SEMINAR IZ MOLEKULSKEGA MODELIRANJA PRI mehanika . empiriŒni opis. atomskega sveta . fizikalno...

download SEMINAR IZ MOLEKULSKEGA MODELIRANJA PRI mehanika . empiriŒni opis. atomskega sveta . fizikalno osnovan opis atomskega sveta . 1. opis atomske strukture: molekulska mehanika (mm)

of 59

  • date post

    06-Feb-2018
  • Category

    Documents

  • view

    221
  • download

    3

Embed Size (px)

Transcript of SEMINAR IZ MOLEKULSKEGA MODELIRANJA PRI mehanika . empiriŒni opis. atomskega sveta . fizikalno...

  • SEMINAR IZ MOLEKULSKEGA MODELIRANJA PRI FARMACEVTSKI

    KEMIJI III

    doc. Andrej Perdih

    e-mail: andrej.perdih@ki.si

    1. DEL TEORETINE OSNOVE MOLEKULSKEGA MODELIRANJA

    mailto:andrej.perdih@ki.si

  • 1. DEL: TEORETINE OSNOVE MOLEKULSKEGA MODELIRANJA 1.RAUNALNIKA (RAUNSKA) KEMIJA MOLEKULSKO (MOLEKULARNO) MODELIRANJE

    2. MOLEKULSKA GRAFIKA 2.1. MODELI ORGANSKIH MOLEKUL 2.2.VIZUALIZACIJA PROTEINSKIH STRUKTUR 2.3. PRIMERJAVA TRODIMENZIONALNIH STRUKTUR MOLEKUL

    3. OPIS ENERGIJE ATOMOV IN MOLEKUL 3.1. MOLEKULSKA MEHANIKA 3.2. KVANTNA MEHANIKA 4. PREISKOVANJE POVRINE POTENCIALNE PLOSKVE MOLEKUL 4.1. GEOMETRIJSKA OPTIMIZACIJA 4.2. MOLEKULSKA DINAMIKA 4.3. KONFORMACIJSKA ANALIZA 5 .UVOD V METODE VIRTUALNEGA REETANJA 5.1. VIRTUALNO REETANJE NA OSNOVI STRUKTURE TARE 5.2.VIRTUALNO REETANJE NA OSNOVI STRUKTURE LIGANDA

  • 1. RAUNALNIKA (RAUNSKA) KEMIJA MOLEKULSKO (MOLEKULARNO) MODELIRANJE

    Molekulsko (molekularno) modeliranje je krovni pojem za uporabo teoretinih pristopov, ki omogoajo posnemanje obnaanja atomov in molekul s pomojo raunalnika (in silico).

  • 1. Uporaba fizikalnih teorij in/ali empirino ugotovljenih povezav prevedenih v matematini jezik 2. Uporabna tako v naravoslovnih (npr. fizika, matematika) kot v tehninih znanostih (npr. strojnitvo, elektrotehnika, gradbenitvo) 3. Prietek eksperimentalnega/projektnega dela, ko se sistemi in procesi dobro preuijo (modelirajo/simulirajo) z raunalnikimi tehnikami Primeri modeliranja iz drugih podroji: gradnja hidroelektrarne, nartovanje avtomobila, preuevanje gibanja tokov v oceanih, gibanja delcev v polprevodnikih itd. 4. Dostopni eksperimentalni podatki usmerjajo potek postavljanja modela pomembna zanesljivost eksperimenta in kritino ovrednotenje 5. Uporaba modeliranja za razumevanje sveta na atomskem nivoju je manj eksaktno

    NEKATERE ZNAILNOSTI MODELIRANJA

  • RAUNALNIKA KEMIJA IN NOBELOVE NAGRADE

  • =

    F = mA

    exp(- E/kT) Kvantna kemija

    Molekulska dinamika

    Monte Carlo simulacije

    Simulacije na mezo skali

    Velikost obravnavanih sistemov

    10-10 m 10-8 m 10-6 m 10-4 m

    10-12 S

    10-8 S

    10-6 S

    NIVOJI MOLEKULSKEGA MODELIRANJA

    Molekulske (atomistine) simulacije

  • RAZUMEVANJE MAKROMOLEKULSKE

    TARE NA ATOMSKEM NIVOJU

    VIRTUALNO REETANJE

    RAZUMEVANJE MEDMOLEKULSKEGA

    PREPOZNAVANJA

    VPETOST MOLEKULSKEGA MODELIRANJA V PROCES NARTOVANJA ZDRAVILNIH UINKOVIN

  • Virtualno reetanje knjinic molekul: iskanje novih bioloko aktivnih molekul pomembna podpora nartovanju novih ZU (tako pri identifikaciji zadetkov kot optimizaciji spojin vodnic )

    tudij odnosa med bioloko aktivnostjo/toksinostjo in strukturo

    (QS(P)AR)

