RESTITUTIONS DES TRAVAUX DES TABLES RONDES · Vaccination et état nutritionnel : ... Nouvelles...
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1LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON
RESTITUTIONS DES TRAVAUX DES TABLES RONDES
2LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON
20 TABLES RONDES PROPOSEES
SUJETS THÈMES
*Les tables rondes TR13 et TR16 ont été fusionnées avec les TR 14 et TR17** La table ronde TR 11 a été annulée
*
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** p3
p14
p27
p32
p38
p47
p61
p70
p77
p87
p100
p114
p123
p129
p140
p134
BioproductionL'usage unique en bioproduction : quelles innovations dans les systèmes clos, des banques aux produits finisCo-organisé avec ACCINOV
DermatologieMicrobiote cutané : quelles applications en santéCo-organisé avec le Centre Européen de Dermocosmétologie
E-santé / parcours de soin
Monitoring de patient à domicile : quels paramètres suivre, pour quelles applications et quelle populationCo-organisé avec Harmonie Mutuelle
E-santé / parcours de soin
Systèmes numériques d'aide à la décision médicale : quelles technologies pour quels usagesCo-organisé avec le cluster I-CARE
ImmunologieImmunogénicité des biomolécules thérapeutiques : quels facteurs et comment la prédire et l'analyserCo-organisé avec MABDESIGN
Maladies infectieuses
Diagnostic point of care : quelles innovations technologiquesCo-organisé avec BIOASTER
Maladies infectieuses
Modulation du microbiote et lutte contre les résistances bactériennes chez l'homme et l'animalCo-organisé avec l'Agence Nationale de Santé Environnementale et Sanitaire
Maladies infectieuses
Vaccination et état nutritionnel : comment améliorer la réponse vaccinaleCo-organisé avec le Centre Européen de Nutrition pour la Santé
Médecine régénérative
Greffe de cellules souches : barrières technologiques et enjeux thérapeutiques
Nutrition santéQuelle place pour les pré/probiotiques dans la lutte contre les maladies inflammatoires chroniques et l'obésitéCo-organisé avec le Centre Européen de Nutrition pour la Santé
THÈMES SUJETS
OncologieNouvelles données en immunologie et thérapie anticancéreusesCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat
OncologieMécanobiologie et contrôle de l'environnement cellulaire : applications pour la caractérisation des tumeursCo-organisé avec le cancéropôle CLARA
Technologies Comment mesurer la toxicité des nanoparticules
TechnologiesUtilisation de nanoparticules pour les thérapies ciblées : quelle valeur ajoutéeCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat
Technologies Quel avenir pour le deep learning en imagerie médicale
TechnologiesSubstituts biologiques et implants biodégradables : vers une évolution des dispositifs médicauxCo-organisé avec le Cluster Catalan Biocat
TechnologiesDispositifs médicaux invasifs (stents, prothèses...) : vers l'intelligence et la fonctionnalisation
TechnologiesImpression 3D : impact sur le prototypage, la petite série et la personnalisation des dispositifs médicaux
TechnologiesNouvelles technologies de criblage pour identifier des candidats médicaments dans les banques de molécules
VétoQuelles spécificités des formulations et systèmes d'administration en santé animale
p82
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TR 1 - L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION : INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
animée par Sandrine Aspa, NNE Pharmaplan, et Sylvain Peyrache, Accinov.
Co-organisée par &
TR
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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
PRENOM NOM STRUCTURE
SANDRINE ASPA NNE PharmaplanAGNÈS BASTID GROUPE NOVASEPBRUNO CAVALLINI IDD BIOTECHANDRÉ DUPONT ACCINOVMATTHIEU FALOUR ASEPTIC PROCESS
ONDINE FRETE LYONBIOPOLESYLVAIN PEYRACHE ACCINOV
DOMINIQUE PONS MABDESIGNGEOFFREY RICHARD MABDESIGNCLÉMENT ROBERT VETBIOBANKCÉLIA SANCHEZ RESOLUTION SPECTRA SYSTEMSFABIEN VIOLET AUDENSIEL HEALTHCARE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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Mitigate risk of product contamination from:• Particles• Microorganisms• Endotoxin
Mitigate risk of product cross-contamination:• Between raw materials• Between API• Between microorganisms
Protect product through optimizing design of:• Processes• Systems• Equipment
L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Introduction
TR
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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Introduction
TR
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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Introduction
TR
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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Introduction
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L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Sommerfeld and Strube, 2005.
Introduction
TR
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CAPEX / OPEX / COGS• Reduced gowning• Reduced environmental monitoring• Reduced maintenance• Reduce downtime• Reduced total installed cost
Operation management / HSS• Simplifications in facility flow and operation: More flexible facilities, ballroom design• Space management for storage and storage conditions• Waste management (decontamination autoclave,flow,… )• Environmental impact from HVAC reduced• Personal training , ergonomic troubles, operator safety (reduced exposure)• Supply chain / Negociation / Relationship with suppliers
Sustainability - Opening• Supply chain / Negociation / Relationship with suppliers• Maturity and evolution of technology• Long term efficiency of faci• Waste management• Competition on different business model (e.g. european regulatory paradigm = more safety, asian paradigm = more efficiency
L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Introduction
TRP
OT
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TIE
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IBL
EM
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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME
EL
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DURÉE DE MISE EN OEUVRE
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Tenue mécanique VS chronogramme de prod
Retour d’expérience de la CMO vers la start-up
Enjeu A: relations fournisseurs : flexibilité, disponibilité, maitrise des opérations
Enjeu B: solutions techniques pour la petite échelle
Enjeu C: mise en œuvre de l’usage unique en bioproduction pour des gros volumes
Gestion des déchets solides- Favoriser les matériaux recyclables ou/et valorisables
Réflexion sur contrôle qualité (volume pollué)
Design des ateliers + stockage
Double sourcing
- Rapport quantité Volume/ disponibilité
Coût main d’œuvreNombre d’opérations en cas de scale-up horizontale
Diminuer les coûts des consommables
Multi-lots simultanés
Technologies de transfert à petite échelle (volume mort)
Besoin pour médecine personnalisée Standardisation
Normalisation des consommables et des connectiques- Partage des risques
- Engagement des performances
LIMITES TECHNOLOGIQUES robuste VS volume
1
Technologie d’usage unique en continu
NORMALISATION REGLEMENTAIRE TRIPARTITEFournisseurs, utilisateurs, réglementaire
Flexibilité de la conception standard des consommables
Evolution Business ModelFournisseur = stakeholderProjet/ produit-> fourniture de services (mise à disposition / prise en charge d’une opération unitaire)
Coût de conception adapté aux start-ups
L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
TR
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Intérêts:a/ sécurité pour le patient (qualité produit)b/ performances industrielles (qualité produit, productivité/capacité/flexibilité)c/ HSE Sécurité Opérateurs
Intégration de l’usage unique:• Analyse de risques Personnel/Produits/Process• Adaptation aux outils usage unique/ système clos en fonction de l’analyse (Impact Personnel/ Méthodes et validation/ déchets et stockage,
conception des locaux (e.x. Ballroom concept))• Réglementaire pas clairement défini (cf. Eudralex , vol.4) => Appropriation/adaptation des recommandation des associations de professionnels en
fonction des besoins (cf. Guide ISPE)
Limites de l’usage unique• Usage unique = limitation taille de lot (grands volumes et très petite échelle)• Problématiques mécaniques (pression) ou de volumes morts (transferts/prélèvements)• Customisation parfois difficile (impact délais + coûts)• Validation des matériaux en contact produit• Beaucoup d’opérations manuelles
Perspective• Vers la robotisation• Process continu• Standardisation (interopérabilité, à minima standardisation des essais extractible relargable)
L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Discussion sur les enjeux
TR
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Enjeu A : Relation fournisseursFreins :Flexibilité après intégration, gestion des approvisionnementsPropositions clés :Standardisation (groupe de travail existant ex. BPOG), Double sourcing (selon besoin process), Evolution de la relation client/fournisseur -> relation partenaires/stakeholders
Enjeu B : Solutions techniques pour la petite échelleFrein :Manque d’expérience/recul sur les technologies, limites technologiques et analytiquesPropositions clés :Mise en place de groupe de travail sur l’usage unique (mutualisation d’expérience), mutualisation/travail collaboratif pour le développement de solutions adaptées (ex. besoin pour la thérapie cellulaire, thérapie génique)
Enjeu C : Mise en oeuvre de l’usage unique des gros volumesFrein :limites technologiques (~2000L), limites transfert de masse (fermentation), pression réduite (ex. TFF/chromatographie)=> débit réduit=> durée des opérations, gestion des déchets (décontamination), stockage, coûts des consommablesPropositions clés :Réduire les volumes traités en travaillant en continu (batch vs. continu), scale-up horizontal(mise en parallèle), développer des smartconsommables(ex. poches qui se replient après utilisation (bioréacteurs STR-Pall)
L’USAGE UNIQUE EN BIOPRODUCTION :
INNOVATIONS DANS LES SYSTEMES CLOS, DES BANQUES AUX PRODUITS FINIS
Bilan des actions
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Co-organisée par &
TR 2 - MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
animée par Mathieu Bey, Greentech.
TR
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PRENOM NOM STRUCTURE
RICHARD ALLAN VIROSCAN3DNICOLAS BECHETOILLE GATTEFOSSEMATHIEU BEY GREENTECHDOMINIQUE BOUVIER CEDCLAUDIA CHAGNEAU LYONBIOPOLE
ANNE-FRANCE DE BENGY CTI BIOTECHALEXANDRE GUICHARD LEGACY HEALTHCARE
CYRIL GUYARD BIOASTERMARIE-CHRISTINE MULTON SANOFIGILBERT SKORSKI PHYLOGENEAMELIE THEPOT LABSKIN CREATIONSRICHARD ALLAN VIROSCAN3D
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
• Complex ecosystem living in different environments (body areas of the host,…)
• Characterized using “Omics” tools (metagenomic, protemomics, transcriptomics)
• Commensalism and sometimes mutualistic effects:- Protection against pathogens- Role in modulating the host’s cutaneous innate & adaptive immune
systems- Biosynthesis of beneficial compounds (vitamins)
COSMETIC
Skin Microbiota1 cm2= 106 bacteria
Introduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
From Grice and Segre, Nat Rev Microbiol. 2011
Human skin: Complex barrier organEcological niche (bacteria, yeast, fungi) but also virus and mites
Complex “dialogue” necessary for healthy skin and efficient skin barrier function
Bacteria: generally considered to be the most importantliving organisms in this ecosystem
1 cm2= 106 bacteria
Introduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Composition of bacteria varying considerably across individuals:
• Gender, age, and ethnicity• Environmental factors: Climate, UV radiation, pollution• Lifestyle factors: diet, hygiene habits, drug, alcohol consumption,…• Medications: Antibiotics, corticosteroids, radiotherapy, and chemotherapy
Alteration of the balanced relationship between the skin and microbiota
Increased risk for skin diseases (atopic dermatitis AD), psoriasis, rosacea, acne)
From Grice and Segre, Nat Rev Microbiol. 2011
Factors influencing the compositionIntroduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Several years ago: Culture-based studies: Staphylococcus epidermidis and coryneforms weredefined as primary bacterial colonizers of the skin.
Today: Culture-independent molecular techniques: identification and quantitation of microbialorganisms has revolutionized our view of the skin microbiome.
From Grice and Segre, Nat Rev Microbiol. 2011
Evolution in Understanding of Skin Bacteria
Introduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
3 most common genera are: Corynebacteria, Propionibacteria, and Staphylococci.
Bouslimani et al. PNAS, 2015
4 main “environments”:
1) Moist (the axilla)2) Sebaceous (the forehead)3) Dry (the upper buttock area)4) Others (sweat glands or hair follicles)
The skin microbiota: The composition
Introduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Commensal species of microorganisms are part of the innate immune system• Protection against pathogen by competing for nutrients and space• Production of secreted macromolecules/ structural components/ microbial metabolism• Detected by the immune system via TLR2 and TLR4, respectively, for gram + and gram - bacteria
Belkaid and tamoutounour, nature reviews 2016
Role of Skin Microbiota in Protection from Infection and Inflammation
Introduction
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Relationship Between Skin Barrier and Skin Microbiota
How Skin Microbiota Interact With Human Skin Barrier ?Proteases Corneocytes desquamation
Lipases Break down surface lipids
Ureases Virulence factor found in various pathogenic bacteria; essential in host colonization
Biofilm Protect bacterial colonies on the skin
Bacteriocins Bactericidal peptides regulating bacterial population
Quorum sensing Needed for microbiota balance
Skin nutrition Supports commensal bacterial growth
Skin education Immunology by LPS (Gram (-) bacteria) and teichoic acids (Gram (+) bacteria)
How Human Skin Barrier Interacts With Skin Microbiota ?Provides nutriments Specific culture medium depending on microenvironment (moist, sebaceous, dry)
Control climate pH, temperature, moisture, and sweat controlled depending on skin area
Bacterial balance regulation β-defensins production, Neurohormones, Virulence factors (staphylococci, B. cereus)
Introduction
TR
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• La culture des bactéries de la peau entraine un biais : selon les conditions de culture toutes les bactéries présentes sur la peau ne seront pas
cultivables les outils de biologie moléculaires et les analyses « omiques » permettent de mieux rendre compte de cet écosystème. La
technique du 16S est souvent utilisée pour analyser le microbiote mais ne permet de mettre en avant la fonctionnalité des bactéries et autres
microorganismes présents.
• Le microbiote est différent d’un individu à l’autre (les mêmes genres sont souvent retrouvées mais avec des espèces et souches différentes).
Pour un individu donné, le microbiote peut être différent en fonction des zones de la peau (suivant paramètres chaleur, humidité etc.) et peut
évoluer tout au long de la vie.
• La pathogénicité des bactéries peut changer en fonction de paramètres de l’environnement direct (substance P) et peut nécessiter une
association de plusieurs souches (acné).
