121Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

MINIMONOGRAFIE

Roztroušená skleróza

Multiple Sclerosis

Klíčová slovaroztroušená skleróza – diagnostickákritéria – interferon beta – glatirameracetát – natalizumab

Key wordsmultiple sclerosis – diagnostic criteria –beta interferon – glatiramer acetate –natalizumab

�

doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc.Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, PrahaKateřinská 30120 00 Praha 2e-mail: ehavr@lf1.cuni.cz

Přijato k recenzi: 30. 1. 2008Přijato do tisku: 26. 3. 2008

Recenzenti:doc. MUDr. Pavel Štourač, CSc.MUDr. Jiří Piťha, CSc.MUDr. Jan Mareš, Ph.D.

SouhrnRoztroušená skleróza (RS) představuje víceložiskové zánětlivé onemocnění CNS mladýchdospělých s podílem autoimunitních i neurodegenerativních dějů v patogenezi. V etiologiise uplatňují jak genetické faktory, tak kombinace faktorů v prostředí. V prvních stadiíchpřevažují děje zánětlivé, tedy i léčebně parciálně ovlivnitelné. Klinický stav v pozdějších sta-diích je určen mírou axonální ztráty, která je sice z velké části důsledkem destrukce tkánězpůsobené zánětem, ale do určité míry je na zánětu i nezávislá. Diagnostiku urychlila nováverze diagnostických kritérií. Onemocnění není vyléčitelné, od r. 1993 jsou však k dispoziciléky ovlivňující přirozený průběh nemoci – interferon beta, později glatiramer acetát. Tytoléky mají nejvyšší účinnost, je-li léčba zahájena v co nejčasnějších stadiích nemoci. Přibývádat o jejich schopnosti oddálit vývoj nemoci, je-li léčba zahájena v době prvních klinickýchpříznaků (klinicky izolovaného syndromu – CIS). Pokud není dostatečná terapeutická odpo-věď na léky první volby nebo onemocnění začíná s vysokou aktivitou častých atak s nedo-statečnou úzdravou, je indikováno podávání natalizumabu, monoklonální protilátky nedáv-no uvedené do léčebné praxe. Léčbu lze eskalovat i podáním cytostatik, ev. imunoablativníléčbou s podáním autologních hematopoetických kmenových buněk. Neoddělitelnou sou-částí léčby je symptomatická terapie, rehabilitace a režimová opatření. Péči o pacienta byměl zajišťovat multidisciplinární tým. Komplexní péče zbavuje velkou část pacientů RS osu-dovosti, která ji provázela po desetiletí.

AbstractMultiple sclerosis (MS) is a multifocal inflammatory disease of the CNS in young adults thepathogenesis of which involves autoimmune and neurodegenerative mechanisms. Bothfactors and a combination of exogenous factors play a role in the etiology of the disease.Inflammatory and therefore partially controllable processes prevail at initial stages. The cli-nical picture at later stages depends on the degree of axonal loss, and even though it de-pends on inflammatory tissue destruction to a great extent, it is also partially inflammation-independent. New diagnostic criteria have accelerated the diagnostic process today. MS isnot curable, but since 1993 there have been drugs available which influence the naturalcourse of the disease, i.e. beta interferon and the more recent glatiramer acetate. Theeffect of the above drugs is most potent if treatment starts at the earliest possible stagesof the disease. Data have been accumulating about the ability of the drugs to delay theadvance of the disease if treatment starts at onset of the initial clinical symptoms (the cli-nically isolated syndrome – CIS). In case of insufficient therapeutic response to the firstchoice drugs or if the disease starts with a high inflammatory activity, the use of natalizu-mab, a recently introduced monoclonal antibody, is indicated. Treatment can be escalatedalso with the use of cytostatics or even by immunoablation with the support of autologoushaematopoetic stem cells. Symptomatic treatment and rehabilitation form integral part ofcomprehensive care for MS patients which should be provided by a multidisciplinary team.Effective care relieves great part of MS patients of the burden of fatality associated withthe disease for decades.

ÚvodRoztroušená skleróza mozkomíšní (RS) pře-stala být v posledních 15 letech tématemtabuizovaným a neoblíbeným, a to přede-vším pro nové možnosti nejen diagnostiky(s příchodem a širokým využitím MRI), alepředevším s úsvitem éry nových léčeb-ných možností. Ty byly zpočátku přijímányneurology s velkou nedůvěrou. Zčásti mož-ná proto, že bez výjimky šlo a jde o lékyovlivňující imunitní systém. S nárůstemkontrolovaných dat o jejich vlivu na přiro-zený průběh nemoci, který byl donedávnahodnocen jako neovlivnitelný, však přibýváve výzkumu i klinické praxi těch, kteří seproblematice RS věnují.

RS je víceložiskové chronické onemoc-nění centrálního nervového systému(CNS) [1]. V patogenezi se předpokládázásadní účast autoimunitních dějů (útokimunitního systému je veden proti anti-genům především bílé hmoty CNS, do-chází však i k poškození šedé hmoty). Čímje autoimunitní útok vyvolán, není přesněznámo, jde zřejmě o kombinaci určité ge-netické vnímavosti se zevními faktory (stres,recidivující a neléčené infekce vedoucík aktivaci imunitního systému, změny hla-din pohlavních hormonů – především v po-porodním období, zřejmě i vliv nadbytku6-omega nenasycených mastných kyse-lin a nedostatku vitaminu D v potravě,kouření atd).

Zánětlivé děje, proti kterým jsou namí-řeny prakticky veškeré léčebné postupyu RS, převažují v prvních letech choroby.V pozdějších stadiích nemoci dominujíděje neurodegenerativní, v současné do-bě však není známo, do jaké míry neuro-degenerativní proces závisí na zánětu.Zatím lze odvodit z patogenetických po-znatků základní a zatím jedinou možnouléčebnou strategii – včasné zahájení pro-tizánětlivé léčby.

Historické poznámkyPrvní systematický popis RS pochází odJ. M. Charcota z r. 1860. Ačkoli lze nalézti ve starší literatuře sporadické poznámkyo této nemoci, k Charcotově popisu,včetně patologických změn týkajících sejak myelinu, tak úbytku axonů, se lze při-hlásit i dnes. Popis klinických příznakůnemoci lze však najít daleko dříve mimo

lékařskou literaturu (severské ságy sv. Lid-wina). Příznaky, které se objevovaly a častozcela mizely, vzbuzovaly vždy předevšímobavy a nejistotu. Stejně iracionální bylyléčebné postupy až do poloviny minuléhostoletí.

S vývojem imunologie jako oboru a za-vedením animálních modelů do studiahumánních chorob začala vycházet najevosouvislost imunitních dějů s postiženímCNS u RS, zprvu velmi okrajově. Poznatkyzískané studiem experimentální alergickéencefalomyelitidy (EAE) nebyly zprvu dá-vány do souvislosti s RS vůbec. Mozek bylpovažován za imunoprivilegovaný orgán,v němž imunitní děje téměř neprobíhají.Teprve druhá polovina 20. století přineslazásadní poznatky o aktivaci lymfocytůproti antigenům CNS na periferii, vstupuimunitních buněk přes hematoencefa-lickou bariéru (HEB), rozpoznání antigenuv CNS, úloze makrogáfů a mikroglie. Po-znatky posledních 2 dekád minulého sto-letí pak již měly zásadní důsledky pro vý-voj nových biologických léků, které blokujíči aktivují jednotlivé molekuly imunitníhosystému. Stálým problémem však zůstáváintenzivně studovaná problematika de-generace nervových vláken u RS. Je ne-pochybně z velké části důsledkem škodzpůsobených zánětem, na druhé straněse zdá, že se odehrává i nezávisle na zá-nětu (např. u primární progrese RS), do-minuje v pozdějších stadiích RS a je jenminimálně ovlivnitelná dostupnými lé-čebnými metodami [2–4].

EpidemiologieNejvětší výskyt RS je u indoevropské rasyv mírném pásmu severní polokoule, tzn.i v ČR, kde činí prevalence 80–130 osobna 100 000 obyvatel. V Evropě a SeverníAmerice stoupá prevalence se zeměpis-nou šířkou, a to především u obyvatelskandinávského původu.