    Raunanje in predvidevanje fizikalno-kemijskih, toksikolokih in metabolnih lastnosti molekul

    Preuevanje konformacijskega prostora majhnih molekul/

    biomakromolekul

    Modeliranje reakcijskih mehanizmov (razumevanje delovanja encimov in vpogled v mehanizme organske sinteze)

    Raunanje energetike vezave inhibitorjev in tudij medmolekulskega

    prepoznavanja

    UPORABA MOLEKULSKEGA MODELIRANJA V FARMACEVTSKI KEMIJI

  • 2. MOLEKULSKA GRAFIKA

    Molekulska grafika je podroje molekulskega modeliranja, ki se ukvarja z grafino predstavitvijo molekulskih modelov.

    Omogoa prikaz (vizualizacijo) modelov atomov in molekul, uporabljamo pa

    jo tudi za predstavitev rezultatov raunanja. Veina grafinih programov uporablja standardno oznaevanje atomov.

    Atom Barva vodik bela ogljik rna/siva kisik rdea duik modra veplo rumena fosfor oranna fluor zelena klor zelena

    brom rjava jod vijolina

  • TEKSTOVNI ZAPIS MOLEKULE

    Podatke o molekulah zapiemo v razlinih standardnih formatih, ki jih programi za vizualizacijo lahko prepoznajo in prikaejo.

    Primeri standardnih formatov: 1. pdb format 2. cdx (ChemDraw eXchange file), 3. mol (MDL molfile), 4. mol2 (SYBYL format), 5. sdf (structure data file)

  • GRAJENJE MODELA MOLEKULE S POMOJO GRAFINEGA VMESNIKA

    gradnike s standardnimi geometrijami (znane medatomske razdalje, valenni koti in tipi hibridizacije) povezujemo med seboj moramo definirati vse parametre strukture (povezanost atomov, stereokemijo)

    O

  • VIZUALIZACIJA Z MOLEKULSKIMI POVRINAMI

    Molekula predstavljena z Van der Waalsovimi kroglami (sferami)

    Unija vseh atomskih sfer =

    Volumen molekule

    e zakotalimo kroglico, ki ima radij topila ez Van der Waalsove sfere, ortamo molekulsko povrino, ki je na voljo za interakcijo z topilom =

    Solvent accessible surface area

    (SASA).

  • Molekulske povrine (primer: adrenalin)

    Povrina dostopna topilu Conollyjeva povrina

  • STRUKTURE IZ EKSPERIMENTALNIH PODATKOV: 1. ZBIRKA STRUKTUR MOLEKUL CAMBRIDGE STRUCTUAL DATABASE

    Cambridge Structural Database (CSD) omogoa dostop do strukturnih podatkov o majhnih molekulah. Spletni naslov: http://www.ccdc.cam.ac.uk Molekulski format: CIF

    http://www.ccdc.cam.ac.uk/

  • 2. KNJINICA: PROTEINSKA BAZA STRUKTUR PDB

    Eksperimentalni podatki o strukturah biolokih makromolekul (proteini, DNA, virusi, kompleksi proteinov in proteinov in ligandov) so dostopni v javni bazi proteinskih struktur Protein Data Bank (PDB). Spletni naslov: http://www.pdb.org/ Format zapisa molekul: PDB

    http://www.pdb.org/

  • VIZUALIZACIJA BIOMAKROMOLEKUL (1)

    Vizualizacija vseh atomov strukture biolokih makromolekul (predvsem proteinov) ni pregledna in informativna. Bolje je shematsko predstaviti kljune elemente strukture:

    a) Prikaemo potek glavne proteinske verige (backbone) b) dodatno poudarimo elemente sekundarne strukture (alfa vijanice, beta strukture) c) Nariemo povrino molekule

    alfa vijanica

    beta struktura zavoj

  • 1. Del makromolekule (aktivno mesto) predstavimo s povrino dostopno topilu, ki jo pobarvamo po hidrofobnosti spodaj leeih aminokislin.

