SISTEM PENGHANTARAN (EXTENDED RELEASE) SEDIAAN PARENTERALMATA KULIAH KEAHLIAN FARMASI FITH KHAIRA NURSAL, M.Si., Apt

Memahami teori sistem penghantaran parenteral extended releaseMemahami prinsip teknologi dan penghantaran sediaan parenteral extended release 3.Memahami jenis/bentuk sediaan parenteral dengan aksi diperpanjang4. Mengetahui aplikasi sistem penghantaran sediaan parenteral lepas tunda

batasan; jenis; aplikasi

sediaan parenteral - melewati sirkulasi sistemik; absorbsi komplit - mencapai site action lebih cepat sistem pemberian : iv, sc, im

i.m, s.c : - mencapai site action tidak secepat i.v, tp tetap dapat mencapai tingkat terapetik dgn cepat jika diberikan dlm bentuk larutan - mengalami penurunan/pengurangan yg cepat dari sirkulasi sistemik - infus i.v ; dpt mempertahankan kadar obat selama waktu tertentu dgn pelepasan zat aktif yang berlangsung dlm batasan konsentrasi terapetik

Kelemahan :Resiko thd kesehatan Memerlukan alat dan tenaga kesehatan selama perawatan pengembangan formula (modifikasi sistem penghantaran) sistem depo ; controled release contoh :penisilin G-prokain (suspensi) levonorgestrol (implant sub dermal)

Sistem penghantaran :Bentuk suspensi dlm air atau larutan dlm minyakDiberikan secara i.m / s.c penyuntikan drug reservoir melepaskan molekul obat sec.kontiniu dgn laju pelepasan tertentu prolong absorbsi Controlled release sist. Depo dpt menurunkan kerugian yg timbul akibat pemberian parenteral immediate-releasePencapaian tingkat terapetik relatif konstanMengurangi frekuensi injeksi

Jenis sediaan parenteral :Larutan : - air- air-pelarut organik- minyak2.Suspensi : - air- minyakEmulsi :- m/a- a/m- multiple (m/a/m, a/m/a)4.Implants (pellet) Produk harus memenuhi persyaratan secara farmasetika; diterima oleh konsumen

Pendekatan secara teknis :Pembawa dpt bercampur dengan air dan larutan cukup kentalPembawa yg tdk bercampur dgn air (minyak), ditambahkan senyawa lipofil seperti aluminium monostearatPembuatan suspensi tiksotropikPreparasi utk sediaan yg tdk larut air dpt dilakukan dgn : pembentukan garam, senyawa kompleks dan esterSistem dispersi pd microsphere/mikrokapsul ; pemilihan polimer Digunakan masing-masing atau dikombinasi ; variasi formula sistem depo

Penggunaan teknologi ini bisa dilakukan tunggal (cairan injeksi suspensi zinc-insulin; atau kombinasi (Penicilline G-procaine; bentuk suspensi dlm minyak nabati dgn aluminium monostearat)Aplikasi ; menghasilkan berbagai formulasi sediaan depot melalui bbrp teknik antara lain :

a. Dissolution-controlled depot formulationb. Adsorption-type depot preparationsc. Encapsulation-type depot preparationsd. Esterification-type depot prep.

Dissolution-controlled depot formulationKec. absorbsi diatur oleh laju disolusi yg lbh lambat (slow dissolution) dari partikel obat dlm sediaan atau cairan jaringan tempat obat terlarutfaktor yg mempengaruhi sbb : luas permukaan partikel, koof.difusi obat dlm medium, kelarutan partikel dlm medium, ketebalan lapisan difusi hidrodinamik disekitar partikel obatDpt diterapkan melalui 2 pendekatan :1. Pembentukan garam atau seny.kompleks dgn kelarutan yg lbh rendah; seny.asam/basa yg kelarutan tinggi dlm air dpt berperan sbg depot yg efektif apabila dirubah mjd btk garam dgn kelarutan yg lbh rendah2. Pembentukan sistem Suspensi makrokristal; bentuk kristal kelarutan; bentuk kristal yg lbh besar akan lbh lambat larut dibanding yg berukuran kecil (suspensi) kontrol disolusimisal: susp. Testosteron isobutyrat (im), dietilstilbestrol monokristal (sc)