• Les différentes pathologies ne sont pas forcément corrélées à une souche en particulier que l’on retrouverait chez tous les individus mais sont
très fréquemment corrélées à une baisse de la diversité microbienne (ex : psoriasis, dermatite atopique) Question des causes et
conséquence entre présence de certaines bactéries ou certains déséquilibres ( dysbiose) de cet écosystème et l’apparition de problèmes ou
pathologies au niveau cutané.
• Au-delà de la présence de certaines souches, la fonctionnalité et l’expression de certaines protéines doit être analysée et corrélée avec les
effets physiologiques sur la peau. Passage à l’étude des « interactomes ».
• La peau, longtemps vu comme un environnement stérile en profondeur est en fait le lieu de développement de certaines bactéries.
• Question des modalités de prélèvement à réaliser : souvent par écouvillonnage voire plus rarement par « stripping » ou par biopsie.
• Une stratégie probiotique est-elle envisageable alors qu’il existe une forte variabilité entre les individus ? Si on compare avec les stratégies
probiotiques intestinales, le probiotique ne reste pas dans le temps mais jouerait un rôle pour faciliter la colonisation, la restauration du
microbiote propre à l’individu.
MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Discussions des participants
TR
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2
• Relations fonctionnelles moléculaires entre peau et microbiote cutané.• Méthodes d’analyse du microbiote : pas de standards, de référentiels à ce jour, comment prélever, conserver
et caractériser le microbiote ?• Quelles stratégies pour augmenter la diversité des espèces bactériennes pour lutter contre les problèmes
cutanés ?• Compréhension du lien entre le microbiote cutané et le vieillissement de la peau et plus généralement
compréhension des liens entre la dysbiose et les problèmes de peau.• Comment générer des modèles in vitro de peau avec un microbiote proche de celui retrouvé chez un individu
(actuellement réalisation de modèles avec une ou deux souches bactériennes seulement).• Compréhension de la notion de microbiote cutané par les patients (ou utilisateurs pour la cosmétologie) et
prise en compte/interprétation de ces caractéristiques par les médecins.• Comment définir un « bon microbiote » alors qu’il existe une variabilité inter et intra individuelle.
• Enjeu A : méthodes et modèles pour caractériser le microbiote cutané.• Enjeu B : compréhension des relations entre le microbiote cutané et l’hôte. • Enjeu C : biomarqueurs et tests de diagnostic pouvant être développés.
MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Enjeux envisagés
Enjeux prioritaires retenus
TR
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2MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Enjeu A : méthodes et modèles pour caractériser le microbiote cutanéo COURT TERME : Evolution des méthodes vers une analyse de la fonctionnalité. Travailler sur les méthodes de prélèvement. Biopsie idéalement car en
profondeur mais écouvillon plus facilement utilisable. Mise en place d’un « patch » ou d’un « film » qui piègerait l’ensemble des souches et reflèterait plus
fidèlement le microbiote cutané.
o MOYEN TERME : Transplantation de microbiote d’un donneur sur des modèles in vitro ou animaux « humanisés » ou des explants de peau.
o LONG TERME : Mise en place d’un comité pour définir les méthodes de référence, de standards du microbiote cutané et de recommandations pour les
protocoles d’étude (comme cela a été fait pour le microbiote intestinal).
Enjeu B : compréhension des relations entre le microbiote cutané et l’hôte o COURT TERME : modèles 3D, in vivo et in vitro. Evaluation de l’effet des bactéries sur fibroblastes et kératinocytes afin d’étudier les relations,
comportements et facteurs de virulence des acteurs du microbiote cutané (fluorescence ; mutations).o MOYEN TERME : établir des banques métagénomiques fonctionnelles et traiter les données issues de ces analyses par rapport à une pathologie donnée.o LONG TERME : comprendre comment une dysbiose devient pathologique.
Enjeu C : biomarqueurs et tests de diagnostic pouvant être développésRemarque : en même temps que les tests de diagnostic, il faudra développer des solutions thérapeutiques pour traiter les déséquilibres identifiés. Identifier la dysbiose avant la pathologie par l’intermédiaire de marqueurs ou de données compilées.
o COURT TERME : outils de communication pour les cliniciens, l’interprétation des données (avec un fort potentiel). Nécessité de démontrer l’intérêt d’un tel outil d’interprétation. Mettre en évidence la pertinence d’un suivi des populations dans le cas d’une pathologie pour, idéalement, anticiper et prévenir.
o MOYEN TERME : outil rapide pour le diagnostic par les dermatologues (ex : test rapide colorimétrique).o LONG TERME : biomarqueurs prédictifs (dépendant de l’analyse de données)o LONG TERME : En fonction des traitements (antibiothérapie, chimiothérapie) engendrant des complications et déséquilibre du microbiote, pouvoir
prévenir et anticiper en soignant le microbiote pour éviter les pathologies cutanées.
Bilan des actions proposées
TRP
OT
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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME
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DURÉE DE MISE EN OEUVRE
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Modèles murins(KO certains gènes)Stériles humanisées avec peau/ microbiote humain
Sur modèle 3D : vitro-> fluo –GFPProtéine recombinantes
Explant de peau avec réimplantation du microbiote du donneur
MICROBIOTE CUTANÉ : QUELLES APPLICATIONS EN SANTÉ
Enjeu A: les méthodes/modèles pour caractériser le microbiote cutané
Enjeu B: compréhension des relations microbiote cutané-hôte
Enjeu C: les outils de diagnostique basés sur des biomarqueurs
Outil de communicationInterprétation des données
Clinique : histo pour signalisation
Protéomique fonctionnelle
Tests sur :- Fibroblastes- Kératinocytes- Cellules de l’immunité- Neurones- Cellules endothéliales
Outils rapides pour le dermatologueRéaction colorimétrique + image
Culture anaérobie+ triage haut débit
Méthode de biopsie est la meilleure
Problème éthiqueProtocole de prélèvementAcné -> problème des mineurs
Oublier le biomarqueur unique
Signatures
Intérêt de l’autovaccination(acné)(thérapie) Peau reconstruite = stérile
Comment cultiver de la peau en présence de bactérie sans la détruire?
Etude du lien génétiques du donneur - microbiote
Quel prélèvement ?Quelles analyses sont réalisables en fonction de la nature du prélèvement?
Faisabilité de banques de métagénomique fonctionnelle à partir de microbiote cutané
Intégration des techniques omiquesdescriptives/quantitatives
Influence de l’environnementPollution, UV, T°, Sécheresse, Alimentation
Modèle de peau reconstituéImpression 3D biomatériauxExtrusionLaser Est-ce utile pour les test fonctionnels?
2
Études prospectives longitudinales
Développer un test diagnostique suffisamment fin et personnalisé pour mettre en place un traitement adapté/personnaliséTest compagnon pour stratification
Formation :Système pour identifier le déséquilibre auprès du patientFormer/analyser le
Réunir un comité qui définit des standards
Comparer avant traitement (pdt patho) et après ttt, le microbiote par différentes technique analytiques (Malditof, 16SRNA…) pour déterminer quels marqueurs par bactéries sont les plus liés à la guérison
Un recensements des méthodes (16SRNA(bact) + virome + fungomeShotgun seq limite quantitéOutil analyse (bioanalyse)Pas de cultureMetabolome (quantité?)
Créer des bases de données exhaustives pour établir relation variables-pathologies
Évolution du traitement des données massives générées par les techniques d’omique
Coût de l’analyse des biomarqueurs
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Co-organisée par &
TR 3 - MONITORING DE PATIENT A DOMICILE : QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION
animée par Marc Richard, Harmonie Mutuelle.
TR
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3
MONITORING DE PATIENT A DOMICILE :
QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION
PRENOM NOM STRUCTUREGUILLAUME BLIVET 3C HEALTHPAUL BONNABEL P2LINKAGNÈS BRIARD NOUVEALDAMIEN COLAS HOLIGUILLAUME D'ARCY LABORATOIRE AGUETTANTPASCALE DAYNES UNIVERSITÉ DES PATIENTS EXPERTS DE GRENOBLE MARINE FEBRE VETBIOBANKSIHAM HARROUSSI GROUPE HUMANISMAURICE LAVILLE RÉSEAU TIRCELHERVE MONCHOIX BD MEDICALMARIE LAURE PALLIER DATAMEDCAREMARC RICHARD HARMONIE MUTUELLEOLIVIER SZYMKOWIAK LYONBIOPOLEFRANCK TARPIN-BERNARD SBTHUBERT VIOT MAELA
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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MONITORING DE PATIENT A DOMICILE :
QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION
Éléments de discussion
3 types de données à suivre :- Donnée capteurs physiologiques (Température, pression artérielle, glycémie…)- Données biologiques, difficiles à capter en temps réel, besoin d’un traitement d’infos dispo via labo d’analyses- Données cliniques pouvant être recueillies par le patient lui-même (ex douleur)
Passage du Big Data au Smart Data : qualité des données (ex. heure de la mesure…)Obstacle : lorsque le patient quitte l’hôpital, il n’y a plus de réactivité dans le lien avec le professionnel de santéFormer le patient à saisir ses données cliniques est un outil pour le rendre acteur de sa santé. Idée de « Patient partenaire » plutôt que « patient expert »Problème de l’aggrégation des données. Exemple de la société VOLUNTIS : plateforme de relation patient- soignants- assureurs pour traitement anti-cancer
Exemple: Insuffisance rénale = 3 millions patients, 4 milliards € en FranceIl existe des systèmes de dosage de la créatinine plasmatique qui peut se faire dans des centres mais pas chez 3 millions de patients. Le prélèvement peut se faire à domicile par contre. Et idéalement il faut collecter les données biologiques en continu pour meilleure analyse et définition de tendances, c’est peu répandu. Problématique de l’adhérence des patients
La prédiction (4P) repose sur des analyses de tendances. On manque de systèmes pouvant faire des analyses de tendance sur desdonnées collectées sur longues durées et en continu
TR
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3
MONITORING DE PATIENT A DOMICILE :
QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION
Points de blocage/d’amélioration discutés
Problématique de répartition de la posologie des soins (orthophoniste, kiné etc.) via des outils car le nombre de patients dépasse la capacité de prise en charge par les spécialistes, or on ne délègue pas aux infirmières etc. Pas uniquement pour l’apport de soin, mais aussi pour le recueil de données.Autre aléa : pratique de médecin qui n’applique pas toujours les protocoles et question de l’agrégation des données par les praticiens qui sont réticents à ce qu’on leur impose des prescriptions Aujourd’hui le suivi des maladies chroniques est obligatoire : patient décide ou non de consulter son médecin. Risque de non coordination entre le patient et le médecin Renforcer les professions paramédicales qui sont sous valorisées en France. Capacité du corps médical à explorer les données pour en tirer un bénéfice. Un monitoring systématique éviterait des pertes de données.
Nouveau métier de coordination des soins et sortie de la tarification/approche à l’acte. Aller vers un parcours de soin ou une tarification liée aux résultats et donc à l’état de santé des populations de patients suivis plutôt qu’au nombre d’actes réalisés.Question de la standardisation de ces démarches (qui former ?) Multiplicité et non interopérabilité des systèmes/outils de suivi Démarche de repenser les métiers, de tarifer de nouveaux actes (types de suivis) ou de nouvelles approches L’organisation via le financement : les soignants suivent l’argent
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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME
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DURÉE DE MISE EN OEUVRE
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organisation centrée résultats
VALORISATION ET SUIVI DE L’OBSERVANCE
MONITORING DE PATIENT A DOMICILE :
QUELS PARAMETRES SUIVRE, POUR QUELLES APPLICATIONS ET QUELLE POPULATION
Enjeu A: COMMENT REPENSER L’ORGANISATION DE LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT, ET SON FINANCEMENT
Enjeu B: QUEL VISAGE ? QUELLE APROPRIATION PAR LES PROF DE SANTE DE CES NOUVELLES TEChNO ET DES DONNEES ?
Enjeu C: LA PLACE DE L’HOPITAL DANS LE PARCOURS PATIENT DANS LA CADRE DU RETOUR A DOMICILE
Sécurité des données (mais simplicité d’usage)
ACCEPTATION du partage des données par le patient
Mettre en place un système de retour à domicile
- Ergonomie- Accès- Solutions
TOUR DE CONTRÔLE DU PARCOURS PATIENT
COORDINATEUR DU PARCOURS SANITAIRE ET SOCIAL
DEFINION DE METIERS et action de la télé médecine et télé monitoring
Incitation financière en faveur de l’utilisation & appropriation de ces nouvelles technos
Repenser l’organisation hospitalière pour dégager du temps pour les praticiens et participer à la gestion du pool de patients suivis à domicile
Engagement des PS et patients
interopérabilité
Développement d’outils d’analyse & d’aide à la décision pour le praticien
Harmoniser et rendre interopérable les SI Ex : BDD labo d’analyse et BDD hôpital
Valoriser le recueil de données par les paramédicaux à domicile ou de proximité
3
PS garde la métrise du patient et de la pratique
PRESCRIPTEURS IoT= MEDECIN
PRESCRIPTION par les financeurs
ACULTURER professionnels et patients
Inclure le concept du parcours de soin dans les études médicales : théorie + pratique
Formation des PS etéquipes Med-Paramed au management des parcours
ENRICHISSEMENT des informations de suivi pour le praticien
Multiplier les essais cliniques associant l’ensemble des praticiens sur ces nouveaux outils
Bénéfice patient à démontrer
Faire un retour « humain » vers le patient – intégrer une approche plus « psychologique » -développer des « assistants virtuels » ?