    2. Lahko prikaemo tudi interakcije liganda

    le s specifinimi aminokislinami.

    Namen: - podrobno spoznamo kljune lastnosti bioloke makromolekule - preuimo interakcije, ki so odgovorne za medmolekulsko prepoznavanje ligandov

    NATANNEJA VIZUALIZACIJA BIOMAKROMOLEKUL (2)

  • PRILEGANJE KONFORMACIJ MOLEKUL

    Konformacija molekule je definirana s prostorsko razporeditvijo atomov, ki sestavljajo molekulo. Lahko primerjamo med seboj razline konformacije molekul (tudi makromolekul) ali pa konformacije delov dveh razlinih molekul, ki imajo podobno ali enako funkcijo.

    Kvantitativno oceno ujemanja najvekrat uporabimo parameter RMSD (root-mean square distance).

    N

    dRSMD

    N

    jiji

    == 1,2

    ,

    222, )()()( jijijiji zzyyxxd ++=

    di,j razdalja med atomoma i in j, ki sta: 1. identina (pri primerjavi konformacij iste molekule) 2. primerljivi funkciji v dveh razlinih molekulah

  • PRIMER PRILEGANJA MOLEKUL

    N

    dRSMD

    N

    jiji

    pred

    == 1,

    2,

    d2 d1

    0=

    idRSMD

    N

    dRSMD

    N

    jiji

    prileg

    == 1,

    2,

    .

    RMSD vrednost je odvisna od

    relativnega poloaja obeh molekul

    Iskanje optimalnega RMSD

    Prileganje

    PRILEGANJE MOLEKULE NA DRUGO KOT TOGO TELO

  • 2. Primerjava vezavnih mest sorodnih encimov

    1. Primerjava konformacij razlinih molekul

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000

    Simulation time [ps]

    RMS []

    0

    1

    2

    3

    4

    5

    6

    0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000

    Simulation time [ps]

    RMS []

    3. Primerjava poteka RMSD vrednosti inhibitorja med MD simulacijo

    UPORABA RSMD PARAMETRA

  • 3. TEORETINI MODELI ZA OPIS OBNAANJA ATOMOV IN MOLEKUL

    MOLEKULSKA MEHANIKA

    KVANTNA MEHANIKA

    EMPIRINI OPIS ATOMSKEGA SVETA

    FIZIKALNO OSNOVAN OPIS ATOMSKEGA SVETA

  • 1. OPIS ATOMSKE STRUKTURE: MOLEKULSKA MEHANIKA (MM)

    Molekulska mehanika je aplikacija klasine Newtonove mehanike za modeliranje geometrije in dinamike atomov in molekul

    KAJ VSE VPLIVA NA ENERGIJO MOLEKULE?

  • =vezi

    iiveziN llkrV 20, )(2

    )(

    ENERGIJSKI LEN 1: DEFORMACIJA KOVALENTNE VEZI

    Deformacijo kovalentne vezi med dvema atomoma opiemo z obnaanjem prone vzmeti, za katero velja Hookov zakon. Energija je sorazmerna kvadratu odmika od ravnotene razdalje med atomoma.

    Primeri vrednosti parametrov: karbonilni kisik - karbonilni ogljik kvezi= 570.0 kcal/mol2 li,0= 1.229 karbonilni ogljik - alfa ogljik kvezi= 317.0 kcal/mol2 li,0= 1.522 alfa ogljik - amidni duik kvezi= 337.0 kcal/mol2 li,0= 1.449

    li predstavljata vezno razdaljo li,0 pa idealno ravnoteno razdaljo

  • ENERGIJSKI LEN 2: DEFORMACIJA VALENNEGA KOTA

    Deformacijo valennega kota opiemo z obnaanjem prone vzmeti, za katero velja Hookov zakon. Energija je sorazmerna kvadratu odmika deformacije valennega kota.

    Primeri vrednosti (aminokislinsko ogrodje)

    karbonilni kisik - karbonilni ogljik - alfa ogljik kkota= 80.0 kcal/mol, i,o =120.40 karbonilni ogljik - alfa ogljik - amidni duik kkota = 63