Adsorption-type depot preparations- preparasi melalui pengikatan molekul obat pd adsorben; molekul yg diabsorbsi dlm keadaan bebas (tdk terikat)-sesaat stlh molekul obat bebas diserap, maka fraksi yg terikat dilepaskan utk mencapai keseimbangan-keadaan keseimbangan ditentukan oleh ; jumlah obat yg diabs. (mg) dlm 1 g adsorben, dan jumlah maksimum obat yg dierap oleh adsorben (1 g)-contoh : preparasi sediaan vaksin (antigen terikat kuat dlm dispersi gel aluminium hidroksida utk mempertahankan pelepasan dan memperpanjang stimulasi pembentukan antibodi)

Encapsulation-type depot preparations- Preparasi melalui pembentukan sistem enkapsulasi sediaan padat dgn membran permeasi atau disprsi partikel pd matriks difusi- sistem permeasi membran maupun matriks difusi tersusun atas seny.makromolekul yg biodegradable / bioabsorbable misal : gelatin, dekstran, polilaktat, dll- contoh : naltrexone pamoate (microcapsulae), liposome,- pelepasan molekul obat dikontrol oleh laju permeasi pd perlintasan membran dan laju biodegradasi membran makromolekul Esterification-type depot preparations- Preparasi melalui proses esterifikasi obat dan membtk prodrug tipe ester yg bioconvertible , kmdn diformulasikan dlm formula injeksi-laju absorbsi obat dikontrol oleh interfacial partitioning molekul ester dari sediaan dgn cairan jaringan dan laju bioconversion seny ester utk menghasilkan molekul obat yg aktif

Faktor-faktor yg mempengaruhi absorbsiBentuk sediaan dan faktor terkait seperti;- pKa, ukuran partikel, kelarutan, laju disolusi, koof.partisi, difusivitas- bentuk sediaan; larutan, suspensi- sifat fisika-kimia sediaan- konsentrasi awal (initial concentration)Faktor fisiologik- lokasi pemberian- sistem pergerakan tubuh- kerusakan jaringan

Biofarmasetika sediaanpelepasan zat aktif

transpor dari lokasi penyuntikan

sirkulasi sistemik

penghantaran menuju jaringan sasaran

Kriteria yg harus diperhatikan pada pemberian sediaan :Laju dan kecepatan absorbsiVol.total obat yg diberikanFrekuensi pemberianKemungkinan iritasi, keasaman/basa dan konsentrasiIritasi lokal pd jaringan, kerusakan sarafUsia dan kondisi fisiologi pasien

BENTUK SEDIAANLARUTAN

Larutan dgn penambahan seny.makromolekullaju difusi dan laju absorbsi dipengaruhi oleh penambahan makromolekul yg dpt meningkatkan viskositas (cont. gelatin, Na-cmc)tingkat perpanjangan absorbsi tergantung pada berat molekul, konsentrasi zat tamb., viskositas lar., pH, derajat disosiasi pembentukan komplek obat-makromolekulproteksi thdp tjdnya penguraian obat dlm jaringan

Larutan minyakprolonged action dicapai melalui substitusi pelarut bukan air (pencampuran dgn minyak murni)ex.: m.jarak, m.biji kapas, m.zaitun, m.kacang, m. wijen, dllPersyaratan minyak : tdk berwarna (jernih), angka penyabunan 185-200, bilangan iodin 79-128Pelepasan zat aktif tergantung koof.partisi dan viskositas pembawaDurasi lbh lama dgn frekuensi lbh jarangContoh : testosteron propionat (10-25mg/mL), masa durasi 3-4 hari

SUSPENSIProlonged action akibat perpindahan obat dari bentuk terdispersi mjd sistem larutan (slow transfer)Laju disolusi dipengaruhi oleh ukuran partikel dan jg utk memudahkan pengaliran dari jarum ( umumnya 5-80m)Ukuran partikel dpt dipreparasi melalui presipitasi pd kondisi tertentu atau dgn penghalusan (grinding)Presipitasi : - dgn penggantian pelarut (jenis pelarut, temperatur, jumlah, laju pencampuran)Grinding : menggunakan micronizer, colloid mills, jet milling

laju absorbsi dipengaruhi ukuran partikel dan sifat fisika-kimia obatLaju abs.dpt dimodifikasi melalui bbrp cara, seperti pengaturan konsentrasi awal, volume injeksi dan kelarutan obatPenggunaan zat tambahan dgn syarat tdk tosik, tdk iritasi; sebagai stabilisizer suspensi (peningkat viskositas ex.turunan selulosa, surfaktan, pengawet)Suspensi : - pembawa air - pembawa minyak