Tarification du parcours et au résultat, et non à l’acte
Démontrer les économies et médico-éco
Conduite du changement sur triptyque ps-patients-aidants
tranquilite d’esprit du ps-> le patient est sous contrôle
gain de temps a demontrer
Rôle du coordinateur de santé à renforcer et à financer
Faire évoluer la culture du partage d’information
Coordonner le suivi de chaque patient (dossier médical personnalisé) en partageant les données entre praticiens
Chaque acteur saisie des donnéesPatient, PS, MG, IDE Contact patient
PRE et POSTFORMATION (continue?)PS aux techno
Sur le suivi à domicile, sortir de la logique de TAA pour aller vers une tarification associé aux résultats en termes de santé d’une pop. suivie
NORMALISER DPI
n° d’identification patient
Evaluation systématique du bénéfice patient
Plateformisation de l’hôpital/ centre technique médical
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 32
Co-organisée par &
TR 4 - SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
animée par Jean-Christophe Jourdy, CHU Clermont.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 33
4
PRENOM NOM STRUCTURETHOMAS CHARREL VEINSOUNDPHILIPPE CLEUZIAT BIOMÉRIEUX
CHARLY GADUEL LOJELISGRÉGOIRE GERARD HOLI
PIERRE-MARIE GIROD-ROUX SINNOVIAL SASJEAN-CHRISTOPHE JOURDY CHU CLERMONT FERRAND
MATTHIEU LEGOUT SWORDJEAN-FRANÇOIS MENUDET I-CAREDOMINIQUE POUCHOULIN GAMBRO INDUSTRIES
GUILLAUME SANTIAGO ONLYNNOV
SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 34
4
L’informatique au service de l’individu
• À l’émergence des outils informatiques, une croyance: Mise en équation de la médecine
• Au fil du temps, systèmes experts et autres algorithmes ont déçus... mis n’ont pas disparu
Un nouveau paradigme
• Les données d’une population pour la prévention individuelle: Le Big Data
• Une nouvelle croyance: les corrélations automatiques à la découverte de nouveaux modèles...
La décision en santé publique
• La gouvernance des hôpitaux, la gouvernance des territoires sont un challenge pour la gestion des ressources médicales
• L’aide à la décision par les outils de pilotage des filières de soins et des budgets
SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 35
4
De nouvelles données pour l’équation de la décision
• Up to date : la recherche documentaire en temps réel
• Un nouveau dialogue singulier entre le patient acteur et le monde médical
• Les objets connectés et autres applications...
Enjeu A : disposer d’un cadre d’échanges des données et informations
• Constat : l’aide à la décision médicale demande d’avoir accès à des données et informations sur le patient (de natures très variées)
• Ces données sont souvent éparpillées dans différents systèmes d’informations (voire même absentes des SI), avec un effet « silo »
• L’historisation de ses informations est importante pour suivre l’évolution du patient (particulièrement pour les maladies chroniques et les patients polypathologiques)
• Alors que tout le monde s’accorde sur un intérêt de principe, les initiatives de type DMP n’ont pas connu l’adoption des professionnels de santé
SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
Enjeux
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 36
4
Enjeu B: sélectionner et présenter les données pertinentes sous une forme appropriée
• Constat : sans imaginer des algorithmes complexes visant à reproduire le raisonnement médical, accéder à la bonne information au bon moment et sous une forme explicite serait déjà souvent une aide précieuse pour le médecin
• Ceci est d’autant plus important dans des contextes d’urgence ou soins intensifs où la prise de décision doit être rapide et les informations à traiter nombreuses
• Un simple travail sur la présentation des données (plus visuelle) peut parfois déjà se révéler un gain substantiel dans la prise de décision
Enjeu C: accompagner / sécuriser l’adoption des outils
• Constat : les outils numériques peuvent parfois être vu avec une certaine réticence par les professionnels de santé et patients
• Ces outils rencontrent des difficultés d’adoption car ils ont un coût non pris en charge aujourd'hui, un impact sur les pratiques et les organisations en place ainsi que sur l’équilibre des responsabilités
• Il manque des success stories pour prouver à ces acteurs que des systèmes numériques peuvent apporter une aide pertinente et ne sont pas une menace
SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
Enjeux (suite)
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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME
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B/ RECENSER DES STANDARDS de COLLECTE & ECHANGE DE DONNEES
A/ CRÉER UN CONSORTIUM INDUSTRIEL POUR IMPOSER UN STANDARD
SYSTEMES NUMERIQUE D’AIDE A LA DECISION MEDICALE : QUELLES TECHNOLOGIES POUR QUELS USAGES
Enjeu A: disposer d’un cadre d’échanges des données et informations
Enjeu B: sélectionner et présenter les données pertinentes sous une forme appropriée (contexte urgence / soins intensifs)
Enjeu C: accompagner / sécuriser l’adoption des outils
A/ PROMOTION APPEL A PROJET (EUROPE) -> DEFINITION D’UN STANDARD
B/ PRENDRE PART AUX COMISSIONS EUROPEENNES POUT INFLUENCER LES DECISIONS
B/ CRÉER LA NORME (PILOTAGE POUR L’INDUSTRIE) –ISO …DE VALIDATION
B/ DEFINIR DES STANDARD (EU) d’échange entre systèmes d’information
C/ 1-CHOISIR UNE PATHO (DIABETE ?)2-CHOISIR UN INFLUENCEUR3-CHOISIR LE MODE DE FINANCEMENT (financeur étude clinique ?)
A/ DEFINITION DU CONTENUDOSSIER PATIENT ENRICHI DE RAW DATA
C/ S’APPUYER SUR LES ASSOCIATION DE PATIENTS
A/ INVESTIR EN PPP MASSIVEMENT POUR CRÉER DES USAGES D’ECHANGES OUTILS ?
B/ EVALUER PERTINENCE PAR DES MEDECINS
C/ QUI EST L’INFLUENCEUR ?PATIENTS ?ASSUREURS / PAYEURS (CQ)MEDECINS ?COMPS REGLEMENTAIRE ?
C/ RASSURER SUR LA SECURITE DES DONNEES
C/ ENVANGELISER SUR LES POSSIBILITES DES OUTILS NUMERIQUES
4
C/ MONTER UNE PLATEFORME « METHODOLOGIQUE »
A/ « STANDARDS » (EUROPEEN?) CADRE COMMUN -> IMPOSÉ PAR LE LEGISLATEUR (COURAGE POLITIQUE?) LOBBYING… SNITEM?
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 38
Co-organisée par &
TR 5 - IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES : QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
animée par Bernard Maillère, CEA Saclay.
TR
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5
PRENOM NOM STRUCTUREANA ANTUNES MABDESIGNCHRISTINE BAIN ABL LYON
CLAIRE BRUNET BDSAFIA EZZINE SYNTHELIS
TANGUY FORTIN ANAQUANTSTÉPHANE MADDENS VETBIOBANK
BERNARD MAILLERE CEASARAH MILGRAM NANOBIOSEJULIEN NOURIKYAN ALTRABIO
CHRISTIAN VALENTIN LYONBIOPOLE
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 40
5
Facteurs?
• Produit
• Patient
• Traitement
Prédiction?
• Produit
in silico
T cell assays
• Patients
Biomarkers
Analyse?
• ADA (bAb, nAb)
• Format
• Technologies
Immunogénicité
• Risque produit
• Risque patient
Acteurs Pharma
biotechCliniciens
Sociétés
service
• Production/QC
• Développement
• Bioanalyse
• Marketing
Recherche
• Production/QC
• Bioanalyse
• Immunomonitoring
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Introduction
TR
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5
L’analyse Risque de l’émergence d’ Antidrug antibody (ADA)Angle Produit baisse activité produit
Angle Patient induction auto-immunité ou symptômes allergiques
Facteurs - Produits : HCP( host-cell proteins) qualité manufacture ; séquence protéique
- Patients : variabilité interindividuelle selon le background ; ex du rituximab qui donne 60% d’immunogénicité dans le lupus erythemateux ….
Mais très peu chez les patients lymphomes. ; une AMM est accordée à un couple Produit/Indication.
- Traitement : dose niveau/fréquence admin / voie d’administration
Prédiction- Produit
o Prédiction in silico : basée sur la prédiction de l interaction HLA/peptide
o Essais chez l’animal sont indispensables mais pas considérés comme prédictifs (cf. HCP)
- Patient
o Stratification : juste une partie des patients vont développer une réponse AI
Analyse- Recherche d’ADA (anti-drug antibodies)
o NAb : neutralise AC thérapeutique
o BAb : fixe les AC thérapeutiques
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 42
5
Enjeux selon les participants :
- Biotech ; immunogénicité sous l’angle de la qualité du produit ….. en faire un argument marketing (produit moins
immunogène qu’un autre)
Anti PSK9 Pfizer (contrôle cholestérol) => 50% d’immunisation vis-à-vis d’un AC (New Engl. Journal of Medicine) =>
retiré du marché car non compétitif vis-à-vis de la concurrence.
- Pharma : intègre cette évaluation de l’immunogénicité très trop dans le développement d’un AC thérapeutique ou
plus tard si le besoin médical est très élevé
- Cliniciens : certains ne considèrent pas ce problème et change de produit si il n y a plus d efficacité clinique
- Société de service : quelles techno seront demandées par les pharma pour identifier les ADA
- Recherche : chercher à comprendre les mécanismes de l’immunogénicité
30% immunisation chez un AC fully humanized (séquence CDR3 qui n’est plus humaine)
Stratégie de retirer les parties immunogènes d’un AC (anticorps)
Biosimilaire : exclu
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 43
5
- ENJEU A - Qualité du produit
Caractérisation du produit vis-à-vis de facteurs immunogènes ; purification du produit
- ENJEU B - Stratification des patients liée à la variabilité de la réponse inter-individuelle ; nécessité de personnaliser le
produit/posologie au patient en façon de sa réactivité. Mieux comprendre les raisons de cette variabilité pour les
réduire.
Etudes bientôt publiées avec 300 AC testés chez les patients PAR et LUPUS traités par immunothérapie ; selon les
futurs répondeurs/non répondeurs il y a des modifications dès la première semaine dans les PBMC…
A faire avant, en cours,
- ENJEU C - Immunogénicité des thérapies cellulaires
Allogéniques . CAR-T cells
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Enjeux retenus
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 44
Enjeu A : Qualité de produits- Méthode de production/caractérisation
o Caractérisation de la PI du produit à court terme et enjeu élevé o Impuretés (HCP ; SVF…) moyen terme / potentiel moyeno Evolution des technologies : p. ex ELISA reconnu mais pas forcément idéal. Evolution des technologies (moyen / moyen)
- Efficacité du traitement chez le patiento Potentiel élevé mais long terme
Seuil de la réponse immunologique pour l’impact clinique Base de données pour anticiper l’effet de combinaison de produits
o Evaluation de l’interférence immunogénicité sur l’activité biologique (moyen/moyen)
5
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Enjeu B : Stratification patients- Tests standardisés / validés pour partage de données / Base de données- Accès aux cohortes de patients (accès aux catalogues biologiques dans les CRB) pour confronter les données obtenues
chez les individus sains. (moyen terme potentiel élevé) - Taille d’échantillons et valeur statistiques pour la validation de marqueurs au regard de la question clinique (élevé/élevé) - Drug monitoring des patients (long terme / enjeu moyen)- Immunomonitoring des patients (test compagnons) – enjeux élevés / moyen terme- Personnalisation des protocoles cliniques (très long terme et enjeu élevé)
Bilan des actions proposées :
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 45
5
Enjeu C : Thérapie cellulaires et immunogénicité- Caractérisation du PI et homogénéité des lots (potentiel élevé / moyen terme)- Impact immunogénicité sur la modification de PK PD- Maîtrise des procédés de production (élevé / court terme)- Milieux synthétiques (court terme / élevé)- Développement de modèles pré-cliniques d’immunogénicité (potentiel élevé/à long terme)- Test prédictif de l’immunogénicité d’un lot cellulaire (cytokine release ) moyen terme, potentiel élevé
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Bilan des actions proposées (suite) :
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COURT TERME MOYEN TERME LONG TERME
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Base de données/ partage des données
Caractérisation de la cellule(homogénéité cellule) filtre produit
Accès aux cohortes de patients
IMMUNOGENICITE DES BIOMOLECULES THERAPEUTIQUES :
QUELS FACTEURS ET COMMENT LA PREDIRE ET L’ANALYSER
Enjeu A: qualité du produit
Enjeu B: stratification des patients
Enjeu C: immunogénicité thérapies cellulaires
SPECIFICITE CIBLAGE
Produit = API caractérisation Taille d’échantillons valeur statistique
Caractérisation pour immunomonitoringFiltre patient
Développer Outils/ Modèles d’évaluation préclinique de l’immunogénicité(annuel)(filtre produit)
INTERFERANCE IMMUNOGENICITEACTIVITE BIOLOGIQUE
OFF TARGET EFFECT
Bases de données pour anticiper effet de combinaisons
Expliciter la cible/ question clinique
Maitrise des procédés de production de cellules à usage thérapeutique (SVF, purification)
Drug monitoring PK/PD du produit chez le patient (population et individu)ADMET
Maitrise du process de fabrication + lignées contrôlées
Produit = HCP autre impuretés (SVF)
-Milieux Synthétiques pour les cellules souches-SVF free production cellule évaluation réponse immun(FILTRE PRODUIT)
5
Déterminer le seuil de la réponse immunes pertinent pour la réponse clinique (-bénéfique-neutre-antagoniste)
-Personnalisation des protocoles cliniques -Cotraitements(p.ex. MTX)
Qualité produit :- Évaluer- Efficacité méthodes- Désimmunisation- Développer outils technologiques évaluation de l’immunogénicité
EVOLUTION TECHNO VALIDATION REGLEMENTAIRE
Marqueurs précoces pertinents
Pertinence (académie)/ validation (industriel) du marqueur en regard de la question cible clinique
Tests standardisés/ validés pour partage données
Test prédictif d’immunogénicité d’un lot cellulaire (Mixt lymphs, réaction p. ex) réaction inflammatoire / cytokine releaseFiltre patient
Immunomonitoring des patients statut immunitaire du patient (avant traitement)tests compagnons de la réponse T, de la réponse mémoireminiaturisation/ simplification
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Co-organisée par &
TR 6 - DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
animée par Christophe Védrine, Bioaster.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 48
PRENOM NOM STRUCTUREERIC ABACHIN SANOFI PASTEUR
FLORENCE AGOSTINO-ETECHETTO LYONBIOPOLEMAI HUONG LILI CHATAIN VETOPHAGEMYRIAM CUBIZOLLES DRT / LETI / DTBS / SBSC / LBAMGUILLAUME DUCLOS TMM SOFTWARECLAUDE-ALEXANDRE GUSTAVE INSTITUT DES AGENTS INFECTIEUX - HCL / CIRI
DAMIEN JEGOUREL MERCK CHIMIE ESTAPORQUENTIN JOSSO BIOMÉRIEUX
FRANÇOIS MONJARET CELLENIONFRANCOIS QUEMENEUR CYTODIAGCHRISTOPHE VEDRINE BIOASTERTHIERRY VERNET INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 49
6
Introduction : Point-of-Care (POC) definition
“Point-of-Care Testing (POCT) is defined as tests designed to be used at or near the site where the patient is located, that do not require permanent dedicated space, and that are performed outside the physical facilities of the clinical laboratories”http://www.cap.org/apps/docs/education/OnlineCourseContent/2012/LAP/Resources/Checklists/POC09252012.pdf
“POC testing is diagnostic testing that will result in a clear and actionable management decision such as when to start treatment or to require a confırmatory test, within the same clinical encounter” (Pai et al. 2015).
