sarcoma utero cordoba 2010 [Modo de compatibilidad]€¦ · sarcoma uterino..... ... Leiomiosarcoma...
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SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
DrDr Matías ChacónMatías ChacónINSTITUTO ALEXANDER FLEMINGINSTITUTO ALEXANDER FLEMING
CÓRDOBA Octubre 2010CÓRDOBA Octubre 2010
PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidades Sarcomas estroma endometrial
(SEE)• Diagnóstico• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Radioterpia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones
PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Tratamiento quirúrgico• Radioterapia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones
Sarcomas
“Desafío para el grupo oncológico multidisciplinario ”
Tumores originados en células mesenquimáticas pluripotenciales
Sarcomas de partes blandas� 1 % de los tumores.� 8% de tumores pediátricos.
� benigno-maligno 100-1.� 2,6/ 100.000 hab. � distintas discipilinas médicas intervienen en primera instancia
Sarcomas retroperitoneales� 15% de los sarcomas.� rarísimo en pediatría�benigno- maligno 1- 4.� 2,6/ 1.000.000 hab.� distintas disciplinas médicas intervienen en primera instancia
> 100subtipos
Rol trascendente en:� Sarcoma VS no sarcoma.� Subtipo histológico.� Grado ( Broders, French, NCI, ???): mitosis, necrosis,
celularidad, pleomorfismo y diferenciacion.
Histopatología de los sarcomas
Año 2010 Diagnóstico de sarcoma
MORFOLOGíA + INMUNOHISTOQUíMICA
Resección ampliaGrado
Sarcomas Factores pronósticos
GradoHistologia
Tamaño tumoral
CONTROL LOCAL Y SOBREVIDA
SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
Curso habitual de una paciente con Curso habitual de una paciente con sarcoma uterino......sarcoma uterino......
• Rara vez se sospecha...• Biopsia tal vez...• Cirugía a la carta...• Cirugía a la carta...• Radioterapia porque controla localmente...• Quimioterapia ni de casualidad...• Seguirla de vez en cuando y con marcadores...• Si recae, nada...
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Incidencia
• Pensamiento popular: tumor rarísimo• Realidad:
� 3 - 10 % de los tumores uterinos
� 15% de las muertes por tumores uterinos
� Edad de presentación media: 55 ( 20-80)
� Incidencia en aumento ( población negra)
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Factores de riesgo
• Obesidad / hipertensión arterial / diabetes
• Nuliparidad
• Contraceptivos / terapia estrogénica sustitutiva• Contraceptivos / terapia estrogénica sustitutiva
• Radioterapia ( 3 / 8043 casos)
• Leiomiomas previos ( 38 casos/ 13000)
• Tamoxifeno
PUNTOS A DISCUTIR• Generalidades de sarcomas• Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)• Generalidades Carcinosarcomas (CS)• Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)• Diagnóstico• Tratamiento quirúrgico• Tratamiento quirúrgico• Radioterapia adyuvante• Quimioterapia adyuvante• Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada• Estudios en curso• Conclusiones
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Subtipos histológicos. Leiomiosarcoma
� Segundo en frecuencia luego del carcinosarcoma� > 40 años � Sangrados y masa
Anatomía patológica
� Sangrados y masa� Crece a partir del miometrio ( 70% intramural) � Elevado % de compromiso cervical� Para categorizar adecuadamente la terminología, factores: mitosis/ atipías
� >10 cm, extensión extra uterina, bordes infiltrativos
LMSInmunohistoquímica
Desmina +
H-caldesmon +
CD 10 +
AML +AML +
HISTONA DESACETILADA +
EMA+
KERATINA +
RH E/P/A +
CKIT +
KI 67 + P53 -
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DIFERENTES PUNTOS DE VISTA EN EL POTENCIAL MALIGNO DE LOS GIST
DIFERENTES PUNTOS DE VISTA EN LA EVALUACIÓN DE LOS LEIOMIOMAS
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Leiomioma vs Leiomiosarcoma
Clasificación de Henrickson y Kempson
Atipía celular Indice mitótico por 10 HPFAtipía celular Indice mitótico por 10 HPF<5 5-10 11-15 >15
No leiomioma leiomioma leiomioma leiomiosarcoma
Leve a moderada leiomioma PMI* leiomiosarcoma leiomiosarcoma
Severa PMI* leiomiosarcoma leiomiosarcoma leiomiosarcoma
LMSEVOLUCIÓN CLÍNICA