Nejméně se RS vyskytuje na rovníkua u černošského obyvatelstva. V Asii jeběžnější varianta demyelinizačního one-mocnění CNS – neuromyelitis optica (De-vicova nemoc) vedoucí k časné ztrátězraku a hybnosti dolních končetin. Mig-rační studie naznačují, že v další generacimají i osoby z oblasti nízkého výskytuvyšší prevalenci nemoci [1]. To dává tušit

významný vliv zevních faktorů (vliv země-pisné šířky je nejspíše kombinací výskytuurčitých virů ovlivňujících vývoj imunitníhosystému v dětství a nedostatku slunečníhozáření). Genetický podíl je však také jed-noznačný, protože některé etnické sku-piny jsou ušetřeny (eskymáci, Laptěvové,maurské obyvatelstvo Malty apod), a v po-pulacích, kde je výskyt RS 1 : 1000 (0,1 %),má příbuzný 1. stupně nemocného s RS3–4% riziko vyvinout RS, jednovaječnédvojče 34% riziko (oproti adoptovanémudítěti rodiče s RS, které má riziko stejnéjako daná populace 0,1 %).

Onemocnění je diagnostikováno nejčas-těji ve věku 20–40 let při vývoji prvníchklinických příznaků, může však dlouhoprobíhat inaparentně, a to tehdy, pokudse ložiska zánětu tvoří pouze v takovýchoblastech CNS, kde nevyvolají nápadnějšíklinické příznaky. Jsou ovšem známy i pří-pady dětí s RS, stejně tak jako nově dia-gnostikovaní pacienti nad 55 let. Riziko-vými obdobími jsou období puberty, me-narche, menopauzy, poporodní období,stres včetně stresu infekčního. Předevšímčasté virové infekce jsou spojovány jaks objevením se prvních příznaků, tak s exa-cerbací choroby, nepochybně pro svouschopnost aktivovat nespecificky imunitnísystém.

Ženy jsou postiženy v průměru 2krátčastěji než muži, což může být vysvětlenovlivem pohlavních hormonů na imunitnísystém.

Průběh nemoci je u 85 % pacientův prvních 10–15 letech relabující remi-tující, s různě dlouhými obdobími remisía s různou mírou trvalých následků pojednotlivých atakách (relapsech). Pak pře-chází onemocnění do stadia sekundárníchronické progrese, kdy zvolna postu-puje neurologická invalidita (za nebo bezpřítomnosti akutních atak nemoci). Je tostadium vyčerpání axonálních rezerv CNS(většinou od stadia Kurtzkeho EDSS škály4–4,5, při kterém je dosah chůze bezopory a bez zastavení omezen na 500 až300 m). Asi 15 % pacientů má pozvolnýnárůst neurologické invalidity od počátkunemoci, především v podobě spasticképaraparézy dolních končetin. Tento typonemocnění, označovaný jako primárníprogrese, má patogeneticky poněkud

122 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

odlišný obraz – více neurodegenerace,ztráty oligodendrocytů i axonů než zánětu.Proto je také léčebně zatím málo ovlivni-telné. Asi 3 % pacientů mají maligní (re-labující progredující) průběh choroby,charakterizovaný těžkými atakami a pro-gresí neurologického nálezu s časnou těž-kou invaliditou.

Termín „benigní RS“ je někdy užívánv případě mnohaletého průběhu choro-by bez atak či nárůstu invalidity. V sou-časnosti však nemáme k dispozici žádnéspolehlivé metody, jak takový průběh RSpředem odhalit, a nemůžeme nikdy vy-loučit možnou aktivaci či maligní zvratvývoje choroby. Označení „benigní RS“proto může být velmi zavádějící a v žád-ném případě by nemělo vést k nedosta-tečnému sledování aktivity choroby a od-dálení případné léčby, je-li na místě.

PatofyziologieImunitní děje v CNS dlouho unikaly po-zornosti. Mozek byl považován za imuno-privilegovaný orgán, tedy za orgán, v němžneprobíhá surveillance (dohled) imunitníhosystému. Tento dojem byl odvozen z řadydílčích poznatků, jako jsou např. hema-toencefalická bariéra, nízký endotel moz-kových cév s nevelkou základní expresíadhezivních molekul, které jsou nutnoupodmínkou homingu imunitních buněkv orgánech, minimální přítomnost imu-nitních buněk v mozkomíšním moku v po-rovnání s periferní krví, nepřítomnost lym-fatických uzlin a lymfatické drenáže CNS.V posledních 2 desítkách let však bylozjištěno, že ačkoli průnik imunitních bu-něk do CNS je obtížnější než do jiných or-gánů, není zdaleka nemožný. Ukázalo se,že aktivovaný lymfocyt, bez ohledu na an-tigenní specificitu, je schopen svou pro-dukcí prozánětlivých cytokinů aktivovatendotel k vyšší expresi adhezivních mole-kul, adherovat k němu a produkcí pro-teolytických enzymů si „rozpustit“ cestičkupřes bazální membránu do tkáně CNS.Produkcí zánětlivých cytokinů (TNF-alfa,interferon gama) aktivuje gliové buňky,které jsou schopny za těchto okolnostífungovat i jako pomocné buňky imunit-ního systému (mikroglie je schopna sepřeměnit na plnohodnotnou antigen-pre-zentující buňku, astrocyt je schopen ex-

prese MHC molekul II. třídy). Ne všechnyaktivované lymfocyty, které proniknou doCNS, jsou však schopny zahájit v mozkuimunitní reakci vedoucí k poškození tkáně.Jsou to pouze lymfocyty, které jsou akti-vovány proti antigenům nacházejícím seve tkáni CNS. Ty ostatní mozek opětopustí bez způsobení škody. Lymfocyty,které svůj antigen v CNS naleznou, jsoujím reaktivovány a spustí kaskádu dějůvedoucích ke vzniku zánětlivého ložiska.

V zánětlivém ložisku RS (place) docházíjednak k lokální poruše hematoencefa-lické bariéry (tudy pronikají další zánětlivébuňky do CNS, ty už nemusí být aktivo-vány specifickým antigenem přítomnýmv CNS), jednak k destrukci myelinu i sa-motných nervových vláken a retrográdněpři jejich zničení i nervových buněk. Sa-motné nervové buňky mohou být poško-zeny i korovými lézemi, jejichž původ nenízcela objasněn (uplatňují se zřejmě toxickélátky z likvoru, buněčná infiltrace je v těch-to lézích totiž minimální, i když v me-ningách se tvoří shluky B-lymfocytů po-dobné uzlinám s dlouhodobou produkcíprotilátek) [5,6].

Regenerace nervových vláken v CNS nenímožná, axonu brání v prorůstání k perife-rii jednak rychle se vytvářející jizva z astro-cytů, jednak zřejmě i nedostatek vhodnésekvence růstových faktorů. Ztráta vlá-ken je tak nevratná a vede při určité mířepoškození k trvalé invaliditě.

Oprava zničeného myelinu je možnápředevším v počátečních fázích nemoci,pokud není zničeno příliš mnoho oligo-dendrocytů, jediných buněk v organizmuschopných tvořit centrální myelin. Určitouměrou se na regeneraci podílejí i prekur-zory oligodendrocytů, které lze najít i v do-spělém mozku a které jsou v přítomnostivhodných signálů schopny cestovat (až na10 mm), vyzrát a při dobře načasovanémdoteku s obnaženým vláknem schopnyzačít je obalovat myelinem. Myelinovéúseky vytvořené v rámci regenerace jsoukratší a tenčí, obnova vedení vzruchuproto není zcela dokonalá. Po opakovanézánětlivé destrukci v téže lokalitě se rege-nerační schopnosti oligodendrocytů vyčer-pávají. V různé míře v lézi hynou. Signályspouštějící regeneraci myelinu jsou také

nedostatečné v případě trvalé a značnéintenzity zánětu.