Point-of-care testing and near-patient testing: “testing that is performed near or at the site of a patient with the result leading to possible change in the care of the patient” https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:22870:ed-1:v1:en
A point-of-care (POC) test is performed at or near the site where a patient initially encounters the health care system, has a rapid turnaround time (approximately 15 min), and provides actionable information that can lead to a change in patient management. Rapid results reduce the need for multiple patient visits, enable timely treatment, and facilitate the containment of infectious disease outbreaks. POC diagnostics also reduce the reliance on presumptive treatment and thereby facilitate antibiotic stewardship. (Kozel and Burnham-Marusich 2017)
DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 50
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Introduction : types of tests
Antigens testsLateral-flow tests detect a microbial antigen present in a clinical sample through binding to a capture antibody and asecondary antibody conjugated to a visible marker. A positive result is indicated visually by the presence of a colored band.While a number of antigen-based tests are currently utilized as near-patient and POC tests, in general, these tests oftenhave lower sensitivity and specificity than nucleic acid-based tests or more-complex laboratory tests.
NAAT (Nucleic Acid Amplification Tests)Nucleic acid amplification tests (NAATs) can detect RNA or DNA sequences specific to a particular target (which may bepresent in a specific pathogen or antimicrobial resistance determinant). NAATs include PCR (nucleic acid amplification usingthermostable polymerase) or isothermal amplification methods, including transcription-mediated amplification (TMA),strand displacement amplification (SDA), loop-mediated isothermal amplification (LAMP), and helicase-dependentamplification (HDA) (Buchan and Ledeboer 2014). Although NAATs are more sensitive and specific than antigen-based tests,some limitations exist. Performance of NAATs may be impacted by mutations in the RNA or DNA sequences that they aredesigned to detect and may be falsely negative when mutations are present in the primer/probe binding sites.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 51
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Introduction : types of testsAntigen tests such as Lateral Flow Assay
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 52
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Introduction : types of testsNucleic Acid amlplification Test
Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA)
Helicase-dependent amplification (HDA)
Loop-mediated isothermal amplification (LAMP)
Li J, Macdonald J. 2015. Advances in isothermal amplification: novel strategies inspired by biological processes. BiosensBioelectron 64:196-211.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 53
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Introduction : types of testsNucleic Acid amlplification Test
Li J, Macdonald J. 2015. Advances in isothermal amplification: novel strategies inspired by biological processes. Biosens Bioelectron 64:196-211.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 54
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 55
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Sample
Khan RS, Khurshid Z, Yahya Ibrahim Asiri F. 2017. Advancing Point-of-Care (PoC) Testing Using Human Saliva as Liquid Biopsy. Diagnostics (Basel) 7.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 56
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Emerging technologies
Khan RS, Khurshid Z, Yahya Ibrahim Asiri F. 2017. Advancing Point-of-Care (PoC) Testing Using Human Saliva as LiquidBiopsy. Diagnostics (Basel) 7.
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 57
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
DATA connectivity
- “all test results be linked to a patient’s EMR if possible or be made accessible at least to the patient’s provider(s) ”
- Results analysis by distant specialized computers ?
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 58
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Diagnostic sur le terrain au pied du malade
• Besoins en diagnostic sur le terrain au pied du malade : quelles innovations technologiques
- Pré-traitement de l’échantillon
- Multiplexage (vrai ou faux)
- Panels syndromiques
- Sensibilité (amplification du signal)
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 59
6DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
• Qualité- Aspects normatifs- Maintenance/ contrôles- Certification
• Intégration de la technologie des POC dans l’environnement- Modification des workflows cliniques- Remboursement, nomenclature- Ergonomie des systèmes : POC à l’hôpital, POC à la maison
• Valeur médicale - Résultat actionnable- Contribution à l’ajustement du traitement
• Opportunités apportées par la miniaturisation - Apport en pédiatrie (faible volume d’échantillon) - Réponse de l’hôte (cellule unique)- Résistance des pathogènes - Monitoring en continu (device implantable)
Eléments discutés lors de la table ronde
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 60
accompagnement, formation
Réduction coûts par adaptation/ ciblage de la prise en chargeApport = baisse €
Accélérer le test
DIAGNOSTIC POINT OF CARE : QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES
Enjeu A: contraintes de développement : réglementaires, techno …
Enjeu B: identification d’un besoin majeur non couvert
Enjeu C: opportunités ouvertures par les nouvelles technologies
Nouveaux biomarqueurs sur prélèvements simplifiés
1/ autorités de santé• Analyse des couts coûts/
bénéfice médical• Protection de données• Autorisation mise sur le marché à
différents niveau (DM)
Lien temporel de diagnostique/ urgence de la réponse et du traitement à débuter
MultiplexageApproche syndromiquePanels de biomarqueursApport = faciliter la prise en charge
Patient à la maison-Ergonomie : gain de bien être et acceptabilité des soins-Coûts répercutés
Interface paramètre bio avec paramètres :-environnementaux-sociétauxApport = hôpital du futur
Systèmes sans maintenance (temps et coût)Gestion de l’équipement :-commandes /réactifs-personnel-qualification équipement/ qualification personnel
Véto :-clinique-pré-cliniques-Diag pathologies transmissibles mise en confinement très rapide
Néo-nat / pédiatrie/ petits volumes-> besoin miniaturisation
Cliniciens/ biologistes• Conservatisme : KOL,
pédagogie• Performance globale
(techno, administration)
Cellule unique vs population cellulesApport = monitoring du traitement (pathogènes) (CTC)
6
Ajustement thérapeutique limitation effets secondaires dév chaine de valeur, dév pharma accélerer retour maison
Infectiologie :-septicémie (environ 1CFU/10 ml)-Méningite (à peu près 1) virale, bactérienne, sévérité-optimisation du worflow-pneumopathies-Réponse du l’hôte (marqueurs surrogate)
Patient à l’HÔPITAL- Coûts - confiance/ acceptabilité /réticences
vis-à-vis nouvelles techno
Aspects disruptifs-confort des fournisseurs dans l’existant (ne pas se « manger » son propre marché)-lobbying de l’existant = labo, médecins, soignants
Frein du changementSolutionConsortium – open innovationDéfinition d’axes de développement (priorisation court/moyen/long)
Allergie :- Suivi de la réaction du patient et de la présence d’allergènes- Détection allergènes dans aliments
Dispo qui permet diagnostic AVEC orientation traitement (ex : antibioR) différent compagnonApport = limiter échecs thérapeutiques
Marqueurs d’urgence :-Troponine cardio-AVC (cytokine?)-Trauma : typage sanguin
Détection des gènes de résistance aux antibiotiques sans passer par la culture cellulaire gain temps rendu résultat
Assurer le suivi à domicile via DM (logiciel, appareil…) Intégration des données
Il faut de la demande et du débit pour qu’un système soit utilisé
-sample prep/ intégration systèmeVoir l’ensemble du développement du dispositif dans sa globalité-sécurité des informations échangés
Limiter risques propagation pathologiques :-infections nosocomiales-pandémie-épidémie saisonnière disponibilité, TTRimmuno, LFA, NAAT, single cellApport = maitriser épidémiologique
Gestion de méta-données-élaboration de modèles prédictifs-corrélation inter-pathologies (microbiote –cancer – parkinson…)
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 61
Co-organisée par &
TR 7 - MODULATION DU MICROBIOTE ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
animée par Jean-Yves Madec, ANSES.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 62
PRENOM NOM STRUCTURESABINE BOURDEAU PATOT VETAGRO SUPHUGHES CONTAMIN CYNBIOSEALAIN COZZONE LYONBIOPOLE
SABINE FAVRE-BONTÉ UMR CNRS 5557 ECOLOGIE MICROBIENNE - LYON 1PHILIPPE LEISSNER BIOASTER
JEAN-YVES MADEC ANSES
VALENTINE PANEL LINKSIUM
PASCAL SIMONETGROUPE DE GÉNOMIQUE MICROBIENNE ENVIRONNEMENTALELAB. AMPÈRE, ECOLE CENTRALE DE LYON, CNRS
PHILIPPE VILLAIN-GUILLOT NOSOPHARM
RÉGIS VILLET BIOASTER
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MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 63
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Microbiote intestinal :
• Ensemble microbien complexe
• 1000 espèces bactériennes
• 10 fois plus de bactéries que de cellules humaines
• Densité faible des entérobactéries / effet barrière des anaérobies
• Chaque jour, 1010 E. coli par habitant sont excrétés dans l’environnement
• Les E. coli d’infections urinaires proviennent du microbiote. Ils peuvent être multi-résistants aux antibiotiques
• A la naissance, notre tube digestif est stérile et en quelques heures, se retrouve colonisé par des milliards de bactéries
• Le microbiote peut être altéré au cours de la vie (prise d’antibiotiques, par exemple)
• Le microbiote intestinal participe à la détermination de la taille des individus. Des souris axéniques prennent moins de poids et demeurent plus petites que celles possédant un microbiote
• Un traitement antibiotique unique perturbe le microbiote , mais il se reconstitue en quelques semaines à l’arrêt du traitement (résilience). En revanche, des traitements chroniques chez les animaux induisent des pertes irréversibles. Les microbiotes de Nord-Américains restent notablement moins diversifiés que ceux des Sud-Américains ou des Africains.
MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Introduction
TR
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7MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Antibiotiques responsables de la perte de « l’effet barrière »
Introduction
TR
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MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Une solution technologique : la transplantation fécale
Introduction
TR
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MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Aspects réglementaires
Le français Da Volterra reçoit 20 millions pour protéger le microbiote de l'antibiorésistancePar Jean-Yves Paillé La Tribune 22/09/2017, 9:00 DAV132
Impact économique et produit
Introduction
TR
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MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
• Comment évolue la diversité, la composition tout au long de la vie ?
• Quel est l’effet des antibiotiques sur le microbiote ?
• Comment protéger le microbiote ?
• Comment étudier le microbiote ?
• Quels enjeux industriels ? chez l’Homme ? chez l’animal ?
• Quels freins réglementaires ? éthiques ?
• De quelles connaissances manquent-on ?
• …..
Enjeux discutés
TR
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• Sur le graphe potentiel/durée, les actions identifiées apparaissent dans un ordre logique.
• Il faut d’abord standardiser, normaliser, acquérir les données méthodologiques de référence pour l’étude
du microbiote (court /moyen terme, enjeu A), avant de pouvoir lui donner une application en santé
publique (enjeu B) ou en terme de partenaire thérapeutique (long terme) (enjeu C).
• Dans les 3 enjeux, des partenariats académiques/industriels sont possibles.
• Par échange croisé avec les participants de la table ronde « microbiote cutané », un recoupement de
l’approche sur le microbiote a été confirmé. Il ressort aussi l’utilité de pousser la caractérisation du
microbiote jusqu’à l’aspect fonctionnel (pas uniquement la description des populations bactériennes) car
le microbiote synthétise des métabolites qui interagissent, se compensent ou se potentialisent (renforce
l’enjeu A).
MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Conclusion
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3Mise en place d’un test diagnostic rapide, fiable, à coût réduit (accessible)Carte d’identité
Cartographier le microbiote dans le tube digestif par des outils nouveaux de prélèvement
Sensibiliser les payeurs (CPAM – Mutuelles …) à l’enjeu que représente le microbiote dans le domaine du diagnostic et du traitement et de la prévention des pathologies
Utilisation/ développement de modèles animaux pour l’étude du microbiote
MODULATION DU MICROBIOTE
ET LUTTE CONTRE LES RESISTANCES BACTERIENNES CHEZ L’HOMME ET L’ANIMAL
Enjeu A: comment étudier le microbiote ?
Enjeu B: microbiote, marqueur de l’état de santé des populations
Enjeu C: le microbiote, partenaire/ alternative aux antibiotiques
Développer des méthodes de culture pour enrichir les espèces anaérobies bénéfiques-> enjeu n°3 ?