- 8% compromiso ganglionar
- 55-75% recurren - 55-75% recurren
- Factores pronósticos: tamañogrado ganglios +/-
- SVG inferior a 1 año
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Subtipos histológicos. Carcinosarcomas
• También llamado tumor mixto mulleriano/mesodérmico
Anatomía patológica (4)
• El más frecuente
• Compuesto por carcinoma + sarcoma
• Los homólogos mejor pronóstico (44 VS 66%)
• Adenosarcoma
ADENOSARCOMA
CSEVOLUCIÓN CLÍNICA
- Neoplasia bifásica- EPITELIAL + MESENQUIMÁTICA- Post-menopáusicas- Hemorragia y masas voluminosas- Ca 125 elevado- 1/3 casos con compromiso extrauterino- 1/3 casos con compromiso extrauterino- Radio-inducidos- Altamente agresivos- 30% SV a 5 años- Factor pronóstico: invasión miometrial
CS
CARCINOMA
- Asociación con otros tumores endometriales glandulares
- Factores de riesgo similares
- La recurrencia sigue patrones CARCINOMA
SARCOMA
epiteliales
- Sensibles al platino
- Mayor agresividad biológica
CARCINOMA
Componente seroso
endometroidecell clarasmucinoso
CS
SARCOMA CARCINOMA mucinosoescamoso
Homólogo - heterólogo
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Subtipos histológicos. Sarcoma del estroma endometrial
• Subtipos: alto grado
Anatomía patológica
• Subtipos: alto gradobajo grado nódulo estromal endometrial
SEE bajo de gradoEVOLUCIÓN CLÍNICA
- 0.2% de los tumores uterinos- 40-55 años- Tamoxifeno y estrógenos
7%- Tamoxifeno y estrógenos- 25% asintomáticos- 1/3 debuta con compromiso ovárico - < 5 mitosis/10 HPF- Indolentes - 98% libres de recurrencia a 5 años
SEE BAJO GRADOInmunohistoquímica
Desmina -
H-caldesmon -
CD 10 +
AML +AML +
AME +
VIMENTINA +
KERATINA +
RH E/P +
B CATENINA +
TRASLOCACIÓN 7/ 17
SEE indiferenciadosEVOLUCIÓN CLÍNICA
- Agresivos - La mayoría falllece entre los 12- 24 meses- Factor pronóstico: inv. Vascular- Histología: Invasión miometrialInvasión miometrialPleomorfismo10-50 mitosis/10 HPFNecrosis No diferenciación endometrial/ muscularRH negativos EGFR POSITIVO
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
SARCOMA BOTRIOIDECARCINOMA PAPILARCARCINOMA DE ENDOMETRIOCARCINOMA DE CÉLULAS CLARAS
SARCOMA BOTRIOIDECARCINOMA PAPILAR
MIOMATOSIS
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“Tumores letales, aún cuando se detectan tempranamente”
Estadificación y patrones de diseminación
• Hay FIGO exclusivo ------ desde 2009
• Estadío clínico confinado al útero (60% casos), pero.... desconfiar!!desconfiar!!
• Sitios de falla: pelvianos 20-45% ( N+, profundidad, comp Vasc- linf, cervix, istmo)
• Sitios de falla: extrapelvianos 85% (pulmón-70%, abdomen-60%, óseo- 25%, SNC)
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ELEVADÍSIMA CHANCE DE ENFERMEDADMICROMETASTASICA AL DIAGNOSTICO.
Relación recurrencia sistémica- local: 3-1
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Tratamiento quirúrgico
�Cirugía: “ standard “ HISTERECTOMIA TOTAL ABDOMINAL Y SALPINGO- OOFORECTOMIA BILATERAL”
♥ Resultados con cirugía en EI: 45% a 2 años.
� Citorreducción� Omentectomía � Linfadenectomía� Second look� Miomectomía� Paliación
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ADYUVANCIA: RADIOTERAPIA
RADIOTERAPIA ADYUVANTE
• Series con bajo número de ptes• Elevada tasa de recurrencia• Se puede discriminar por subtipo histológico??
CURVAS DE SLE Y SVG
ÚNICO ESTUDIO RANDOMIZADO DE RT ADYUVANTE EN SARCOMA UTERINO
NO HAY DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS
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ADYUVANCIA: RADIOTERAPIA
Conclusiones
• En LMS, no hay ningún dato positivo ? SÍ, >CONTROL LOCAL
• En SEE? También
• En CS, confirmado
• No impacto en sobrevida
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• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA• DROGA IDEAL:
• POCO TÓXICA
Tratamiento (5)
• EXTRAPOLAR DATOS DE ENFERMEDAD METASTÁSICA
• RESPUESTAS EN ENFERMEDAD METASTÁSICA > 50%
• RESPUESTAS COMPLETAS
• ENSAYO CON PODER ESTADÍSTICO SIGNIFICATIVO
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• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA
• Demostrado en mama, colon, germinales, pulmón y GRACIAS....
