:761-4.12. TELEGA G, RIVERA BENNET T, WERLIN S. Emerging New
Clinical Patterns in the Presentation o Celiac Disease.Arch Pediatr Adolesc Med 2008;162:164-8.
13. DEWAR DH, CICLITIRA PJ. Clinical eatures and diagno-sis o celiac disease. Gastroenterology 2005;128(4Suppl1):S19-24.
14. FREEMAN HJ. Risk actors in amilial orms o celiac dise-ase. World J Gastroenterol 2010;16:1828-31.
15. GREEN PH, JABRI B. Celiac disease and other precursorsto small-bowel malignancy. Gastroenterol Clin North Am2002;31:625-39.
16. WEST J, LOGAN RF, SMITH CJ i sur. Malignancy and mor-tality in people with celiac disease: Population based co-hort study. BMJ 2004;329:716-9.
17. SOLAYAMANI- DODARAN M, WEST J, LOGAN RF. Long-TermMortality in People with Coeliac Disease diagnosed inChildhood Compared with Adulthood. A population-BasedCohort Study. Am J Gastroenterol 2007;102(4):864-70.