Suspensi dgn pembawa air; Fase padat dan fase cairBerdasarkan konsentrasi zat aktif pada fase padat, dibedakan atas 3 tipe :- fase padat 1 %, cont. insulin- fase padat 1-5%, cont. kortikosteroid- fase padat >5%, cont.prokain-penisilinSuspensi dgn pembawa minyak;Perpanjangan kerja lebih nyata dibandingkan susp.dgn airPenambahan senyawa peningkat viskositas seperti (Al,Ca,Mg)-stearat akan membentuk struktur gel dgn tipe tiksotropik

Keuntungan tipe tiksotropik:Stabil selama penyimpanan krn struktur dan viskositas yang tinggiSaat penggunaan, sediaan mudah dikocok dan mengalir melalui jarum suntikSetelah penyuntikan, sediaan akan mencapai site muscle dan kembali ke struktur awal dgn viskositas yg meningkat compact depo

Kerugian sediaan :Secara teknis sukar digunakan, krn membutuhkan peralatan yang khusus (jarum dan syringe yang betul-betul kering)

Contoh sediaan : kloramfenikol (3,6 mg/g)dalam paraffin liq. (penambahan surfaktan)

EMULSITipe air/minyakTipe minyak/airTipe ganda (a/m/a, m/a/m)Penentu pelepasan sediaan : - koof.partisi dan konsentrasi awal (initial conc.)Pertimbangan yang harus diperhatikan :- formulasi, viskosita fase eksternal, rasio vol.fase, koof.partisi antara fase air dan fase minyak, konsentrasi emlsifierPenggunaan fase luar air, memberikan pemakaian yg lebih nyaman dibandingkan jika digunakan minyak sbg fase luar -Penggunaan sediaan :Peningkatan sistem imun; antibodi, vaksin

IMPLANTKonvensional : pellet; berupa lempeng, steril, mengandung hormon yg tdk larut air, ditanamkan dibawah lap.kulit selama periode tertentuPengembangan sediaan; modifikasi pada sistem penghantaran/pelepasanI. controlled drug delivery by diffusion process a. polymer membrane permeation-control dd using :- non porous membranes - microporous membranes - semipermeable mebranesb. matrix diffusion-controlled dd, using : - liphopilic polymers - hydrophilic polymers - porous polymers

c. microreservoir partition-controlled dd, using: - hydrophillic reservoir in lipophillic matrix - lipophillic reservoir in hydrophillic matrix II. Controlled drug delivery by activation processa. osmotic pressure-activated d db. vapour pressure-activated d dc. magnetically activated d dd. phonoporesis-activated d de. hydration-activated d df. hydrolysis-activated d dIII. Controlled drug delivery by feedback-regulated processa. bioerosion-regulated drug deliveryb. bioresponsive drug delivery

PERKEMBANGAN FORMULASI

Long-acting Penicillin PreparationsLong-acting Insulin PreparationsLong-acting Vitamin B12 PreparationsLong-acting Adrenocorticotropic Hormone PreparationsLong-acting Steroid PreparationsLong-acting Antipsycotic PreparationsLong-acting Antimalarial PreparationsLong-acting Antinarcotic PreparationsLong-acting Contraceptiv Preparations

1. Long acting Penicillin PreparationsPenisilin (btk Na/Ca); kelarutan tinggi, diabs. dgn cepat (pemberian s.c dan i.m), mis. Penisilin G, kadar puncak menurun dgn cepat akibat ekskresi urin stlh diserapPerkembangan teknologi; memperpanjang aktivitas terapi dgn preparasi long acting formulations pemberian penisilin (i.m)Pendekatan awal; penurunan kelarutan penisilin dlm air melalui perubahan btk seny.garam dgn kelarutan lbh rendah (ex. Penicillin G procain, kelarutan 4 mg/ml) : Pemberian dgn penambahan minyak nabati (suspensi) dpt menghasilkan efek depot dan mempertahankan kadar terapetik dlm darah selama 24-48 jam

Penambahan gelatin dlm suspensi dgn 2% aluminium monosterat, dpt memperpjg kadar terapetik dlm darah mjd 96 jamPendekatan lain; pembuatan suspensi garam yg relatif tdk larut dlm air, pendekatan ini lbh dpt diterima dlm pengobatan, namun terbatas dlm mempertahankan kadar terapetik obat dlm darahPreparasi suspensi dlm minyak; dispersi kristal penicillin G procain btk mikron (micronized) dlm minyak nabati, ex. M.kacang atau wijen, lalu dipekatkan (btk gel) dgn penambahan aluminium monostearat. - Faktor yg mempengaruhi : tipe dan ukuran kristal, tipe dan jumlah Al.monostearat