• En sarcomas pediátricos, el resto es controvertido. • En sarcomas pediátricos, el resto es controvertido.
• Para detectar una diferencia del 10% se necesitarían 900 ptes por rama.
• Evidencia actual en SARCOMAS y específicamente UTERINOS.
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Ensayos en adyuvancia. Meta-análisisSarcoma metaanalisis colaboration (Tierney-UK-Lancet 1997)
� 14 trials publicados (1973-90)� 1568 pts. ADRIAMICINA ( 50-90). Follow up: 9.4 años
Resultados: QT respecto a control
EVENTOS riesgo(%) Beneficio absoluto(a 10 años)
% a 10 años
Recurrencia local
229 27% 6% 75 a 81%
Recurrencia sistemica
413 30% 10% 60 a 70%
DFS 707 25% 10% 45 a 55%
OS 691376/ 886
P 0.12P 0.029
4%7% en miembros
50 a 54%
Exploratory analysis.Ifosfamide vs non Ifosfamide
Overall survival (OS) 5 yrs.S tu dy % W e ight
Od ds ratio (9 5% C I)
1 .25 (0 .80 ,1 .94 ) EO R T C 62931 55 .0
0 .43 (0 .20 ,0 .93 ) IR C T 18 .1
Od ds rat io.06 08 6 1 1 6.43 1
0 .37 (0 .16 ,0 .85 ) PE T R IO L I 15 .1
0 .20 (0 .06 ,0 .66 ) AC S SS G 7 .6
2 .14 (0 .43 ,10 .6 0 ) SA KK 4 .2
0 .76 (0 .55 ,1 .06 ) O vera ll (95% C I)
Peto pooled OR | .761192 .548233 1.05687Heterogeneity chi-squared = 16.19 (d.f. = 4)
p = 0.003Test of OR=1 : z= 1.63 p = 0.103
CT better Control better
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• ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA
�Estudios en Sarcomas Uterinos• GOG (Omura et al. JCO 1985). N 156 pts. DOXORRUBICINA
Rama Recurrencia TLP SVG
• GOG (Slevin et al. Int J Radiation 2001). N 42 pts. IFOSFAMIDAResultados similares al estudio de OMURA.
Cx (80) 53% 55 meses 55 MESES
Cx- QT X 6 (76) 41% 74 meses 73 MESESnsnss
SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
ADYUVANCIA: QUIMIOTERAPIA
CONCLUSIÓN
IMPACTO CUESTIONABLE EN EL CURSO NATURAL DE LA ENFERMEDAD
CONSIDERAR
QT en jóvenes y N+ HT en S.Estroma Endometrial de bajo grado.
PUNTOS A DISCUTIR� Generalidades de sarcomas
� Generalidades Leiomiosarcomas (LMS)
� Generalidades Carcinosarcomas (CS)
� Generalidad Sarcoma estroma endometrial (SEE)
� Diagnóstico
� Tratamiento quirúrgico
� Radioterpia adyuvante
� Quimioterapia adyuvante
� Tratamiento sistémico en enfermedad avanzada
� Estudios en curso
� Conclusiones
SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
Enfermedad avanzada ( E III-IV)
• SV a 5 años: 0 a 5%
• Paliación quirúrgica??- exenteraciones pelvianas
Tratamiento
• Paliación quirúrgica??- exenteraciones pelvianas
• Metastasectomías???