Microbiote – comparéImportance/pertinence du microbiote en tant que marqueur de santé dans les différentes espèces animales
Standardiser les méthodes de prélèvements, stockage, extraction des selles en amont des analyses
Créer des instances de référence (CNR) pour l’analyse/ caractérisation du microbiote
Dév. Traitement pour restaurer l’équilibre microbiote chez l’animalidentifier
Développement des méthodes d’analyses (Omics) (data analyse) Robustes & standardisées
Optimisation des outils pour identifier de manière exhaustive la diversité (espèces rares) et la part métaboliquement active du microbiote
7
Constitution de biobanques
Standardiser/ Démocratiser la transplantation fécale pour différentes pathologie pour lesquelles les traitements antibiotiques ne sont pas/plus efficaces
Identifier des marqueurs de « normalité » dans une population->référence intra-individu vs->référence inter-individu
Transformer les technologies de pointe (WGS) en technologie de routine pour la cliniqueWGS – PCR analyse de données
Epidémiologie 1Constitution de cohortes (individus sains, équilibrés, pathologiques) Banque de données collectant l’environnement, socio-économique, régime alimentaire = Métadonnés
Evaluer l’association d’une dysbiose avec un état pathologique donné -> identification de biomarqueurs
Tester l’hypothèse d’un microbiote prophylactique contrôlé chez l’animal
2Corrélation métadonnées<->Caractérisation taxonomique et fonctionnelle du microbiote
« prévention » des infections animales et humains
Mener études probiotiques et/ou symbiotiques permettant de démontrer l’effet bénéfique alternatif ou complémentaire des antibiotiques santé animale +++
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 70
Co-organisée par &
TR 8 - VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
animée par Daniel Floret, Université de Lyon.
TR
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PRENOM NOM STRUCTUREFREDERIC BARBALAT RECOVERLAB
NATALIA BOMCHIL BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHDANIEL FLORET UNIVERSITÉ DE LYON
ISABELLE FUGIER SANOFIDELPHINE GOGET LYONBIOPOLESANDRINE LENTSCH -GRAF SANOFI PASTEUR
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VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
Etat de l’art - Introduction :
Dans la littérature, il existe un grand nombre d’études reliant la vaccination à des facteurs nutritionnels.La vaccination y est cependant principalement considérée comme un test dynamique d’exploration dufonctionnement du système immunitaire.
Ces études révèlent notamment que les facteurs nutritionnels influencent de manière certaine le fonctionnementdu système immunitaire et donc la réponse immune aux vaccins. Elles mettent ainsi en évidence la nécessité deprendre en considération les facteurs nutritionnels dans le design des études d’immunogénicité réalisées sur lesvaccins.
La signification clinique -en matière de protection- des modifications induites par les facteurs nutritionnels n’estquant à elle ni démontrée, ni explorée, à travers ces études.De même, l’amélioration de la protection par les interventions thérapeutiques, visant à corriger un troublenutritionnel ou à supplémenter les futurs vaccinés avec des produits nutritionnels à effet immunomodulateur, n’yest pas prouvée.Il n’est cependant pas exclu qu’une amélioration de la protection vaccinale puisse être obtenue par desinterventions nutritionnelles mais ceci reste à démontrer.
TR
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8
VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
Eléments saillants dégagés lors de la discussion :- Les relations de causalité entre les facteurs nutritionnels et la réponse vaccinale n’est pas établie. Il existe en
effet un gap entre la réponse immune et la réponse vaccinale.→ comment démontrer le lien entre les facteurs nutritionnels et la réponse vaccinale ?
- Comment caractériser l’état nutritionnel→ quels facteurs considérer ?→ quelles populations considérer ? pays industrialisés vs tiers monde ?
- Est-il réellement possible d’améliorer la réponse vaccinale dans nos populations occidentales où l’efficacitévaccinale est déjà très élevée ?
→ Dans ce contexte, le vaccin contre la grippe et le BCG pourraient être les plus propices à une telle approche.Le vaccin contre la grippe semble constituer plus spécifiquement un bon modèle candidat, notamment pour lacible des seniors.→ La question du modèle économique d’une telle approche se pose.
2 enjeux majeurs identifiés :• Enjeu A : Etablir le lien de causalité vers la protection vaccinale• Enjeu B : Définir les facteurs à considérer dans l’état nutritionnel
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= étude d’efficacitéCritère statistique (puissance, taille <-> faisabilité)
VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
Enjeu A: établir le lien de causalité vers la protection
Enjeu B: quels facteurs considérer dans l’état nutritionnel
Disposer de données-> Études :• Cliniques• Épidémiologiques
Définir ce qui est un état nutritionnel standard, et le matifier -par âge-par pays-par ??
Constituer base de données incluant - études publiées- Rapport cliniquesSur liens nutrition <-> vaccin avec analyse critique « experts »
Mettre en place des essais cliniques ayant comme points évaluation la protection en faisant varier les facteurs nutritionnels ou en effectuant une supplémentationCourbe stat = grippe
Choisir le(s) candidats vaccins sur la base de critères à définir (population, pays, âge, efficacité, potentiel de gain d’efficacité, existence de COP)
Dans les pays où l’efficacité vaccinale pose problème, mettre en place des études corrélant les échecs vaccinaux et l’état nutritionnelCourbe stat = rotavirus
Connaissance du Microbiote Comment définir un microbiote mondial (absence de définition)?Croiser les données de partenaires de
secteurs différents (agroalimentaire, pharma, Complément nutrionels…)approche collab
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Modèle clinique vétérinaire? Corrélation vers médecine humainePossibilité de projet collaboratif?Interet étude zoonose?
Conduire études intervention avec protection en read-out sur étude de protection (ex. 1grpe vaccin VS 1 grpe vaccin+ probiotique)
Standardiser les critères nutritionnel taille-poids? IMC ? Autre?
Étude longitudinale permettant d’évaluer les co-facteursdans le temps. Identification des co-facteur principauxNécessité d’une baseline
Aboutir à un protocole destinée à la pratique « de ville » pour la valorisation
Mettre en place étude pour démontrer l'effet d’une intervention nutritionnelle + vaccin sur le poids d’une maladie à l’échelle d’une population (impact épidémio)
Analyser l’impact d’un effet bénéfique d’un alicament sur un vaccin en termes : d’indication, de revendications et de réglementaire
Offre duo :->simultanée->avant->après
Réglementation ?Médicament AMM ou compléments nutritionnels ou aliment santé
connaissance de- IMC- état*sous alimentation*obésité- Déficit/Carence vitamine/oligoéléments
L’obésité ( pour l’IMC) est un enjeu important (de + en +)
Le microbiote : mais au stade d’études fondamentales
Benchmark secteurs voisins
Retour d’expérience
Approche fondamentale :-> séquençage->microbiote et système immunitaire
Définir les grands facteurs qui modifient cet état nutritionnel pour pouvoir proposer une intervention :- Alimentation – maladie – traitement (chimio ? Ab ? …)
Besoin d’outils de mesure pour caractériser l’état nutritionnel :-Type de prélèvements : selles, sang…-Méthodes de mesure
Facteur Temps-> AVANT Prévention terrain-> PENDANT Corrélation association -> APRES Influence réponse vaccinale
Définition de l’état Nutritionnel
Essais clinique
-Les vitamines (A,B,C,E)-Minéraux-Plantes-Microbiote
Cibler ceux sur lesquels on a un levier direct-poids/taille-hausse vitamine ? minéraux ?
Etudes cliniques :Groupe témoin : vaccin seulG test : vaccin seul + subs. à testerG test pop carencée: vaccin seulG test pop carencée: vaccin + subs à tester
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VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
Enjeu A : Etablir le lien de causalité vers la protection vaccinale1. Collecte de données existantes
→ Données publiées et non publiées (études cliniques, épidémiologiques, données propres aux entreprises notamment) avec uneanalyse critique experte.→ Croisement des données de secteurs d’activités différents à travers une approche collaborative (pharmaceutique, complémentsnutritionnels, agroalimentaire nutrition-santé, …).→ Partage de retours d’expérience.
2. Mise en place d’essais cliniques→ visant le facteur protection comme finalité.→ standardiser les facteurs nutritionnels (facteurs à définir ! cf : enjeu B).→ faire varier les facteurs nutritionnels ou en effectuant des supplémentations.→ mettre en parallèle les maladies vétérinaires pour les modèles d’étude.→ passer finalement de l’échelle de l’individu à l’échelle d’une population pour évaluer l’impact épidémiologique
Enjeu B : Définir les facteurs à considérer dans l’état nutritionnel1. Définir l’état nutritionnel
→ Choisir des critères pertinents avec leviers (ICM ?, microbiote ?, Vitamines ?, minéraux ?, …).
2. Définir comment mesurer l’état nutritionnel.→ Approfondir les connaissances notamment autour du microbiote.
3. Définir ce qui modifie l’état nutritionnel ainsi défini.→ études cliniques.
Bilan des actions identifiées :
TR
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VACCINATION ET ETAT NUTRITIONNEL COMMENT AMELIORER LA REPONSE VACCINALE
Ce sujet constitue un sujet très prospectif et fondamental mais une approche court – moyen terme estenvisageable sur certains vaccins et modèles.
La question du modèle économique et de la valorisation d’une telle approche se pose :→ définition de protocoles destinés à la pratique de vaccination de ville.→ développement d’une offre « duo » vaccin/supplémentation à administration simultanée oudifférée dans le temps (la question réglementaire d’une telle solution est également àconsidérer).
Conclusion
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Organisée par
TR 9 - GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES
animée par Olivier Detante, CHU Grenoble.
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PRENOM NOM STRUCTUREMARIE-PAULINE AYROLE LYONBIOPOLE
OLIVIER DETANTE CHU GRENOBLE ALPESCAROLINE DURAND BIOPRINTINKPASCALE HAZOT ACS BIOTECHTRISTAN LE CLAINCHE CARROUCELLBERTRAND PAIN U1208 INSERM
PASCALE PASCAL BANQUE DE TISSUS ET CELLULES DES HCLCHRISTOPHE PLACÉ ENS LYON
RENAUD PRUDENT CELLIPSENATHALIE SAULNIER VETBIOBANKPIERRE SAVATIER INSERM
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GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES
Enjeu réglementaire : arriver à caractériser au mieux des effets biologiques causés par la thérapie cellulaire.Problème : caractériser « pharmacologiquement » un effet biologique.Prouver une fonctionnalité in vitro. Niveau réglementaire : autorités plus attentifs à l’aspect innovation qu’à lasolution médicale résultant du traitement. Egalement frilosité de certains pays comme l’Allemagne audéveloppement des thérapies cellulaires notamment au niveau éthique. Japon : leader dans recherchetranslationnelle et thérapie cellulaire : recherche de maitrise du processus, également quand engagementpolitique et économique. Connexion académique/ industrie.Enfin assouplissement réglementaire par test thérapie cellulaire.Loi d’exception : dérogation dans des cas « isolés » de tests.Contournement problème notamment d’ordre éthique par lignées IPS, dont les process de production sontmaintenant bien caractérisés (permet création de banques, format GMP) mais couteux (environ 1 M€ /lignée).
ENJEU A : Biologie et production cellulaireENJEU B : Adaptation de la réglementation pour les MTI, prise en compte des biothérapiesENJEU C : La place des banques IPS : universalité vs personnalisation/individualisation du traitement
Principaux enjeux discutés
Enjeux prioritaires retenus :
TR
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Synthèse enjeu A : Biologie et production cellulaire
Court terme :
IPS : clarification réglementaire IPS + dérivés
Ensemble de questions éthiques, accès à la formation des banques, sélection des donneurs, matières premières, qualité du don.
Financement des équipes et infrastructures pour production à grande échelle, question au coût.
Evaluation des impacts économiques de la création de telles banques.
Moyen terme :
IPS : Validation du procédé et du produit.
Question de la propriété intellectuelle.
Long terme :
IPS : Tissu engineering, valable pour les autres types de cellules souches.
Création d’organoïdes.
Renouvellement des banques : les IPS par nature sont immortelles donc pas une grande question à poser.
GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES
Bilan des actions proposées
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Synthèse enjeu B : Adaptation de la réglementation pour les MTI, prise en compte des biothérapies
Court terme :
Identification de l’interlocuteur.
Moyen terme :
Classification selon le médicament et selon l’application, assouplissement au cas par cas, modèle japonais.
Création d’annexes « thérapies cellulaires ».
Long terme :
Quel modèle préclinique MTI ? Rationalité scientifique
Synthèse enjeu C : La place des banques IPS et production : universalité vs personnalisation/individualisation du traitement
Court terme :
Recherche fondamentale forte, caractériser action biologique des cellules amplifiées.
Définition méthodologique de culture.
Développement d’une communauté de plateforme pour les données.
Création d’un réseau technologique.
Moyen terme :
Développement de modèles animaux fiables, contrôle qualité, développement de feuille de route.
Valorisation des modèles « gros » animaux et « domestiques » dans les schémas expérimentaux.
Cela passerait par la création de passerelles entre écoles et cliniques vétérinaires .
GREFFE DE CELLULES SOUCHES: ENJEUX THERAPEUTIQUES ET BARRIERES TECHNOLOGIQUES
Bilan des actions proposées
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Co-organisée par &
TR 10 - PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE
animée par Hubert Vidal, Laboratoire Carmen.
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PRENOM NOM STRUCTUREJULIEN ANDRIEU UNIVERSITÉ C. BERNARD LYON 1, LAGEP
MARCEL DE LEEUW GENECREEK SASANESTIS DOUGKAS CENTRE DE RECHERCHE DE L'INSTITUT PAUL BOCUSEMARC FERRARA INRAANGÈLE GUILBOT PILEJEMANON LECOMTE NUTRISENS
JULIE-ANNE NAZARE CENSSÉBASTIEN SERIEYE SODIAAL
HUBERT VIDAL LABORATOIRE CARMEN
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PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE
LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
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10PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE
LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE
Importance de la sphère gastrointestinale, interaction bactéries/hôte qui est importante par la santé. Enjeu :
améliorer la santé via la sphère intestinale. Changement de paradigme action à l’extérieur de l’organisme.
Pendant longtemps peu considéré scientifique mais nous avons montré que non ces dernières années.
Maladies chroniques = marqueurs inflammatoires. Régulation de l’inflammation par l’intestin est très
fonctionnelle.