Mechanizmy degenerace nervovýchvláken se v období chronické progreseuplatňují i nezávisle na zánětu, který seomezuje na aktivní okraje plak a difuznípřítomnost zánětlivých buněk ve tkáni.Kromě zvýšeného influxu kalcia do ner-vových vláken, zvýšené nabídky glutamátuna synapsi a porušené interakce axon-gliejsou ve hře jistě i další, zatím neznámémechanizmy, kterým se neumíme účinněbránit. Individuální míra a rychlost ničenínervových vláken však nepochybně roz-hoduje o aktuálním stavu pacienta [7].

Klinický obraz a průběhAkutní vznik neurologických příznaků jedán demyelinizací centrálních drah, tedykondukčním blokem, který způsobí výpa-dek funkce. O typu klinických příznakůrozhoduje místo CNS, kde se vytvořil zá-nětlivý infiltrát (tam, kde jde pohromaděvíce důležitých drah, objeví se polysym-ptomatická ataka, v oblasti kolem komorse nemusí klinická symptomatologie pro-jevit vůbec nebo velmi nespecificky) [8].V průběhu nemoci mají jednotlivá ložiskatendenci splývat. Na rozdíl od jednotli-vých ložisek koreluje rozsah splývajícíchložisek s tíží neurologické invalidity.

• Jedním z nejčastějších počátečních pří-znaků je zánět očního nervu – optickáneuritida. Projevuje se zamlženým vi-děním, bolestí při pohybu bulbu, vý-padky zorného pole (skotomy typickycentrální), poruchou barevného vidění.Příznaky jsou způsobeny demyelinizacíočního nervu, který není nervem peri-ferním, ale výběžkem CNS. Pokud zá-nět s otokem probíhá v místě průchoduzrakového nervu optickým kanálkem,jsou jeho vlákna ničena zároveň téžútlakem. Otok se může přenášet na pa-pilu očního nervu, kde je pak patrna jejíprominence při vyšetření očního pozadí,častěji je však nález na očním pozadí přioptické neuritidě zcela normální („nicnevidí ani pacient ani lékař“). Edém poodeznění zánětu může zanechat par-ciální nablednutí (atrofii) papily přede-vším temporálně, a to i bez následnéporuchy zraku. Úprava zraku nemusí

123Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

být úplná, mohou přetrvat skotomy, po-ruchy barvocitu, vzácně slepota. Jedinéreziduum po optické neuritidě můžečasto představovat Uhthoffův fenomén,kdy při větší zátěži organizmu (horko,fyzická zátěž) může dojít k přechodnémuzhoršení vizu, který se opět upraví poodeznění vyvolávajícího vlivu. V tako-vém případě se nejedná o ataku RS, aleo projev nedostatečného vedení dřívepoškozeného nervu v situacích nároč-nějších na rychlost vedení nervovýchimpulzů.

• Poruchy citlivosti (hypestezie, pareste-zie, hyperestezie bez typické perifernídistribuce) jsou dalším častým ini-ciálním příznakem RS. Jsou často baga-telizovány nebo přičteny poruchámkrční či bederní páteře, a to i u mladýchjedinců bez poruchy dynamiky páteře.Vzhledem k tomu, jak je důležitá včasnádiagnostika, je nutno na tento problémupozornit. Často tyto obtíže běhemněkolika týdnů vymizí a pacient ani ne-navštíví lékaře. Lokalizace těchto poruchje jednoduchá, pouze pokud se objevujína trupu a mají určitou hranici. Jinak mo-hou být způsobena ložiskem kdekoliv průběhu senzitivní dráhy.

• Závažnějšími příznaky jsou centrálníporuchy hybnosti (parézy), které jsouprovázeny spasticitou (zvýšeným svalo-vým napětím z přerušení tlumivých drahz vyšších etáží a míšních interneuronů),vyššími reflexy a přítomností pyramido-vých iritačních jevů. Jsou způsobeny lo-žisky v průběhu především pyramidovédráhy. Během průběhu choroby se pa-rézy různě kombinují (mono-, hemi-,para- i kvadruparéza) a vedou k závažnéhybné invaliditě, především v pozděj-ších stadiích RS.

• Z postižení mozkových nervů se velmičasto objevuje internukleární oftalmo-plegie a další poruchy okulomotorikyvčetně nystagmu. Pacient je vnímá jakooscilopsii, dvojité vidění, které je větši-nou provázeno pocitem nejistoty v pro-storu, méně často rotační závratí, kteráje typická spíše pro postižení periferníhonervu (VIII.). Léze nacházíme v přísluš-ných drahách řídících okulomotoriku,ačkoli např. jednotlivým typům nystagmunelze většinou přesnou anatomickou

strukturu pro klinika přiřadit. I další moz-kové nervy mohou být postiženy, a toklinicky periferním typem parézy (nervusfacialis, neuralgie trigeminu). Po odstupuz mozkového kmene má periferní nervještě několik milimetrů obalu tvořenocentrálním myelinem, proto zde můžemenajít typickou demyelinizační lézi RS.V pozdních stadiích choroby se vyvíjípostižení postranního smíšeného sys-tému, zde jde však většinou o postiženípseudobulbární.

• Vestibulocerebelární poruchy (nej-častěji intenční tremor, dyskoordinace,dysartrie, mozečková skandovaná řeč,poruchy rovnováhy – především nejis-tota v prostoru a porucha posturálníchreflexů, nystagmus) mohou pacienta zá-važně invalidizovat i při nepřítomnostitěžších paréz.

• Velmi obtěžujícím příznakem RS jsousfinkterové obtíže (vezikouretrální dys-synergie – urgence, zpožděný start mo-čení, retence moči, inkontinence a kom-binace těchto příznaků, obstipace, inkon-tinence stolice). Častá je jejich souvislosts mírou postižení dolních končetin, alemohou se vyskytnout samostatně již nazačátku choroby. 60 % mužů trpí v prů-běhu RS erektilní dysfunkcí, u žen jsousexuální poruchy méně zmapovány. Lézejsou v tomto případě rozesety v průběhupříslušných drah. Málokdy se tyto pří-znaky objevují izolovaně, mohou všakvzácně stát na počátku klinické mani-festace choroby (především retence čierektilní dysfunkce).

• Více než polovinu pacientů s RS provázív některé fázi choroby deprese [9]. Býváto často v době diagnostiky, v obdobírelapsu, ale i zcela nezávisle. Předpo-kládá se vliv zánětu na serotonergní trans-misi a samotná přítomnost zánětlivýchcytokinů (především tumor nekrotizují-cího faktoru alfa, produktu aktivova-ných makrofágů) se zdá být depreso-genní. Depresi může podpořit také po-dání vysoké dávky kortikosteroidů nebovýjimečně i léčba interferonem beta.Depresi a její detekci je třeba věnovatznačnou pozornost, protože sebevra-žednost je u RS několikanásobně zvý-šena (především bilanční sebevraždy).Depresi nelze přičíst jednoznačné loka-

lizaci lézí, různé studie se ve svých zá-věrech liší (předpokládají především ce-rebrální lokalizaci ložisek, léze v levésuprainzulární bílé hmotě, regionálníasymetrii cerebrálního krevního průtokuv limbickém kortexu).

• 85 % pacientů trpí v průběhu RS pato-logickou únavou. Ta je způsobena mul-tifaktoriálně a podílí se na ní nejvícepřenos nervového vzruchu menším po-čtem vláken, z nichž část je chronickydemyelinizována, a dále přítomnost zá-nětlivých cytokinů a protilátek difuzněv CNS a vliv těchto látek na normálníneurotransmisi. Část nervových vlákenje zánětem zničena, což je možno po-zorovat jako obraz tzv. „černých děr“(black holes) na T1W obrazech či jakocelkovou atrofii CNS.