Preparasi suspensi dlm air; membtk tipe tiksotropik yg dpt memperpanjang terapi melalui pelepasan yg terkontrol dan krn kelarutan yg rendah dari garam prokain (penicillin G) dlm air shg merubah laju disolusi nya dlm cairan jaringanBtk tiksotropik jg memberikan suspensi yg stabil selama penyimpanan, dpt kembali ke btk awal segera stlh diinjeksikan dan titik awal perubahan struktur dpt ditentukan melalui reogram sblm adanya gaya geser

2. Long-acting Insulin PreparationsInsulin : makromolekul (protein); pemberian sec.oral kurang baik dari bioavaibilitasnya akibat bisa rusak oleh enzim dlm sal.cernaPemberian lain : secara nasal, okular,bukal, sublingual, transdermal (menghindari first pass effect); namun absorbsi sering tdk konstan akibat ukuran moleku yg besar dan BM>, hidrofilik dan permeabilitas yg rendah terhadap membran mukosa/kulitPemberian lazim : parenteral (s.c); aktivitas terapi muncul 1 jam stl injeksi, masa kerja obat cukup singkat (t dlm plasma 40 menit utk insulin bertanda radiaokatif; 9 menit utk insulin tdk bertanda)

Masa kerja obat tdk proporsional sec.linier dgn dosis, namun merupakan fungsi logarimaDurasi insulin inj. USP : 4-8 jam , utk pemberian 2-4 kali inj. dalam sehariPerkembangan teknologi; pembuatan sediaan injeksi long-acting melalui : pembentukan kompleks insulin dgn protamin; seny.protein yg diisolasi dari sperma atau telur ikan yg matang, larut air, basa kuatKompleks insulin-protamin memiliki nilai isoelektrik pd nilai pH 7,3 dan relatif tdk larut dlm pH fisiologis cairan jaringan, pelepasan perlahan stlh injeksi s.c dan dpt diperpanjang hingga 24 jamBentuk komplek relatif tdk stabil, namun dgn penambahan ZnCl2 keadaan stabil bs dicapai

3. Long-acting Vitamin B12 PreparationsPemberian sec.oral : bioavaibilitas terbatas dan bervariasi akibat proses abs.pd sal.cernaPemberian sec. parenteral; i.m dan s.c : abs. cepat dan terukur, kadar puncak plasma 1 jam stlh inj., pengobatan anemia pernicious dan keadaan defisiensi Vit. B12 lainnya melalui inj. setiap bulan (0,03-1,0 mg), namun seringkali juml.nya berkurang dlm urin Pengembangan formulasi; kontrol pelepasanPendekatan pertama : formula Vit. B12 konsentrasi tinggi dlm larutan gelatin hydrolized (32%)Pendekatan kedua ; suspensi kristal Vit.B12 dlm minyak wijen dgn pembntk gel oleh Al.monostearat (2%) perpanjangan aksi yg cukup signifikan, namun ekskresi mel.urine sangat berlebihan

Pendekatan ketiga : sintesa derivatif Vit.B12 yg tdk larut air; komplek Vit.B12-zink-tannat, dan disuspensikan dlm minyak wijen dgn Al.monostearat (2%) significant prolongation abs. vit B12 dan kehilangan pd urine dpt dikurangiUji klinis menunjukkan kompleks Vit.B12-zink-tanat : lbh teratur (steady) dan kadar serum yg lbh panjang

4. long-acting Adrenocorticotropic Hormone PreparationsAdrenocosticotropic hormone (ACTH) : hormon polipeptida yg mengstimulasi dan mengatur pengeluaran steroid adrenal, terutama kortikosteroidPemberian sec.oral : dirusak oleh enzil proteolitik sal.cernaPemberian parenteral : diabs.dgn cepat (i.m, infus i.v)Pemberian i.v : t sangat singkat (15 mnt) shg cepat menghilang dari sirkulasi sistemikPendekatan formula : penggunaan gelatin utk menghambat pengikatan protein ACTH

Long acting injectable formula : preparasi ACTH dalam larutan gelatin (16%); onset cepat dan kerja diperpanjang dlm stimulasi fungsi adrenal korteks utk mengeluarkan steroid adrenalPreparasi aktif untuk 24 jam (peningkatan yg cukup signifikan dibanding inj.biasa) dan masa kerja 8 jamPembentukan suspensi dlm minyak wijen dgn Al.monostearat atau pembtkan kompleks ACTH-Zn-tannat peningkatan aktivitas dan lebih efisien, serta memberikan efek dgn masa kerja lbh panjang