Il y a toujours une dysbiose du microbiote = baisse de la diversité, baisse de la quantité -> Est-ce qu’on est
capable de restaurer ?
1) Nourrir le microbiote via des substrats = prébiotiques
2) Apporter les bonnes bactéries qui manquent = probiotiques
Quelle est la place que doivent prendre ces stratégies dans la prévention/ traitement de ces pathologies ?
Objectifs = faire remonter aux décideurs les enjeux.
/ ! \ Nous devons être capable de répondre à ces enjeux.
Aspect réglementaire à inclure ? Pas abord lors de la dernière table ronde.
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 85
10PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE
LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE
Quelles place les autorités de santé sont prêtes à concéder ?
T -> qu’est-ce qu’on entend ?
Prévention -> comment on est arrivé à la dysbiose ? Rare d’avoir des études où on suit des patients sains jusqu’à l’état malade.
D’un point de vue thérapeutique : revenir à un microbiote sain ou rajouter uniquement la fonction manquante (ex : production du Butyrate)
Apporter un probiotique manquant -> environnement favorable ? Corrélation entre le microbiote et ses fonctions ?
Ce qui est important -> preuve clinique de l’efficacité parfois/souvent on ne trouve pas le mécanisme exact
Est-ce que demain le mécanisme d’action aura son importance. Consommateurs ne sont pas éduqués.
Quelle place pour le post biotique (le métabolite produit) ?
Compliqué de communiquer sans allégation. Il y a surement des allégations dans les prochaines années, effort important de la communauté scientifique.
Pression d’autres pays type Chine où le consommateur a bien intégré le concept de nutrition-santé, pousse le marché européen.
Notion de naturalité.
Le microbiote se modifie à l’état sain mais sous état pathologique les modifications sont plus drastiques.
Si on veut un microbiote sain -> transplantation fécale
Enjeu : compréhension des mécanismes d’action
Qu’est-ce qui nous manque ?
Living lab. : Réservoir de personnes attirées par l’innovation.
Avoir des conso/ patients experts prêt à participer au développement
Spécificité de la région : phase post, pour la compréhension des mécanismes -> créer une approche/filière intégrée industriel/lab. ciblée du microbiome digestif
1) Comment faire pour fédérer les acteurs en vue de l’innovation dans le domaine du microbiome
2) Enjeu technologique
3) Identifier les populations cibles
4) Phénotypage, biomarqueurs créer des panels spécifiques
Renforcer l’information Atelier d’innovation hybride
Discussions des participants
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FormulationEnrobageStabilisation
Faciliter l’intégration des big data/ omics/ cliniques-> bio-informatiques/ médecine personnalisée
Mutualiser des services & supportDécentraliser les actions, les ateliersAtelier innovation hybride
PLACE POUR LES PRE/PROBIOTIQUES DANS LA LUTTE CONTRE
LES MALADIES INFLAMMATOIRS CHRONIQUES ET L’OBESITE
Enjeu A: comment faire pour fédérer les acteurs en vue de l’innovation dans le domaine du microbiome intestinal ?Enjeu B: identifier et suivre les populations cibles ?
Enjeu C: quels enjeux technologiques ?
Identifier les cibles Agro vs pharma Consommateurs
vs patients Fonction de l’âge
(bébés/âgés)
Valorisation écosystèmeÉtude sur l’impact des produits agro-alimentaires fermentés produits en A-R-A; sur la santé spécificité régionale impact du terroir
Renforcer l’information des patients du public, des associations sur l’importance du mircrobiome.Communication …
Faire connaissanceCommuniquerJournée thématique« newsletter »
Créer communauté
Identité
Panel expertsPanel patients
Microbiote individuelAccès à biobanques/Cohortes phénotypéesbiomarqueurs
Financements ciblés projets collaboratifs
Bactéries non-lactiques comme probiotiques
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Identifier les meilleures « matrices » vecteurs de mise à disposition des pré/probiotiques
Consentement du patient en routine
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Co-organisée par &
TR 12 – MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE : APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
animée par Charlotte Rivière et Jean-Paul Rieu, Institut Lumière Matière,Université Claude Bernard Lyon 1
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 88
PRENOM NOM STRUCTUREKEVIN CARVALHO CYTODIAG/BUSICEDRIC CHAVEROUX CENTRE DE RECHERCHE EN CANCÉROLOGIE DE LYON
ARNAUD CUTIVET CANCEROPOLE CLARATHOMAS DEHOUX ILM
CÉDRIC DURET INSERM/CRCLEMMANUELLE FUGIER GARREL ECRINS THERAPEUTICSTHIERRY GRANJON UNIVERSITÉ LYON 1ROMAIN GRET INOVOTIONMYLÈNE HONORAT SANOFI PASTEUR
ELSA KRESS ANTINEOVÉRONIQUE MAGUER-SATTA CRCL
PASCALE MILANI BIOMECA
ALICE NICOLAS CNRSJEAN-JACQUES PIN DENDRITICSERIC QUEMENEUR TRANSGENEJEAN-PAUL RIEU UNIVERSITÉ LYON ILM
CHARLOTTE RIVIÈRE UNIVERSITÉ LYON ILMKÉVIN ROMANI LYONBIOPOLE
MARINA ROUSSEAU-TSANGARIS CENTRE LEON BERARDGAEL RUNEL BIOMECA
12
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 89
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
L’étude des propriétés physiques des structures et des assemblages biologiques bénéficie d’un regain d’intérêt ces dernières années, avec l’essor de la mécanobiologie, discipline à l’intersection de la biomécanique, de la biophysique, de la biologie, de l’ingénierie.
La mécanobiologie ouvre un nouveau champ de caractérisation des tissus et des cellules tumoraux en s’intéressant à leurs propriétés mécaniques. D’après la littérature, il est démontré que la rigidité modifie la différenciation cellulaire et que les cellules cancéreuses modifient la rigidité de leur environnement. Ce microenvironnement est un acteur essentiel dans la modulation de la progression tumorale et la réponse aux traitements. Les mécanismes de résistance et de propagation développés par les cellules tumorales nécessitent d’être étudiés en intégrant, non plus uniquement les aspects moléculaires et génétiques, mais également des paramètres physiques, mécaniques et chimiques. Dans cette optique, le développement de systèmes mimant au plus près le microenvironnement tumoral et de technologies d’analyse associées est prépondérant.
Les principaux enjeux à adresser se situent dans : • Une meilleure anticipation de la réponse aux traitements en prenant compte l’environnement 3D et mécanique de la tumeur ; • Le transfert de technologies (micropatterning, microsystèmes, lab-on-a-chip, impression 3D) permettant de mieux contrôler le microenvironnement ; • La mise en place de moyens permettant de quantifier la réponse de la cellule « en temps réel » (vidéo-microscopie, free-lens imaging, mesure d’impédance) ; • La définition de paramètres physiques pour l’analyse phénotypique.
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 90
Etat de l’art: « naissance » de la mécanobiologie
Butcher, Nature Reviews Cancer 2009
La rigidité modifie la différentiation cellulaire
Engler et al. Cell, 2006
Les cellules cancéreuses modifient la rigidité de leur environnement
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Modification du phénotype cellulaire avec l’environnement mécanique
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 91
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Alemany 2014
Holle, Adv. Drug Deliv. Rev 2015
Etat de l’art Enjeux
Mieux anticiper la réponse aux traitements in vivo(vers la médecine personnalisée)
• prendre en compte l’environnement 3D ?
“conventional in-vitro systems fail to replicate thephysiological microenvironment in humans”
Wirtz K. et al., Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 512–22
• prendre en compte l’environnement mécanique ? (et chimique…)confinement
Recherche fondamentale en oncologie: Mecanotransduction / Epigénétique
Plateformes de criblage de médicaments
Le microenvironnement cellulaire module la progression tumorale et la réponse aux traitements
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Introduction
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Etat de l’art : peu de solutions commerciales
Enjeux :
Choi, Lab on Chip 2015
Biomatériaux-scaffolds-3D printing
• Standardisation/intégration• Parallélisation• Transfert de technologie
Micropatterning Microsystèmes
Systèmes microfluidiques, Laboratoires sur puce
Comment mieux contrôler le microenvironnement ?
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Introduction
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Analyse d’images Mesure électriques (tri, comptage,conductivité)
Zhang 2014, Angewandte communications
Systéme hauts-debits de caractérisation mécanique
Enjeux
• Analyse multiparamètre: quels paramètres?• Mesures en temps réel
Etat de l’art : des biomarqueurs phénotypiques
Traction Force
Microscopy (TFM)
Darling, Di Carlo, Annu Rev. Biomed Eng. 2015
AFM
Comment mesurer la réponse active de la cellule?
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Introduction
TR
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Médicine personnalisée
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Enjeux à long-terme commun : raffiner le diagnostic du cancer…et le traitement pour les patients
MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Introduction
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Bilan des actions sur l’Enjeu A : les modèles
Quelle origine tissulaire est pertinente (cellules primaires, souches, cellules immunitaires, etc.) ? Dans quelle mesure le microenvironnement doit-il être inclus dans le modèle ? Dans quelle zone du tissu faut-il se placer pour effectuer des mesures (tranche de tumeur) ? Pour répondre à ces questions, il apparaît impératif de développer des modèles de référence illustrant le catalogue de tissus concernés par ces études.
Par ailleurs, plusieurs questions de recherche ont émergé et présentent un intérêt pour répondre à l’objectif principal. Citons en exemple : La comparaison du microenvironnement de tissu sain vs. tissu pathologique ; L’intégration dans ces études de la notion d’hétérogénéité tumorale ; L’évaluation de la complémentarité in vitro/in vivo ; L’identification d’alternatives au modèle murin.
Associé à ces modèles, il doit pouvoir émerger une définition plus précise des biomarqueurs mécaniques de l’environnement tumoral. Un suivi longitudinal dans le temps et dans l’espace s’avère déterminant pour caractériser les tumeurs, tout en pouvant les comparer à d’autres biomarqueurs.
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Bilan des actions sur l’Enjeu B : les technologies
La mécanobiologie implique aussi la mise à disposition de technologies innovantes encore inexistantes. Afin de les développer, la communauté doit réfléchir au cahier des charges explicitant ses besoins en termes d’analyse (paramètres, précision, type d’échantillons). Ensuite, elle pourra se rapprocher des experts capables de développer ces solutions techniques.
Les défis à relever dans ce domaine résident dans : • La mise au point de sondes mécanosensibles in vivo et non invasives ; • La définition de standards utilisables (étalon) ; • L’automatisation des analyses et la robotisation des systèmes (cout, changement d’échelle) ; • La mise au point d’outils pour la visualisation 3D et le suivi en temps réel.
Dans le champ des biomatériaux, les moyens à disposition sont suffisamment matures pour répondre aux besoins actuels. Toutefois, il réside des limitations en raison de la biocompatibilité avec le système immunitaire et de l’absorption du matériau de molécules dans un contexte de criblage.
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Bilan des actions sur l’Enjeu C : les données
Les modèles de référence comme les technologies devront néanmoins être établis dans des conditions propices à l’exploitation des données. A ce jour, il existe un problème d’hétérogénéité des données obtenues avec les différentes méthodes de mesure, ce qui limite les possibilités d’intégration. Pour cela, une homogénéisation des pratiques assurant la qualité des données doit être mise en place. Cela ouvrirait des perspectives indéniables dans le champ de la simulation, la modélisation, le développement d’outils informatiques, la convergence de mesures in vitro/in vivo…
Toute une réflexion doit accompagner la récolte et le partage de ces données, notamment en termes de sécurité, propriété, stockage etc… Une manière d’y aboutir serait de s’inspirer de ce qui a été mis en place dans le cadre du profilage moléculaire des tumeurs.
Il apparait également important de pouvoir développer des modèles in silico, pouvant être prédictif et tester les hypothèses afin d’orienter les études expérimentales. Ce domaine doit aussi créer des liens avec la bioinformatique afin de pouvoir extraire les corrélations pertinentes de la masse de données.
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Bilan de l’Enjeu transversal
A ces enjeux, s’ajoute indéniablement la nécessité d’aborder ce champ d’étude par une approche pluridisciplinaire, en associant des compétences scientifiques en biologie, en physique, en matériaux, en chimie, en ingénierie, en gestion des données. De multiples expertises sont nécessaires pour développer des projets cohérents qui soutiendront la recherche académique et aboutiront à des solutions transférables en clinique et en industrie. Les solutions envisagées doivent s’adapter aux pathologies et aux pratiques de la clinique, demandant de créer plus de liens avec les cliniciens.
Les attentes du secteur du criblage thérapeutique doivent être appréhendées et anticipées. Les communautés et les secteurs d’activité cultivant des sensibilités différentes sur le domaine, la communication entre ces acteurs s’affiche comme un vrai challenge. Néanmoins, la communauté gravitant autour de la mécanobiologie pourra tirer profit des leçons apportées par des démarches équivalentes notamment en génomique.
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MECANOBIOLOGIE ET CONTRÔLE DE L’ENVIRONNEMENT CELLULAIRE: APPLICATIONS POUR LA CARATERISATION DES TUMEURS
Mesures longitudinales (spatio-temporelle)
ComplémentaritéIn vivo/ in vitro
ENJEU TRANSVERSAL – Consortium: Mise en réseau des compétences interdisciplinaires
Biomarqueurs de l’environnement mécaniqueEt comparaison biomarqueurs existants
ENJEU A: MODELES
Standardisation/robustesse Utilisation routine
Sondes mécaniquesin vivo (non invasives)
ENJEU B: TECHNOLOGIES
Modèle in silico prédictifCroiser des mesures et tester des hypothèses
Construire des référentiels (collecte de données)
EthiquePartage des donnéesAccès aux données existantes
(création biobanques)
S’inspirer d’autres domaines (retour expérience)
Hétérogéneitétumorale
Besoin d’instrumentation ad-hoc
ENJEU C: DONNEES
Comparaison pathologique vs tumoral
Robotisation
Définir résolution temporelle et spatiale nécessaire?