• Stejné vlivy jako u deprese a únavy sezřejmě uplatňují při vzniku kogni-tivních poruch, které můžeme najít připoužití baterie neuropsychologickýchtestů již na začátku choroby až u 30 %pacientů. V pokročilém stadiu chorobyje diagnostikujeme u více než 60 % pa-cientů. Týkají se především paměti, udr-žení pozornosti, exekutivních funkcí,méně prostorové orientace. Extrémněvzácná je fatická porucha. Celkový vý-kon může být zpomalen a je navíc mo-difikován únavou a případnou depresí.Je však třeba zdůraznit, že samotnáatrofie CNS nekoreluje s kognitivním vý-konem. Ten je třeba posuzovat bateriíspecializovaných neuropsychologickýchtestů, mezi atrofii na zobrazovacíchmetodách a kognitivní deficit nelze ni-kdy klást rovnítko!

Diagnostika a diferenciální diagnostika (včetně doporučených postupů)Diagnostická kritéria prošla od 60. let mi-nulého století složitým vývojem souvisejí-cím se zaváděním pomocných vyšetřova-cích metod. První Schumacherova kritériaz 60. let byla kritérii pouze klinickými, propotřeby začínajících klinických studií bylotřeba implementovat likvorové a elektro-fyziologické nálezy [46], záhy však bylanedostačující díky rozšíření vyšetřenímagnetickou rezonancí (MRI). V r. 2001,kdy již bylo jasné, že původní filozofie

124 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

tajit před pacientem diagnózu co nejdéleje s příchodem léků schopných ovlivnitpřirozený průběh choroby neudržitelná,byla vytvořena kritéria McDonaldova [10],umožňující stanovení diagnózy v 1. rocechoroby. I ta ale byla znovu upravena

v r. 2005 [11] na podkladě rostoucíhomnožství MRI dat (tab. 1). Užití těchtokritérií umožňuje daleko rychlejší stano-vení diagnózy RS, není nutno čekat navývoj další klinické ataky (další zánětlivé lo-žisko na MRI vzniká podstatně rychleji

125Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Obr. 1. Hyperintenzní ložiska v bílé hmotě hemisfér(FLAIR, pac. 31 let, ž, RS od 2000).

Obr. 2. Hyperintenzní ložiska v okolí corpus callosum (tzv.Dawsonovy prsty, T2W, sagitální řez, pac. 31 let, ž, RS od2000).

Obr. 3. Hyperintenzní ložisko v míše (T2W, pac. 34 let, ž, 1. ataka RS – spa-stická paraparéza DK).

a dokumentuje diseminaci v prostoru stejnědobře) a je tak možno přistoupit k čas-nému zahájení terapie, která se v současnédobě jeví jediným možným způsobem,jak ovlivnit jinak neodvratitelnou invalidituspojenou s RS.

Cílem diagnostického procesu je proká-zat diseminaci zánětlivého procesuv prostoru CNS a v čase. Opírá se o kli-nický nález typický pro RS, dále o vizuali-zaci lézí rozesetých v prostoru CNS po-mocí MRI – T2W nebo FLAIR (fluid-atte-nuated-inversion-recovery s potlačenímsignálu likvoru) hyperintenzních ložisek(obr. 1–3), o vyšetření mozkomíšního moku(průkaz zánětlivých dějů: výpočet intraté-kální syntézy IgG, nález alespoň 2 oli-goklonálních pruhů v likvoru, které ne-jsou přítomny v séru, zvýšený počet lym-focytů a monocytů, průkaz plazmatickýchbuněk), ev. v případě pochybností o evo-kovaných potenciálech (především prodlou-žení latence vizuálních EP). V případě ne-jasných nálezů je třeba vyloučit jiné cho-roby, které by nález mohly vysvětlit.

MRI navíc umožňuje vizualizovat akutnízánětlivá ložiska v podobě hypointen-zních lézí vychytávajících nitrožilně poda-né gadolinium, které přestupuje v místě

126 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Obr. 4. Vychytávání gadolinia v aktivních ložiscích (T1W,pac. 38 let, ž, RS 1 rok).

Obr. 5. Vývoj mozkové atrofie (FLAIR 1999, pac. nar. 1968,ž, RS od 1998).

Obr. 6. Vývoj mozkové atrofie – nárůst za 6 let (FLAIR2005, pac. nar. 1968, ž, RS od 1998).

Obr. 7. Přetrvávající hypointenzní ložiska – „černé díry –black holes“ (T1W, pac. nar. 1978, ž, RS od 2003).

zánětu přes porušenou hematoencefa-lickou bariéru (obr. 4). Můžeme tak hod-notit zánětlivou aktivitu procesu. Nakolikdochází v akutním ložisku k přímé de-strukci nervových vláken a nejen k zá-nětlivé demyelinizaci, nejsme schopniv akutní fázi ataky zjistit, při nedostatečné

úzdravě z ataky je však určitá ztráta axonůnepochybná a koreluje s nárůstem atro-fie CNS (obr. 5 a 6) a vývojem akutníchzánětlivých lézí v perzistující „černé díry“(hypointenzní ložiska, která již nepřed-stavují akutní edematózní stadium zánětu,obr. 7).

Diferenciální diagnostika [8] je nej-bohatší u primárně-progresivního průběhuRS, kde zahrnuje řadu neurodegenerativ-ních chorob a poruch metabolizmu (spi-nocerebellární ataxie, adultní formu adre-noleukodystrofie, mitochondriální poru-chy apod). Většinu ostatních řešitelných

možností (nádory mozkového kmene,míšní nádory, rozsáhlejší cévní malformace)odhalí zobrazovací metody. Jiné auto-imunity postihující CNS (systémový lupuserythematodes, vaskulitida CNS, Behçetovachoroba) mohou být odhaleny pečlivouanamnézou, dalšími příznaky a pomoc-nými vyšetřeními (autoprotilátky, jiná dis-tribuce hyperintenzních ložisek na MRI,postižení dalších orgánů).

Léčba (včetně dostupných doporučených postupů)RS není onemocněním vyléčitelným, nadruhou stranu v posledních 20 letech

značně vzrostla naše možnost chorobuovlivnit v jejím dlouhodobém průběhu[12,13].

Ovlivnění imunopatologických dějůu RS můžeme rozdělit na:1. léčbu akutní ataky onemocnění2. dlouhodobou léčbu ke snížení počtu

atak a zpomalení progrese nemoci3. intenzivní imunomodulační léčbu v pří-

padě agresivního průběhu nemoci4. léčbu v případě klinicky izolovaného syn-

dromu suspektního z RS (CIS).

Ad 1. Akutní ataku RS léčíme vysokýmidávkami kortikosteroidů, většinou i.v. v cel-

kové dávce kolem 3–5 g. Za zlatý stan-dard se považuje použití metylpredni-solonu, u něhož jsou nejvíce potlačenymineralokortikoidní vedlejší účinky. Pa-cienta preventivně chráníme před vedlej-šími účinky kortikoidní léčby. K těmtoopatřením patří ochrana zažívacího traktu(blokátory protonové pumpy, H2 recep-torů, antacida) u disponovaných jedinců;prevence osteoporózy (především při čas-tém nebo dlouhodobém podávání u osobs těžkou poruchou hybnosti a u žen v me-nopauze: D vitamin, magnezium, kalcium,dostatek pohybu, ev. hormonální substi-tuce). U pacientů s diabetem je nutno

127Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Tab. 1. Revidovaná McDonaldova diagnostická kritéria roztroušené sklerózy z r. 2005 [11].