• Radioterapia
• Quimioterapia
• Hormonas
Tratamiento sistémico de los SPB
Sinopsis de los nombres de las drogas
A: doxorrubicina
I: ifosfamidaI: ifosfamida
DTIC: dacarbacina
C: ciclofosfamida
REVISIÓN DE ESTUDIOS
TENER EN CUENTA:
- Fechas de los estudios- Tipos de estudios- Parámetros de eficacia- Población incluída
Tratamiento sistémico de los SPB
- Población incluída- Dosis de las drogas- Modo de infusión- Segundas líneas- Precisión diagnóstica
Tratamiento sistémico de los SPB
Primera publicación
N: 39 ptesRR: 33%
KAPOSIRABDOMIOSARCOMA
EWINGOSTEOSARCOMA- = RR:20%
Tratamiento sistémico de los SPB
“Desde 1972 hasta hoy (2010) en estudios como monodr oga:
RR 15-30%
TTP 4- 10 meses
OS 12 meses
Dificultades: ALOPECIA
MIELOSUPRESIÓN
MUCOSITIS
CARDIOTOXICIDAD (450MG/M2)
Tratamiento sistémico de los SPB
1976: Segunda droga promisoria
DTICN: 138 ptes
RR: 18% - kaposi= RR 15%DTICDimetil-triaceno-imidazol-carboxamida Más sensibles los
leiomiosarcomas
Luego vino la era de los combos…
Ojo no olvidar el primer combo en sarcomas: Ojo no olvidar el primer combo en sarcomas:
VACVINCRISTINA- ACTINOMICINA D- CICLOFOSFAMIDA
RR <10%
Tratamiento sistémico de los SPB
Primer combo A + DTIC
DTIC + A RR: 47%DTIC + AOS 10 meses vs 6 meses
Combo Monodroga
Primer randomizado más moderno
(ECOG)
A 70 16%
RR OS
PRIMEROS SIGNOS DE ALGO QUE SE REITERARÁ A LO LARGO DE LAS DÉCADAS:
COMBOS: > RRA 70 16%
A 75 18% NS
A 60 + DTIC 30%
COMBOS: > RR
> TOXICIDAD
= SOBREVIDA
Introducida en 1960
Modificación de grupos cloroetilos de la Ciclofosfa mida
Mayor solubilidad y cross-link en el ADN
Limitada por la cistitis hemorrágicaEquivalencias: Ifo 3.5 gr/m2= Ciclo 1gr/m2
Oxido-cloroetil-tetrahidro-oxazafosforina
1979- MESNA ( tiol que detoxifica la acroleína)
La dosis limitante pasa a ser la leucopenia
Única droga promisoria en 15 años
N 42 ptesN 42 ptesRR 38%Dosis entre 5 - 8 gr/m2
• CURVA DOSIS RESPUESTA (1)
IFOSFAMIDA ( Benjamin. Cancer Chemo 1993)
n RR
Tratamiento sistémico de los SPB - “Esquemas de ayer …”
- Cúanto dar de ifosfamida?
n RR• 6 gr/m2 60 10%• 8 gr/m2 IC 44 6%• 8 gr/m2 Bolus 56 14%• 10 gr/m2 46 25%
MAID (IC)
Tratamiento sistémico de los SPB
MAID (IC)60 7.5 900
ESTÁNDAR EN LOS 90’?RR 50%RC 10% (DFCI)
Menos TÓXICO Más TÓXICOMenos EFECTIVO Más EFECTIVO
Tratamiento sistémico de los SPB
Doxorrubicina < 75mg/m2 > 75m g/m2Ifosfamida < 10 gr/m2 > 10gr/m2
Tratamiento sistémico de los SPB - “Esquemas de ayer …”
QUÉ INDICAR? 1 LÍNEA Basarlo en:
PSComorbilidadHistologías Volumen tumoral
?
A bolo o IC?I bolo o IC? Qué dosis?Combo de AI?COSTOS- Internación - TOXICIDAD
Volumen tumoral
SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
Comprender que hay marcada diferencia en la sensibilidad a las drogas de acuerdo al subtipo de sarcoma uterino.
Carcinosarcoma: CISPLATINO- IFOSFAMIDA. 25-50%
Leiomiosarcoma: DOXORRUBICINA- IFOSFAMIDA. 20-50%
Estroma endometrial: DOXORRUBICINA. 15-38%
PENSAR ESQUEMAS INTENSIVOS EN PTES BORDERLINE RESECABLES
SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
HORMONOTERAPIA
1. Inhibición de proliferación endometrial normal.
2. Realmente útil en estromales de bajo grado.
3. Hormonoterapia: 40% respuesta.Progesterona.
Específicamente en sarcomas uterinos
1 línea
IFO+ CDDP
54% 6m 9m
IFO
GOG 108 (Sutton)
54% 6m 9mRR TTP OS34% 4m 8m
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SARCOMAS UTERINOSSARCOMAS UTERINOS
¿ Cómo tratan en los centros especializados americanos los Sarcomas uterinos localizados?
Extremar medidas para no cometer errores en el equipo multidisciplinario al tratar patologías infrecuentes
Fuerte abordaje multidisciplinario en grupos cooperativos
« AJUSTAR LA ESTADÍSTICA A PATOLOGÍAS INFRECUENTES »
IT IS UTERUS SARCOMA!