Quel type de modèle (cellule/tissu, organe sur puce/tranches)Accès biobanques
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Co-organised by &
TR 14 – NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
moderated by Anna Roig, ICMAB-CSIC, Barcelona.
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PRENOM NOM STRUCTURE
BELEN ALBELA ECOLE NORMALE SUPÉRIEURE DE LYON
GABRIEL BAVEREL METABOLYSFRANCK CHUZEL LIFESCIENTIS BIOTECHNOLOGIESDELPHINE DASSONVILLE ENS LYONALAIN GELOEN U1060 CARMEN
GIOVANNA LOLLO UNIVERSITÉ LYON 1BERNARD MANDRAND ADJUVATIS
CLAIRE MONGE CNRS - IBCPFABRICE NAVARRO CEA TECH DTBSMARION PASTOR ECRINS THERAPEUTICSCHARLOTTE PRIMARD ADJUVATISANNA ROIG MATERIALS INSTITUTE OF BARCELONA ICMAB-CSIC
EMILIE ROMÉO LYONBIOPOLEVALÉRIE ROUX-JALLET EVEON
CLAIRE UNTEREINER PX'THERAPEUTICS
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Why bother to encapsulate drugs inside nanoparticles/nanocarriers
Expected benefits
o Reduced toxic systemic effects (highly relevant in cancer treatments)
o Possibility to release payload on demand. Several stimuli can be used: pH, enzymatic processes, light, heat, magnetic fields, degrading carriers
o Possibility to co-deliver several drugs
o Improve therapeutic index TI=TD50/ED50 [TD (toxic dose), ED (effective dose)]
o Increase bioavailability of hydrophobic drugs
o Alteration of pharmacokinetics profile of the drugs
o Possibility to couple therapy with diagnosis
o Possibility to target the drug at specific sites
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 103
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Inorganic particle
300 nm
Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 12320 – 12364
Almost endless library of nanoparticles/nanocarriersIntroduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 104
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
nanoparticles /biointeractions
in the human body
A full panoply of processes
Trends in Biotechnology 32, 9, Pag 448-455 (2014)
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 105
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Nature Reviews Cancer 17, 20–37 (2017)
Introduction
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14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Ideal nanoparticle/nanocarriero Biocompatible
o High drug loading
o Long circulation time
o Releasing programmability/Stimuli responsiveness
o Diagnosis features
o Effective body clearance
o Effective targeting capability
Hurdles/challenges at: • designing/synthesis • industrial scaling up• regulation • commercialization stages
Anti-cancer therapies main field of research for target nanoparticle but NOT the only one
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 107
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Issues to be addressed at nanoparticles besides targeting/what can go wrong
o Instability/interactions with biomolecules/transformations during blood circulation
o Effective clearance at the right time (not too soon/not too late)
o Limited accumulation in tumors or specific tissue
o Inadequate uptake by cells
o Need of realistic in-vitro or in-vivo animal systems
o Comprehensive understanding of nanoparticles response in biological systems at cell, tissue organ and body level
Introduction
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14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
• Targeting ligands can augment the retention and uptake of NP by cancer cells but only after NP have extra-vasated from vasculature.
• Accumulation of NP in tumors is dominated the EPR (enhanced permeability and retention) passive process. EPR is time dependent and requires long circulation time of the NP. The efficiency of long blood circulation is largely determined by the physico-chemical properties of the NP (i.e., 10-200 nm).
• Targeting can be valuable in treating small metastasis (<100 mm3) with poor vacularization.
• EPR is not observed in gastric and pancreatic cancers.
• In other cases, tumor core may not be well-perfused.
• Target therapies are paving the way for personalized treatments based on the genetic profile of their tumors.
• But each new functionality added elevates the NP complexity (i.e multi-step synthesis), cost and generally implies more complex regulatory
Cost versus benefit of adding targeting capabilities
SCIENCE VOL 338 16 NOVEMBER 2012Active targeting towards a magic bullet?
Introduction
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14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Some possible reasons of why few nanoparticles target formulations have reach clinical trials?
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 14 | APRIL 2015 | 239
Paradoxically, as this field has matured, the notion of targeting has been minimized to the concept ofincreasing the affinity of a nanoparticle for its target.
Mixed results for ligand–receptor targeting of nanoparticles.• Growing evidence indicating that targeting ligands can have a negative influence on passive targeting
by reducing circulation times.• Specificity of a targeting ligand may not be retained after the conjugation to a nanoparticle surface.• Even if a highly specific targeted nanoparticle can be achieved, there is no guarantee that a unique
receptor will be substantially expressed solely on the cell population of interest.
Some authors argue that it is also essential to broaden the focus of nanoparticle delivery beyond thecurrent emphasis on active targeting by intravenous delivery.
Introduction
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14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
A holistic approach to target diseases with nanoparticles ?
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 14 | APRIL 2015 | 239
Key factors influencing nanoparticle targeting:
Anatomical route of delivery, Different anatomical routes of delivery will affect particle biodistribution providing an initial level of targeting.
Molecular aspects Molecular modifications, either in the form of chemically conjugated targeting ligands and/or proteins adsorbed from the local environment have the capacity to modulate the nature of cellular interactions
Temporal aspects. The choice of when to treat a disease (biological timing) combined with engineering nanoparticles to have defined drug release profiles (nanoparticle timing) provide an additional mechanism for targeting.
A holistic view of targeting covers all aspects of delivery. This integrated view may also shift the focus away fromthe development of complex nanoparticle formulations — which are likely to be difficult to scale up for commercialavailability — and towards simple, judiciously constructed solutions that are more likely to find clinical success.
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 111
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Final Recommendations
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 14 | APRIL 2015 | 239
• To begin by selecting a particular disease and then sampling relevant drug deliveryplatforms to identify the best method for treating that pathology.
• Whether by inhibiting the biological activity of a targeting ligand or by providing alternative, unintended routes of cellular uptake, proteins that are adsorbed from either the circulation or the local tissue environment can interfere with active targeting.
• Density of targeting ligands on NPs surface need to be tuned to optimize the balance between penetration depth and binding affinity
• Active vascular targeting: targeting and killing endothelial cells of turmoil vessels the tumor oxygen and nutrients supplied can be cut off.
• Need of more efficient and cheap nanoparticle-antibody coupling strategies
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 112
14NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Study of nanoparticles need to :- Identify the constraints of each administration route- Better understand elimination routes of nanoparticles- Address toxicity on short term- Impossible to create universal assays- Include clinicians in the development and get their feedback
Targeting need to see:- Cross biological cells- Specific cells- Specific target – desensitization allergies
For all topics: - lot of vectors- need to evaluate each in the same way - standard protocols- Screening- Importance size/shape
To consider: - Development of a European platform to create for toxicity & experiments & characterization of nanoparticles- Focus on what works – inventory of existing vectors
Conclusion
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To Develop particles to carry Bacteria through the stomach & Deliver in the Intestine
To better understand the elimination of nanocarriers
To allow desensitization for allergies at loco loading
NANOPARTICULE USE IN TARGETED THERAPIES : INNOVATION AND ADDED VALUE
Stake A: Targeting : identify opportunities
Satke B: Toxicity : carrier considerations
Stake C: Routes of administration optimal carrier design
To Develop Both nanocarriers& Device to Manage size & volume Delivered for Pulmonary & Dermal uses
INVENTORY OF EXISTING VECTORS : Type of targeted cells Administration route Application(treatment, diagnostic…)
To develop tools/assays to address shape-related toxicity & physical characterization
IDENTIFY CONSTRAINTSFeel constraints for each :- Route of administration- Target- Composition of NPs- Stability
STUDY BIODISTRIBUTION ACCUMULATION* IV ->liver, solid tumors*ORAL->intestines* TOPICAL->skin*INTRANASAL/ SUBLINGUALvaccines lymphomas To cross biological barriers
To Design particles for each layers of the skin
CREATION OF A STUDY METHODOLOGY protocol-consensus consortium of big labs
To built an easy route of administration for personalized treatment at home
To create databases to link in silico/ in vivo: in vitro/ human data results for the past preclinical/ clinical trials for each target/ application
No recommendation from regulatory agenciesLong term accumulation ? STANDARD PROCESSES
IDENTIFICATION OF IDEAL CHAINVector admin route target
API
FOCUS ON WHAT WORKS
To target specific cells (ex subset of immune cells to increase vaccine efficiency)
To Design specific nanoparticles to avoid Translocation (Dermal Application)
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 114
Organisée par
TR 15 – QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
animée par Carole Lartizien, Creatis.
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 115
PRENOM NOM STRUCTUREETIENNE BENDJEBBAR INSTITUT CARNOT CALYM
BRUNO BOUYSSOUNOUSE INOVOTIONPHILIPPE DELACHARTRE CREATISALEXANDRE LANGENIEUX PIXYLCAROLE LARTIZIEN CREATISGUILLAUME PERRIN BIOMÉRIEUX
SIMON PICO LYONBIOPOLEMICHAËL SDIKA CREATIS - CNRS
PIERRE SEROUL NEWTONE TECHNOLOGIESMAGALIE VIALLON CREATIS/CHU DE SAINT ETIENNEBRUNO VIRIEUX FEALINX
15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
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15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Il existe 2 types d’apprentissage statistique :- L’apprentissage supervisé : opère à partir d’observations dont la classe (eg ‘voiture’, ‘camion’) est connue- L’ apprentissage non supervisé : opère à partir d’observations dont la classe n’est pas connue a priori
L’apprentissage statistique a pour objectif de modéliser des phénomènes à partir d’une série d’observations pour pouvoir réaliser des prédictions
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 117
15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
En imagerie médicale, les méthodes par apprentissage statistique sont développées pour : - Segmenter de manière automatique des organes ou des structures d’intérêt dans les images- Détecter des anomalies dans les images- Prédire la progression d’une pathologie ou la réponse au traitement..- Fabriquer des images des synthèse de différentes méthodes d’imagerie- Classer des examens ou rechercher des cas similaires (fouille de données)- ….
Les méthodes ‘classiques’ d’apprentissage comportent 2 phases distinctes: une phase d’extraction de descripteurs des images et une phase de construction du modèle de classification. Le type de descripteurs, ou modèle de représentation des données, est défini a priori par l’utilisateur. On parle d’extraction ‘manuelle’ des descripteurs.
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 118
15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Le deep learning ou apprentissage profond comprend un ensemble de méthodes qui permettent d’apprendre le modèle de représentation des données à partir des exemples d’apprentissage. Le principe est de juxtaposer différentes couches (layer) réalisant chacune un traitement non linéaire des données d’entrée et prenant en entrée la sortie de la précédente. Cette architecture permet d’apprendre plusieurs niveaux de détails et d’abstraction des données
(Re) Naissance du Deep learning en 2010‒ Les fondements méthodologiques de l’apprentissage profond datent des années 1990. Les premières applications
concernent la reconnaissance automatiques de chiffres manuscrits‒ 2 évolutions majeures depuis 2010
‒ La constitution de bases d’images naturelles de très grande dimension e. g. La base de données ImageNet [Fei-Fei et al. 2012] 1.2 millions d’échantillons représentatifs de 1000 catégories d’objets
‒ L’arrivée des processeurs graphiques – cartes GPU (graphical processing units) capables de traiter ~ 1 trillion (1018) operations/sec
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 119
15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Introduction
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15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 121
15QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Discussion
Il y a une « opposition » ou du moins une distinction forte entre les notions de biomarqueurs et celle de machine learning / deep learningEn imagerie médicale, à ce jour la terminologie « deep learning » est galvaudée, étant donné que les réseaux ont souvent un faible nombre de couches et ne sont pas « profond » (cf. Havaei et al. Media 2017 où il n’y en a que 3)
Un facteur limitant est la nécessité de bases importantes de données médicales annotées qui à ce jour n’existent pas.Il existe cependant des initiatives pour pallier :- Structuration de BDD via challenges- Active learning : aller chercher des images pertinentes à annoter afin de constituer des bases.
On fait donc face à un « paradoxe » : - Soit on utilise les méthodes génériques de deep learning (DL) pour l’imagerie médicale, alors il faut développer et
structurer des bases importantes de données médicales annotées- Soit on développe de nouveaux algorithmes adaptés aux spécificités des données médicales (Deep Learning
adapté, Semi-supervisé…)
Un dernier point concerne le business model associé à la commercialisation des données selon leur catégorie (données cliniques VS données patients) et des logiciels
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CRITICITÉ de l’expertise médicale PAR DOMAINES
ACHAT vs LocationVs NON-PARTAGE
QUEL AVENIR POUR LE DEEP LEARNING EN IMAGERIE MEDICALE
Enjeu A: propriété, accès, commercialisation données
Enjeu B: enjeu techno sur le deep learning
Enjeu C: adaptation, spécificité du deep learning au médical
Cartographier - Les bases / Projets- Les Méthodes de
« Dons de donneurs »
Préserver l’open-source et s’assurer d’un licensingcompatible avec le domaine industriel –licensing des plateformes open source
Consentement du patient en routine
Critères d’étiquetage
Mesure de l’erreur Incertitude sur la prédiction
Structuration des bases de données :Quel modèle ?
Comités de normalisation composés de représentations :- Industriels (gros indus,
PME/startups)- Associations d’utilisation finaux- Représentants de l’état
Cadre européen pour les guidelines TECHNIQUES
ISO? Infrastructure globale (neutre)
Outils pour « standardiser » l’annotation
CommercialisationVs
Partage/ mise à disposition vers instances internationales
Complexité de la biologie offre beaucoup plus d’avenues utiles d’exploration que les autres domaines non-médicaux
15
Vie du patient en jeu Difficulté d’adoption par le praticien car « perte de contrôle » (pour les systèmes diagnostiques)
Lien Business Model avec enjeux technologiques
Données hétérogènes
Bases de données de petite dimension- semi supervision- Comment injecter de l’apriori
Créer les structures Européennes capables de négocier d’égal à égal avec américains sur utilisation des données et des outils puis industries du diag du futur
Active Learning pour faciliter l’annotation
Aide à l’annotation des données trop chronophage et couteux
Explication de l’output du réseau (comprendre et expliquer les erreurs)
Pré-entrainement Transfert Learning
Augmentation de données spécifiques
Segmentation des données de santé :-Patient -Bien-être ?-Participant
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Co-organisée par &
TR 17 – DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
animée par Yves Morel, Medtronic.