Klinický obraz Doplňující údaje potřebné k diagnóze roztroušené sklerózy

ataky objektivní známky léze (lézí)

2 nebo více 2 nebo více – žádné, klinická symptomatika je dostačující

2 nebo více 1 – diseminace v prostoru podle MRI mozku nebo– 2 či více lézí na MRI mozku kompatibilní s RS a pozitivní MMM nebo– další klinická ataka z jiné lokalizace

1 2 nebo více – diseminace v čase na MRI mozku nebo– 2. klinická ataka

1 (mono- 1 – diseminace v prostoru podle MRI mozku nebosymptomatická) – 2 nebo více lézí na MRI mozku kompatibilní s RS a pozitivní MMM a

– diseminace v čase podle MRI mozku nebo– další klinická ataka z jiné lokalizace

0 (progrese 1 – progrese nemoci po 1 rok (retrospektivně či prospektivně) a nejméně 2 ze 3 následujících:od začátku) – pozitivní MRI mozku (9 nebo více T2 vážených lézí nebo 4 či více T2 vážených lézí

s pozitivními VEP)– pozitivní MRI míchy (2 nebo více fokálních T2 lézí)– pozitivní MMM

Co znamená pozitivní nález na MRI? [44,45]Musí být splněna 3 ze 4 následujících kritérií:– 1 Gd-enhancující léze mozku či míchy nebo 9 T2 hyperintenzních mozkových a/nebo míšních lézí v případě, že není žádná Gd-enhancující– 1 nebo více infratentoriálních mozkových nebo míšních lézí– 1 nebo více juxtakortikálních lézí– 3 nebo více periventrikulárních lézí

Co znamená diseminace v čase?– Gd-enhancující léze detekovaná na MRI nejméně 3 měsíce po začátku prvních klinických příznaků, a to v jiné lokalizaci než léze,

která způsobila první atakunebo:– nová T2 vážená léze detekovaná MRI (ve srovnání s 1. MRI) nejméně 30 dní po začátku prvních klinických příznaků

Co je pozitivní MMM?– oligoklonální IgG pásy v MMM (nepřítomné v séru) nebo zvýšený IgG index

Co je to pozitivní VEP?– prodloužený, ale dobře zachovaný tvar vlny

sledovat glykemii, zpřísnit dietu a dle po-třeby navýšit terapii perorálními antidia-betiky či inzulinem.

Je nutné zdůraznit, že čekání, zda pří-znaky ataky nezmizí bez léčby, je neob-hajitelné ve světle medicíny založené nadůkazech [14]. Akutní zánětlivé ložiskovzniká několik týdnů, je provázeno po-klesem MTR (magnetization transfer ra-tio) na MRI, pak teprve dochází k vychy-távání gadolinia v ložisku. Jestliže je podánpulz metylprednisolonu ihned při nálezunově enhancující léze, je naděje zachránitčást postižené tkáně. I pokud je pacientv této době na dlouhodobé léčbě léky prvnívolby, poškození tkáně je bez akutně po-daného metylprednisolonu větší. Efekt kor-tikoidů není krátkodobý, jak se dlouhotradovalo. Efekt v MTR sekvenci je v danélézi patrný ještě po 19 měsících. Není protožádný důvod vyčkávat či léčbu oddalovat.Ve většině případů není pacienta k tétoléčbě nutno hospitalizovat, ambulantnípodání umožňuje daleko větší pružnostv rychlém terapeutickém zásahu.

Ad 2. Dlouhodobá léčba spočívá v tr-valé modulaci imunitního systému, musíbýt tedy v rovnováze riziko a prospěchpacienta (léky musí mít dostatečnouúčinnost a minimum vedlejších účinků).

Léky, které prokázaly od r. 1993 vedvojitě slepých studiích účinnost na sní-žení počtu relapsů v remitentním (méněi v chronicko-progresivním) stadiu a od-povídají tedy standardu evidence-basedmedicine (EBM):• interferon beta (preparáty Betaferon,

Rebif, Avonex), který snižuje aktivacia proliferaci aktivovaných T-lymfocytů,snižuje propustnost hematoencefalickébariéry, snižuje produkci a efekty inter-feronu gama [15–19]

• glatiramer acetát (Copaxone), kterýpůsobí jako neencefalitogenní antigennípodnět konkurující antigenům bílé hmoty(myelinovému bazickému proteinu, pro-teolipid proteinu apod.) a stimulujícítvorbu populace tlumivých lymfocytů,které působí v CNS protizánětlivě [20,21].

Léky obsahující interferon beta a glati-ramer acetát jsou označovány za lékyprvní volby.

Monoklonální protilátka natalizumabproti adhezivní molekule α4β1 integrinu(Tysabri) je určena pro léčbu aktivní RS čipro situaci neefektivity léčby výše zmíně-nými léky. Toto určení neodpovídá pů-vodní klinické studii, která ukázala 2ná-sobnou efektivitu oproti interferonu betači glatiramer acetátu [22], je však kom-promisem regulačních orgánů (EMEA),který vychází vstříc klinické potřebě účin-ného léku a zároveň má poněkud restrik-tivní efekt. Ten je dán přísnými bezpeč-nostními opatřeními nastavenými po vý-skytu 3 případů progresivní multifokálníleukoencefalopatie způsobených JC vi-rem v klinických studiích s natalizuma-bem [23].

K lékům, které prokázaly podobnouúčinnost jako interferon beta či glatira-mer acetát, ovšem sumací dat z menšíchstudií v metaanalýzách, je ještě nutnopřiřadit:• intravenózní imunoglobuliny (IVIG)

s mnohostranným protizánětlivým efek-tem [24], daným mimo jiné přítomnostípřirozených protilátek vůči autoantige-nům a antiidiotypů vůči autoprotilát-kám, funkční blokádou Fc receptorů namakrofázích a mikroglii, neutralizací pro-zánětlivých cytokinů a jejich receptorů,inhibicí škod způsobených aktivacíkomplementu atd. IVIG jsou označoványza léky „druhé volby“ doporučovanépři neefektivitě či intoleranci léků prvnívolby.

Vzhledem k finanční náročnosti těchtoléků jsou u nás stanovena přísná kritériapro jejich použití a ostatní pacienti jsouodkázáni na klasickou imunosupresipoužívanou u pacientů s jinými autoimu-nitními chorobami (azatioprin, metotre-xát, mykofenolát mofetil ap) [25]. Pro po-dání těchto látek existuje řada klinickýchdat, žádná studie však není dostatečněrobustní jako u léků modifikujících one-mocnění, a to především pro nezájemfarmaceutického průmyslu o tyto léta za-vedené léky (finanční náročnost rozsáh-lých klinických studií je obrovská). V pří-padě užití byť nízkých dávek cytostatik siklinik musí být vědom nutnosti přísnějšíholaboratorního sledování k ochraně pa-cienta před vedlejšími účinky. Kontroly krev-

ního obrazu a jaterních funkcí by mělybýt prováděny po 3 a 6 týdnech po zahá-jení podávání, dále pak po 2–3 měsících.Před zahájením léčby azatioprinem bymělo být provedeno genetické vyšetřenína polymorfizmy enzymu TPMT (tiopurin-metyltransferáza), aby se předešlo útlumukostní dřeně [26].

Ad 3. Při agresivním průběhu chorobyje nutno použít i agresivnější metody léčby.Standardní dvojitě slepé, placebem kon-trolované studie chybí, neboť je nelze or-ganizovat při jejich finanční nákladnostina každou otázku klinické praxe. Vodítkemjsou zde publikované studie a individuálnípřístup k informovanému pacientovi.

Jde především o tzv. eskalační léčbu[27], kde nejdříve přistupujeme ke změněpreparátu či zvýšení dávky, pulzy vyššíchdávek kortikosteroidů a cytostatik (metyl-prednisolon v kombinaci s cyklofosfami-dem či mitoxantronem) [28–32], přimaligním průběhu lze zvážit imuno-ablativní léčbu s podporou autologníchhematopoetických kmenových buněk(CD34+), která je ovšem stále ještě léč-bou experimentální s malým rizikemmortality (2–5 % dle pracoviště) [33,34].

Ad 4. Klinicky izolovaný syndrom(clinically isolated syndrom, CIS) suspektníz vývoje v RS představuje v současné doběoblast zájmu číslo jedna. Je to z důvodupředpokladu, že co nejčasnější ovlivněnínemoci může vést k nejúspěšnějšímu od-dálení trvalé invalidity. Několik studií pře-svědčivě doložilo, že léčba pacientů, u kte-rých se vyvinuly první symptomy RS podpo-řené pomocnými vyšetřeními, skutečněoddaluje nástup další ataky a rozvoj změnna MRI. Posunutí léčby až po druhé kli-nické atace (tedy dřívější doložení tzv. kli-nicky jisté RS) znevýhodnilo takové pa-cienty ve všech dosud provedených klinic-kých studiích [35–38]. Dřívější obavu, žebude až 50 % pacientů léčeno zcela zby-tečně, protože nikdy se u nich RS nevyvine,jednoznačně vyvrátila studie BENEFIT,která ukázala, že již do 2 let od první ataky85 % pacientů splní kritéria pro RS dleMcDonalda.