5. long-acting Steroid PreparationsSteroid androgen ; testosteron : pemberian sec.oral sering tdk efektif akibat mengalami metabolisme pre sistemik di hati sblm mencapai sirkulasi sistemikDurasi aktiftas androgenik dpt dipertahankan mel.pemberian i.m dgn proses acylation of the 17 -hydroxy group molekul testosteron; Durasi aktifitas dpt diperpanjang dengan semakin panjangnya rantai senyawa acyl yg ditambahkanSteroid lainnya : Estrogenic,adrenal , progestational,Preparasi : penambahan gugus benzil dari seny.hidroksil, esterifikasi,

6. long-acting Antipsychotic PreparationsProlongation aktifitas antipsikotik melalui pendekatan esterifikasi ; ex. Fluphenazine enanthate, fluohenazine decanoate perpanjangan masa kerja tanpa mengurangi efek utama Pemberian sec. i.m atau s.c ; dlm minyak wijen memberikan masa kerja selama 2 minggu, onset dimulai 24-72 jam stlh inj. dan efek simptom psikotik mjd cukup signifikan selama 48-96 jam, dpt berlanjut selama 1-3 minggu atau lebih.

7. Long-acting Antimalarial PreparationsSikloguanil pamoat ; bentuk metabolit aktif kloroguanid, memiliki durasi singkat krn ekskresinya cepat Thomson and coworkers; sintesa seny. Yg dpt memperpjg kerja obat : pendekatan dosis tunggal melalui preparasi parenteral sistem depot dgn dosis toleransiFaktor yg berpengaruh : kelarutan obat dlm cairan jaringan pd organ target pemberian dan kelarutan dlm pembawaUji klinis pemberian garam pamoat sikloguanil (kelarutan 0,03 mg/mL pd pH 7) pd mencit yg terinfeksi plasmodium berghei/cynomolgi; durasi sampai 8,5 minggu

8. Long-acting Antinarcotic PreparationsPengobatan adiksi narkotika : antagonis narkotikex. Methadone (komplikasi dan dpt menimbulkan adiksi), Naloxone (antagonis murni, dan penggunaan waktu lama tdk menimbulkan ketergantungan, namun pemberian sec.oral memberikan bioavaibilitas rendah dan durasi yg singkat)Perkembangan : preparasi long-acting antinarkotika dgn menggunakan naloxone atau antagonis lainnyaLong-acting injectable (i.m); suspensi naloxone pamoate dlm minyak kacang/wijen dgn Al.monostearat 2% Hasil uji klinis pd tikus; significantly longer narcotic blockade (lbh lama dibanding penggunaan naloxone HCl dlm air)

Naltrexone (HCl) : antagonis murni dgn efek potensi tiga kali dari naloxone, perbedaan terdpt pd durasi obat saat pemberian oral)i.m ; prolonged activity dicapai melalui perubahan garam HCl mjd tannat, dan penignkatan durasi tiga kali lbh lama dgn pembtkan kompleks Zn-tannat suspensi naltroxone-Zn-tannate dlm miyak kacang dgn Al.monostearatPendekatan lain : penggunaan polimer yg biodegradabel (implantable or injectable) dan suspensi mikrokapsul Biodegradable polymer; homopolimer/ko polimer ex. Lactide-glycolide (pelepasan pd sisi pembrian) long-acting delivery systems

9. long-acting Contraceptive PreparationsProgestational steroids; natural progesteron - intravaginal contraception (vaginal rings)- intrauterine contraception (IUDs)Perkembangan penghantaran : btk injeksi dlm larutan berminyak, diabs.dgn segera stl pemberian dan sgt cepat utk bisa mencapai efektifitas terapetik optimalPerkembangan btk injeksi; penggunaan long-acting derivatives of progesterone sbb :a. Medroxyprogesterone acetate in aqueous susp.b.Dihydroxyprogesterone acetophenide and estradiol enanthate in eleaginous solution

c. Norethindrone in a biodegradable polymer beadsd. Norethindrone enanthate in oleaginous solutione. Norgestrel 17 -fatty acid esters in oleaginous solution long acting injectable contraceptive ini terdiri atas progestin tunggal atau kombinasi dgn estrogen

***