Jací pacienti jsou pro léčbu léky modi-fikujícími průběh onemocnění po první

128 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

129Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

atace vhodní i v ekonomicky chudším pro-středí? Podle dosud dostupných studií zdvoj-násobuje přítomnost oligoklonálních pá-sů v likvoru u pacientů s nálezem alespoň2 hyperintenzních ložisek na MRI pravdě-podobnost další klinické ataky. Pro vývojinvalidity je nejzávažnějším prognostic-kým faktorem neúplná úzdrava po prvníatace, tedy neurologický deficit. Těmtopacientům by se přednostně mělo dostatté nejčasnější léčby, a proto je to zapra-cováno i v nových kritériích pro léčbu RSpro ČR (která však dosud nemají jedno-značně potvrzenou úhradu zdravotnímipojišťovnami).

V jakémkoli stadiu choroby je nutnodbát na úlevu od příznaků pomocí symp-tomatické léčby [8]. Jde především o ovliv-nění spasticity (zvýšeného svalového na-pětí) centrálními myorelaxancii (baklofen,tizanidin, tetrazepam, tiokolchikosid, lo-kální aplikace botulotoxinu, intratekálníbaklofenová pumpa) [39]; deprese (SSRI– blokátory zpětného vychytávání seroto-ninu); sfinkterových obtíží (anticholiner-gika, myorelaxancia včetně lokálně apliko-vaného botulotoxinu, čistá intermitentníkatetrizace apod); neurogenní bolesti(antiepileptika karbamazepin, gabapentin,pregabalin). Mozečkový třes nelze u RSfarmakologicky ovlivnit (lze zkusit klona-zepam, ale účinné dávky většinou ne-únosně zvyšují únavu).

Vždy je třeba základní léčbu doplnito včasnou léčbu všech infekcí a infekč-ních fokusů antibiotiky.

K terapii patří také péče o fyzickoukondici a rehabilitace [40], jejíž metodyjsou založeny na neurofyziologických po-znatcích a využívají plasticitu CNS. Podobněkognitivní trénink se začíná uplatňovatv ovlivnění počínajících kognitivních po-ruch. Zde se v budoucnu jistě uplatní i kog-nitiva, zatím ověřená především v počá-teční fázi Alzheimerovy nemoci [41].Stejně tak lze únavu ovlivnit modafinilem,užívaným v léčbě narkolepsie.

V terapeutickém arzenálu RS stále ještěchybí léky neuroprotektivní, které by umož-nily chránit CNS od samého počátkunemoci.

K péči o pacienta s RS nedílně patříi psychoterapie, sociální poradenstvía ergoterapie [42].

ZávěrZavedení moderních léků do léčby RS zá-sadně změnilo prognózu řady pacientů,pro které dříve znamenalo sdělení dia-gnózy sdělení nepříznivého osudu. Tera-pie se logicky posouvá do časných stadiínemoci. V klinickém testování fáze 3 jeřada nových léků s předpokládaným vyš-ším účinkem na aktivitu nemoci, než ja-kou známe z již více než 10letého použitíléků první volby modifikujících onemoc-nění i v ČR (fumarát, fingolimod, laqiuni-mod, kladribin, alemtuzumab, rituximabapod). U některých z těchto léků je i před-poklad neuroprotektivního účinku.

Přestože je léčba RS nákladná, nelze za-pomínat, že jde o chronické, nepreventa-bilní onemocnění, které je diagnostiko-váno u většiny nemocných v časné dospě-losti, a trvalá invalidita těchto pacientůpředstavuje tedy pro společnost zátěž da-leko větší než včasná léčba [43].

MRI dokumentace zapůjčena s laskavýmsvolením prof. MUDr. Z. Seidla, CSc., Radio-diagnostická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Literatura1. Havrdová E et al. Neuroimunologie. Pra-ha: Maxdorf 2001: 180–263.2. Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF.The immunopathology of multiple sclero-sis: an overview. Brain Pathol 2007; 17(20):210–218.3. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Ru-dick R, Mörk S, Bö L. Axonal transection inthe lesions of multiple sclerosis. N EnglJ Med 1998; 338(5): 278–285.4. Dutta R, Trapp BD. Pathogenesis of axo-nal and neuronal damage in multiple scle-rosis. Neurology 2007; 68(22 Suppl 3):S22–S31.5. Kutzelnigg A, Lassmann H. Cortical le-sions and brain atrophy in MS. J Neurol Sci2005; 233(1–2): 55–59.6. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R,Stigliano E, Aloisi F. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the me-ninges of patients with secondary progres-

sive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004;14(2): 164–174.7. Piťha J, Havrdová E: Axonální patologieu roztroušené sklerózy. Cesk Slov NeurolN 2005; 68/101(3): 154–158.8. Havrdová E. Roztroušená skleróza. Pra-ha: Maxdorf 2006.9. Sládková V, Muchová B, Ticháčková A,Mareš J, Urbánek K, Kaňovský P. Výskyt de-presí u nemocných s roztroušenou skleró-zou mozkomíšní. Cesk Slov Neurol N 2006;69/102(4): 280–285.10. McDonald WI, Compston A, Edan G,Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD et al.Recommended diagnostic criteria for multi-ple sclerosis: guidelines from the Interna-tional Panel on the diagnosis of multiplesclerosis. Ann Neurol 2001; 50(1): 121–127.11. Polman CH, Reingold SC, Edan G, Fi-lippi M, Hartung HP, Kappos L et al. Diag-nostic criteria for multiple sclerosis: 2005revisions to the „McDonald Criteria“. AnnNeurol 2005; 58(6): 840–846.12. Paty DW, Hartung HP, Ebers GC et al.Management of relapsing-remitting multi-ple sclerosis: diagnosis and treatment gui-delines. Eur J Neurol 1999; 6(Suppl 1):S1–S35.13. Karussis D, Biermann LD, Bohlega S,Boiko A, Chofflon M, Fazekas F et al. A re-commended treatment algorithm in relap-sing multiple sclerosis: report of an interna-tional consensus meeting. Eur J Neurol2006; 13(1): 61–71.14. Richert ND, Ostuni JL, Bash CN, LeistTP, McFarland HF, Frank JA. Interferon be-ta-1b and intravenous methylprednisolonepromote lesion recovery in multiple sclero-sis. Mult Scler 2001; 7(1): 49–58.15. The IFNB Multiple Sclerosis StudyGroup. Interferon beta-1b is effective in re-lapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clini-cal results of a multicenter, randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Neu-rology 1993; 43(4): 655–661.16. The IFNB Multiple Sclerosis Study Groupand The University of British ColumbiaMS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1bin the treatment of multiple sclerosis: finaloutcome of the randomized controlledtrial. Neurology 1995; 45(7): 1277–1285.17. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA,Herndon RM, Richert JR, Salazar AM et al.Intramuscular interferon beta-1a for disea-

se progression in relapsing multiple sclero-sis. The Multiple Sclerosis Collaborative Re-search Group (MSCRG). Ann Neurol 1996;39(3): 285–294.18. Simon JH, Jacobs LD, Campion M,Wende K, Simonian N, Cookfair DL et al.Magnetic resonance studies of intramuscu-lar interferon beta-1a for relapsing multiplesclerosis. The Multiple Sclerosis CollaborativeResearch Group. Ann Neurol 1998; 43(1):79–87.19. PRISMS (Prevention of Relapses and Di-sability by Interferon beta-1a Subcuta-neously in Multiple Sclerosis) Study Group.Randomised double-blind placebo-con-trolled study of interferon beta-1a in relap-sing/remitting multiple sclerosis. Lancet1998; 352(9139): 1498–1504.20. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, FordCC, Goldstein J, Lisak RP et al. Copolymer 1reduces relapse rate and improves disabilityin relapsing-remitting multiple sclerosis: re-sults of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copoly-mer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neu-rology 1995; 45(7): 1268–1276.21. Filippi M, Rovaris M, Rocca MA, SormaniMP, Wolinsky JS, Comi G. Glatiramer ace-tate reduces the proportion of new MS le-sions evolving into „black holes“. Neurolo-gy 2001; 57(4): 731–733.22. Polman CH, O’Connor PW, HavrdovaE, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH et al.A randomized, placebo-controlled trial of na-talizumab for relapsing multiple sclerosis.N Engl J Med 2006; 354(9): 899–910.23. Kappos L, Bates D, Hartung HP,Havrdova E, Miller D, Polman CH et al. Na-talizumab treatment for multiple sclerosis:recommendations for patient selection andmonitoring. Lancet Neurol 2007; 6(5):431–441.24. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intrave-nous immunoglobulin G for the treatmentof relapsing-remitting multiple sclerosis:a meta-analysis. Eur J Neurol 2002; 9(6):557–563.25. Fernández O, Fernández V, De RamónE. Azathioprine and methotrexate in multi-ple sclerosis. J Neurol Sci 2004; 223(1):29–34.26. Frohman EM, Havrdova E, Levinson B,Slanar O. Azathioprine myelosuppression inmultiple sclerosis: characterizing thiopurine

methyltransferase polymorphisms. MultScler 2006; 12(1): 108–111.27. Rieckmann P, Toyka KV, Bassetti C,Beer K, Beer S, Buettner U et al. Escalatingimmunotherapy of multiple sclerosis – newaspects and practical application. J Neurol2004; 251(11): 1329–1339.28. Hartung HP, Gonsette R, König N,Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP et al.Mitoxantrone in progressive multiple scle-rosis: a placebo-controlled, double-blind, ran-domised, multicentre trial. Lancet 2002;360(9350): 2018–2025.29. Edan G, Miller D, Clanet D, ConfavreuxC, Lyon-Caen O, Lubetzki C et al. Thera-peutic effect of mitoxantrone combinedwith methylprednisolone in multiple sclero-sis: a randomised multicentre study of activedisease using MRI and clinical criteria.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62(2):112–118.30. Tichá V, Havrdová E, Nováková I, Horá-ková D. Mitoxantron v léčbě aktivní RS.Cesk Slov Neurol N 2003; 66/99(1): 31–37.31. Weiner HL, Cohen JA. Treatment of mul-tiple sclerosis with cyclophosphamide: criti-cal review of clinical and immunologiceffects. Mult Scler 2002; 8(2): 142–154.32. Smith DR, Weinstock–Guttman B, Co-hen JA, Wei X, Gutmann C, Bakshi R et al.A randomized blinded trial of combinationtherapy with cyclophosphamide in patients-with active multiple sclerosis on interferonbeta. Mult Scler 2005; 11(5): 573–582.33. Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C,Fassas A, Kazis A, Havrdova E et al. Autolo-gous stem cell transplantation for progressi-ve multiple sclerosis: update of the EuropeanGroup for Blood and Marrow Transplanta-tion autoimmune diseases working party da-tabase. Mult Scler 2006; 12(6): 814–823.34. Mezey E, Key S, Vogelsang G, SzalayovaI, Lange GD, Crain B. Transplanted bonemarrow generates new neurons in humanbrains. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100(3): 1364–1369.35. Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, Mur-ray TJ, Simon J, Arnold D et al. IM interfe-ron beta-1a delays definite multiple sclero-sis 5 years after a first demyelinating event.Neurology 2006; 66(5): 678–684.36. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L,Edan G, Fernández O et al. Effect of earlyinterferon treatment on conversion to defi-

nite multiple sclerosis: a randomised study.Lancet 2001; 357(9268): 1576–1582.37. Kappos L, Freedman MS, Polman CH,Edan G, Hartung HP, Miller DH et al. Effectof early versus delayed interferon beta-1btreatment on disability after a first clinical eventsuggestive of multiple sclerosis: a 3-yearfollow-up analysis of the BENEFIT study.Lancet 2007; 370(9585): 389–397.38. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I,Raz H, Faibel M, Stern Y et al. Intravenousimmunoglobulin treatment following thefirst demyelinating event suggestive of mul-tiple sclerosis: a randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Arch Neurol 2004;61(10): 1515–1520.39. Štětkářová I, Šroubek J, Vrba I, PeregrinJ, Havrdová E. Jednorázové intratékální po-dání baklofenu a následné zavedení pum-pového systému v léčbě těžké spasticityu osob s roztroušenou sklerózou. Cesk SlovNeurol N 2007; 70/103(2): 190–195.40. Kesselring J, Beer S. Symptomatic the-rapy and neurorehabilitation in multiple scle-rosis. Lancet Neurol 2005; 4(10): 643–652.41. Christodoulou C, Melville P, Scherl WF,Macallister WS, Elkins LE, Krupp LB. Effectsof donepezil on memory and cognition inmultiple sclerosis. J Neurol Sci 2006;245(1–2): 127–36.42. Dušánková J, Havrdová E. Psychiatrickáproblematika u sclerosis multiplex. Neurolpro praxi 2006; 4: 192–194.43. Kobelt G, Berg J, Lindgren P, FredriksonS, Jönsson B. Costs and quality of life of pa-tients with multiple sclerosis in Europe.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(8):918–926.44. Barkhof F, Filippi M, Miller DH et al.Comparison of MRI criteria at first pre-sentation to predict conversion to clinicallydefinite multiple sclerosis. Brain 1997; 120:2059–2069.45. Tintoré M, Rovira A, Martínez MJ et al.Isolated demyelinating syndromes: compa-rison of different MR imaging criteria topredict conversion to clinically definite mul-tiple sclerosis. Am J Radiology 2000; 21:702–706.46. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L,McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, John-son KP et al. New diagnostic criteria for mul-tiple sclerosis: guidelines for research pro-tocols. Ann Neurol 1983; 13(3): 227–231.

130 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

131Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

1. Roztroušená skleróza:a) prevalence v ČR je 80–130 osob

na 100 000 obyvatelb) prevalence v ČR je 50–70 osob

na 100 000 obyvatelc) prevalence klesá se zeměpisnou šířkou

směrem na severd) v Asii je RS méně častá než neuro-

myelitis optica (Devicova nemoc)

2. Roztroušená skleróza:a) je autozomálně dominantní onemoc-

nění s mutací na 4. chromozomub) je multifaktoriální onemocnění s po-

dílem genetických a zevních faktorůc) v ČR je riziko rozvoje onemocnění

u příbuzného prvního stupně pacientas RS 25%

d) v ČR je riziko rozvoje onemocněníu příbuzného prvního stupně pacientas RS 3–4%

3. Mezi riziková období pro rozvojnebo exacerbaci RS patří:a) 1. trimestr gravidityb) 2. trimestr gravidityc) poporodní obdobíd) febrilní infekt

4. Onemocnění RS:a) začíná nejčastěji mezi 20.–40. rokem věkub) se může manifestovat v dětském věkuc) v 85 % začíná jako relabující remitující

formad) po vyčerpání rezerv CNS přechází do

léčebně málo ovlivnitelné sekundárníchronické progrese

5. V patogenezi RS:a) hrají zcela zásadní roli autoprotilátky

proti antigenům CNSb) dochází k zánětlivému postižení pouze

bílé hmoty CNS (demyelinizaci)c) se uplatňuje především buněčná imunitad) dochází k postižení bílé i šedé hmoty

mozkové

6. Klinické projevy RS:a) zraková dráha bývá nejčastěji postižena

v oblasti optického nervu (optická neuritis)b) konstantní parestezie nepředstavují

ataku RS

c) RS jako onemocnění CNS nemůže způ-sobit periferní parézu n. facialis

d) typickou poruchu nálady představujenepřiměřená euforie

7. V diagnostice RS hraje zásadní roli:a) MRI mozku, resp. míchy, analýza

mozkomíšního moku, ev. vizuálníevokované potenciály

b) CT mozku, analýza mozkomíšníhomoku, všechny modality evokovanýchpotenciálů

c) MRI mozku, imunologické vyšetření periferních mononukleárních buněk,somatosenzorické evokované potenciály

d) MRI mozku, resp. míchy, evokovanépotenciály všech modalit, EMG

8. Magnetická rezonance u RS umožňuje:a) ozřejmit ložiska zánětu v CNS

(mozku i míchy)b) zhodnotit atrofii CNS, která vždy koreluje

s kognitivním deficitemc) prokázat aktivitu ložiska zánětu

s porušenou hematoencefalickou bariérou pomocí podání gadolinia

d) včasnější stanovení diagnózy RS oprotiklinické manifestaci (ložiska na MRIpřibývají až 3krát častěji než klinickéataky)

9. Zlatým standardem v léčbě akutní ataky RS je:a) p.o. prednisolon (postupné snižování

dávky od 40 mg/den)b) dexametazon c) metylprednisolon do celkové dávky

3–5 gd) ACTH

10. Léčbu léky první volby (DMD) optimálně zahajujeme v tomto stadiuonemocnění:a) CIS (klinicky izolovaný syndrom)b) sekundárně progresivní forma RS, kdy

dochází ke klinicky zjevnému nárůstuinvalidity

c) po minimálně 2 atakách motorické symp-tomatologie za posledních 24 měsíců

d) u žen s diagnózou RS v poporodnímobdobí

11. Mezi léky první volby (DMD) u RS patří:a) glatiramer acetátb) interferon betac) azatioprind) imunoablativní léčba s podporou

autologních hematopoetických kme-nových buněk

12. Natalizumab (Tysabri) je:a) monoklonální protilátka proti adhezivní

molekule a4b1-integrinub) určen pro pacienty s primárně progre-

sivní formou RSc) určen pro pacienty s relabující-remitující

formou RS, v případě nedostatečnéúčinnosti dosavadních léků první volby

d) pro vysoce aktivní relabující-remitující RS

13. Mezi možné nežádoucí účinkyléčby kortikosteroidy nepatří:a) podráždění žaludeční sliznice až vředová

choroba gastroduodenálníb) osteoporózac) infertilitad) hypokalemie

14. Prevence nežádoucích účinků kortikosteroidů zahrnuje:a) substituci draslíkub) ochranu žaludeční sliznice (H2 antihista-

minika, blokátory iontové pumpy)c) frekventní kontroly glykemie a případ-

nou úpravu dávky inzulinu u diabetikad) substituci vitaminu D a kalcia při

dlouhodobém podávání kortikosteroidů

15. Azatioprin:a) představuje klasické imunosupresivum,

které může způsobit elevaci jaterníchenzymů; při jeho léčbě jsou proto nutnépravidelné laboratorní kontroly

b) v léčbě RS představuje lék první volbyc) aktivitu enzymu TPMT (tiopurinmetyl-

transferáza) vyšetřujeme, pokud při te-rapii azatioprinem dojde k poklesuleukocytů pod 1,0 × 109/l

d) aktivitu enzymu TPMT vyšetřujeme stan-dardně před zahájením léčby azatio-prinem k vyloučení rizika útlumu kostnídřeně spojeného s nízkou aktivitouenzymu

Vědomostní test

132 Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(2): 121–132

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc.Eva Havrdová vystudovala Fakultu všeobecného lékařství UK v Praze v r. 1981. Do r. 1996 pracovala veFakultní Thomayerově nemocnici v Praze Krči, od r. 1996 na 1. LF UK v Praze na neurologické klinice VFN.V r. 1995 obhájila kandidátskou práci na téma cytokinů a lymfocytárních subpopulací v periferní krvia likvoru pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a v r. 2003 habilitovala v oboru neurologie. Pod vedenímprof. MUDr. P. Jedličky, DrSC. se od začátku své praxe věnovala problematice roztroušené sklerózy, stálau zavádění moderních léků ovlivňujících přirozených průběh RS do klinické praxe v ČR, ve VFN vybudovalanejvětší Centrum pro demyelinizační onemocnění v ČR. Věnuje se výuce studentů 1. LF UK v Praze i post-graduálních studentů, je řešitelkou řady vědeckých národních i mezinárodních grantů. Účastnila semnoha klinických studií u RS, většinou jako národní koordinátorka. Je členkou řady mezinárodních orga-nizací, v současné době pracuje ve výkonném výboru European Multiple Sclerosis Platform, je předsed-

kyní Neuroimunologické sekce ČNS ČLS JEP. V roce 2007 předsedala mezinárodnímu kongresu ECTRIMS (European Committee forTreatment and Research of Multiple Sclerosis) v Praze. Je autorkou mnoha odborných i popularizačních publikací, její kniha Neu-roimunologie byla oceněna cenou Hlávkovy nadace a ČLF za nejlepší publikaci v oboru medicíny za rok 2001 a cenou Neurologickéspolečnosti ČLS JEP za nejlepší monografii v oboru neurologie za rok 2001. Maximální úsilí v současné době věnuje jednak rozšířenímožností léčby RS od jejího počátku před vznikem neurologické invalidity, jednak experimentální léčbě maligních forem nemociimunoablací s podporou hematopoetických kmenových buněk.

16. Klinicky izolovaný syndrom (CIS):a) představuje první klinickou ataku

suspektní z rozvoje definitivní RS dlepomocných vyšetření (MRI mozkua mozkomíšní mok)

b) představuje první klinickou ataku su-spektní z rozvoje definitivní RS dlepomocných vyšetření, kritéria pro defini-tivní RS však nejsou splněna a imu-nomodulační léčba není indikována

c) je optimální dobou pro zahájeníimunomodulační léčby léky první volby

d) do 2 let od CIS jsou splněna McDonal-dova diagnostická kritéria pro RS u 85 %pacientů

17. McDonaldova kritéria:a) jsou diagnostická kritéria pro RS zalo-

žená na klinickém a likvorologickémnálezu

b) jsou diagnostická kritéria pro RSzaložená především na magnetickérezonanci

c) umožňují stanovit diagnózu RS dříve než podle klinické aktivity onemocnění,a tím zahájit včas adekvátní léčbu

d) podstatou je průkaz diseminace zánět-livého procesu v čase i v prostoru CNS

18. Symptomatická léčba RS:a) centrální myorelaxancia indikujeme ve

velmi individuální dávce dle subjektiv-ních obtíží pacienta (tuhosti, křeče),nikoliv paušálně pro nález spasticity přiklinickém vyšetření

b) v případě asymptomatické signifikantníbakteriurie u pacienta s RS není namístě přeléčení antibiotiky dle citlivosti

c) léky volby na depresi u RS představujítricyklická antidepresiva

d) sfinkterové obtíže se mohou vyskytnoutjiž na začátku choroby a jejich léčba byměla probíhat ve spolupráci se zkuše-ným neurourologem

19. 24 hodin trvající, konstantní levostranné hemiparestezie u pacienta s RS:a) nepředstavují ataku RSb) představují ataku RS a je

indikována léčba metylprednisolonem

c) představují ataku RS, vzhledem k přítomnosti pouze senzitivních příznaků není indikována léčba metylprednisolonem

d) subjektivní senzitivní obtíže léčíme jako ataku až po verifikaci lézesomatosenzorické dráhy pomocí evoko-vaných potenciálů

20. Gravidita u pacientek s RS:a) zásadně není doporučovánab) je nutno optimálně plánovat na dobu

stabilizace RS (klinicky i dle magnetickérezonance)

c) je nutno dodržet bezpečnostní intervalmezi vysazením imunosuprese a po-četím (klasická p.o. imunosupresiva – 3 měsíce, cytostatika – 6 měsíců)

d) pro prozánětlivý efekt prolaktinudoporučujeme zkrátit kojení na 2–3 měsíce

správná je jedna nebo více odpovědí

Za správné vyřešení testu získá řešitel 5 kreditů ČLK.

Test můžete vyplnit na:

WWW.CSNN.EU