TR
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PRENOM NOM STRUCTURE
YVES BAYON MEDTRONIC - SOFRADIM PRODUCTIONJEAN-MARC DINTEN CEA-GRENOBLE/LETITAREK FATHALLAH CARROUCELLCLAIRE GAILLARD UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1JACQUES GOUTALIER JACQUES GOUTALIER CONSULTANTS
ALEXANDRE GUERRY BIOXISDANIEL HARTMANN NOVOTEC
JÉRÔME JOSSE HOSPICES CIVILS DE LYON - INSERM
EMMANUELLE LAURENCEAUINSTITUT DES NANOTECHNOLOGIES DE LYON -ECOLE CENTRALE DE LYON
YOUSEF MAALI HOSPICES CIVILS DE LYON - CIRIVIRGINIE MIALANE MDP-MAXON MOTOR FRANCE
YVES MOREL MEDTRONICCHRISTIAN PAZOS ESRF - THE EUROPEAN SYNCHROTRONCATHERINE PICART INGP / LMGP
FRÉDÉRIQUE SOUQ LINKSIUM
NICOLAS VERON PLASTIBELL PHARMA
HUGO VEYSSEYRE LYONBIOPOLESÉVERINE VIGNOUD CEA-LETI
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LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :
VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
TR
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DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :
VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
L’état de l’art s’intéresse à développer 2 points plus particulièrement : les dispositifstranscathéters et l’angioplastie.
1/ Angioplastie – 20 ans – thérapie très mature - environ 15 industriels sur le marché françaisCoronographe – 40 ansCoating bioactif depuis 15 ans
90% des stents implantés en France (300 000 / an) sont bioactifs. Les autres catégories de stentsétant : stent nu, stent actif à polymère biodégradable, stent actif biodégradable.Dispositif biorésorbable – rappel de ce type de dispositif car pas d’amélioration clinique.Problématique de fatigue.
Exemple du dispositif en développement chez Medtronic contenant 3 couches et des cavitéspermettant la libération du principe actif. L’utilisation du tantalum permettant d’assurer lavisibilité en peropératoire (radioopacity).
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 126
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DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :
VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
2/ TranscathéterTAVI (Transcatheter Aortic Valve Implantation)Pour les opérations du cœur (aorte, valves…) une évolution majeure a eu lieu en 2007 avec la possibilité d’opérer lespatients dits « inopérables ». En effet le passage par la fémorale plutôt que d’ouvrir au niveau thoraco-cardiaque, a permisde diminuer les risques liés à une telle opération. Cela a toutefois impliqué des développements technologiquesmajeurs comme la diminution importante du diamètre du cathéter et l’évolution de la composition des feuillets du stent. Legain de temps de cette pratique permet aujourd’hui de poser 5 valves en 1 matinée !Outre l’évolution de la voie d’abord et de la technologie du stent, la technique de pose a également évolué puisqu’il estpossible de « recapturer » une valve avant de la larguer définitivement.• Evolution de l’approche d’implantation (différentes artères).• Diamètre du cathéter : a fortement diminué. 14 French au lieu de 25 en 2004.• Endoprothèse recapturable : ajuster le positionnement avant implantation.• Dernières générations : traitement anti-calcification (appelé AOA) – à base de péricarde porcin (il n’y a plus de bovin
depuis 2004).Recul clinique de 25 ans sur des cohortes significatives.
Futur :• Traitement de la valve mitrale. A l’inverse de la valve aortique qui bouge en 2D, la mitrale bouge en 3D.• Implantation faite en 15 min, à cœur restant battant.• Peut aussi se faire sous hypnose (est en train de se développer).• En France, 8000 TAVI/an versus 11 000 valves chirurgicales.
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 127
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DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :
VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
• Adapter les anatomies complexes (bifurcation, calcification, malformation, lifetime mgt)• Nothing leave behind (bioabsorbable, biogénèse)• Optimisation du soin (gestion des accès, diagnostic, simulation)
• Avoir des matériaux résorbables au moins 6 mois – et permettant de laisser en place un tissu (fibreuse)• Coronaires : Stents montés sur ballon – donc non auto-expansible• Sur les autres : stents expansibles• Les qualités d’un stent : franchissement, tenue
• ENJEU A : Choix des biomatériaux pour la conception de dispositifs médicaux implantablesbiorésorbables.
• ENJEU B : Optimisation du suivi de la pose d’implants : prévention des complications.• ENJEU C : Optimisation du soin : diagnostic et prise en charge du patient
Enjeux proposés en introduction
Discussion sur les enjeux
Enjeux prioritaires retenus
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 128
DISPOSITIFS MEDICAUX INVASIFS (STENTS, PROTHESES, CATHETERS) :
VERS L’INTELLIGENCE ET LA FONCTIONNALISATION
Enjeu A: choix des biomatériaux pour la conception du DM : biorésorbables
Enjeu B: optimisation du suivi de la pose d’implants : prévention des complications
Enjeu C: optimisation du soin : diagnostique et prise en charge du patient
Intégrer et suivre l’évolution des marqueurs dans lu durée de vie de l’implant
-Education du patient (SNS)->Contrôle observance du traitement->Coaching des patients->Patient expert/ université de patients
Stratifier les patients au niveau de leur données historiques permettant la corrélation entre profil de patients
Intégrer des marqueurs pour traçabilité
favoriser la régénération de l’organe lésé ingénierie tissulaire in vivo avec impression 3D Bio
Modéliser le geste chirurgical (fonction de chaque patient) simulation informatique impression 3D
Intégrer les différents domaines :- Matériaux- Drug- Cellulaire- Electronic device
Développer des matériaux composites (partie permanente et résorbable)
Améliorer la cinétique et la qualité du tissu régénéré (principe bioactif ciblant les cellules)
Intégrer le monitoring du bon fonctionnement de l’implant- paramètres biologiques- paramètre physiquesIn situ et en temps réel
Intégrer système de diagnostique et d’analyse au moment de la pose (sur l’outil)Faire un monitoring non invasif & continu en couplant différentes techniques en « instantané »
Définir le cahier des charges (environnement, durée contraintes mécaniques, …)
Tenue chimique et stabilité du DM vis-à-vis du principe actif
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Aller vers harmonisation, standardisation des traitements et des marqueurs des traitements
Optimiser le couple imagerie matériaux- Fonctionnaliser- Adapter imagerie existante
Intégrer molécule activable par la présence d’inflammations ou d’infections en utilisant par ex des nanoparticules
Prévenir avec des antibiotiques libres sous une décharge/ un stress
OPTIMISER les propriétés biomécaniques
Rendre la chirurgie mini-invasiveminiaturisation des DM formation des chirurgiens assemblage in situ du DM
prise en charge multidisciplinaire médecin, infirmière, prothésiste
Non classéResorbabilité
VSOne shot traitement
Formation du niveau chirurgical mais pas seulementTout le suivi post opératoire doit être sujet à formation
Modéliser le profil patient (améliorer le diagnostic) recherche de biomarqueurs analyse de données
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 129
Organisée par
TR 18 – IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM
animée par Christophe Marquette, 3DFab.
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 130
PRENOM NOM STRUCTUREMARIE BUFFIER 3-D MATRIX EUROPE SAS
DAMIEN DJIAN ELKEM SILICONES FRANCEJULIEN KOEHLER HOSPICES CIVILS DE LYONJIE LIU INGP / LMGPCHRISTOPHE MARQUETTE 3DFABCLÉMENT MILET CTIBIOTECH
AURELIE PAGNON NOVOTECSTÉPHANIE PELÈGE LYONBIOPOLE
ROBIN POIROT CERMAV - CNRSSOPHIE SUET BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHCLAUDE VAUCHIER CEA-LETI
18
IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 131
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IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM
Imprimable implantable existant: céramique; titane; PEEK; (PLA); silicone; PCLImprimable pour DM IVD: quasi-totalité des polymères imprimablesCas particulier de la bio-impression: matrices et procédés dictés par la survie cellulaire
Personnalisation:• Réglementaire• Quels domaines? Surtout implants? Médicaments?• Pathologies orphelines• …
Petite série:• Nécessite déjà un cadre réglementaire• Doit être fonctionnel / caractéristiques mécaniques• Nécessite un cadre industriel• Pourquoi petite série: car les moyens techniques classiques sont trop chers pour être valable?
Innovation:• Faire ce qui ne peut être fait avec les moyens classiques?• Nouvelles fonctions• Faire in situ sans les moyens classiques• Matériaux pour la 3D
Prototypage:• Pas forcément fonctionnel• Validation de concepts/matières• Faire ce que l'on ne peut pas faire avec les moyens classiques?• Multi-composants
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 132
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IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM
- Les limites de la résolution -> impact sur la réactivité des tissus implantés
- Qualité/rigidité
- Phase de faisabilité microfluidique
- Variété de matériaux -> relation fonctionnalité
- Silicones : grande variabilité de consistance. Qu’apporte les silicones au médical ? Identifier les besoins et les marchés ; silicone
adapté à l’impression 3D et à l’utilisateur final ?
- Bio-impression : développement de modèle cosméto, cancéro in vivo, trouver la bio-encre la plus adaptée
- Quel est l’impact de la résolution sur la biologie des tissus ? qu’est-ce que cela va apporter aux modèles déjà existants ?
- Besoin équipe multidisciplinaire matériaux/impression 3D/biologie
- Utilisation du prototypage pour futur développement : peut servir en interne à fédérer sur de nouveaux projets
- Enjeu réglementaire de la bio-impression et de la médecine personnalisée
- Internalisation de l’expertise 3D ou sous-traitance ? mise à disposition des experts, plateformes, annuaire entreprises
- Enjeu connaissance/mise à disposition des matériaux
- Processus d’industrialisation/enjeu volume de production -> amélioration de l’équipement
- Personnalisation : enjeu des coûts très élevés car usage unique -> haute valeur ajoutée
- Question du remboursement où le bénéfice pour le patient doit être démontré par étude clinique -> difficile (voir impossible) à
démontrer sur population réduite
- Personnalisation : amélioration/exception du cadre réglementaire ?
Enjeux discutés
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Identification et accès à des infrastructures de test in vivo
IMPRESSION 3D : IMPACT SUR LE PROTOTYPAGE, LA PETITE SERIE ET LA PERSONNALISATION DES DM
Enjeu A: spécificité/ technicité des matériaux
Enjeu B: faire ou faire faire ?
Enjeu C: validation clinique des procédés ou des matières
« CIC – IT »Matériaux implantable
Emergence de société de service pour le prototype DM (petites séries)
STRUCTURE ad hoc de production dans établissement de santé
Développer un outil de bioéquivalence lien impression 3D et modèle standard
Formation (via plateforme)
Dissémination de l’outil dans les labos
FinancementsEquipements
Stratégie d’entreprise vs
Réglementaire
Structuration/ réseauCommunauté communeClinique/ matériaux/ privémoyen
Base d’information
Développement de plans d’expérience statistiques avec un nombre d’essai réduit
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GAIN REACTIVITÉ
Open Innovation
Mise en place d’un réseau d’expertises
Plateforme multi-compétences
Meilleure connaissance du marché pour développer des matériaux adaptés
Prendre en compte en amont l’aspect clinique
Centralisation des données existantes
Mutualiser les données de validation
Lien Matériaux <-> imprimante <-> appli
Accompagnement par clinique (HCL et autres)-> cahier des charges plus précis pour un meilleur développement
Normaliser les outils et les matériaux
Plateforme d’essai avec accès à différentes technologie (imprimantes, matériaux, expert …)
18 MOIS 4/5 ANS 10 ANS ET +
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Organisée par
TR 19 – NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
animée par Isabelle Krimm, Institut des Sciences Analytiques.
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PRENOM NOM STRUCTURECAROLINE BARETTE UNITÉ 1038 CEA-INSERM-UGA
BENOIT BESTGEN ECRINS THERAPEUTICSALAN DIOT HOSPICES CIVILS DE LYON - INSERMJULIE EDWARDS BOEHRINGER INGELHEIMISABELLE KRIMM INSTITUT DES SCIENCES ANALYTIQUES ISAJUSTINE MERLIN LYONBIOPOLE
CAMILLE MIGDALUMR5129, LABORATOIRE DES TECHNOLOGIES DE LA MICROÉLECTRONIQUE
EMELINE MOLLARET INSTITUT CARNOT CALYM
DIDIER ROCHE EDELRISXAVIER ROUSSET INOVOTION
BRUNO TILLIER SYNTHELISSANDRINE VADON-LE GOFF LBTI - UMR5305
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NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE
POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
TR
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NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE
POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
Criblage phénotypique cellule ou organisme entier / sur protéine cible (purifiée) souvent opposés- Biophysique- Mise en jeu d’une voie bio- Test d’activité
Haut débit = 1 Million composés+ Restreints « pilot screen »
Développement des molécules quand cible thérapeutique identifiée favoriser le test d’activitéPermet de faciliter les études SAR & toxicologiquesMais seulement 453 cibles (pour 20 000 gènes)
Criblage phénotypique historiquement : cible inconnue pour une pathologie ou cible alternative pour une pathologie2011 publi conclusion positive pour criblage phénotypique (drugs 2008-2011) mais 2014 étude inverse (drugs 2009-2013).
Criblage phénotypique difficile car beaucoup de choix à faire.Quel type de cellules / orga.- Choix de l’effet- Choix du read-outPrendre confiance dans le couple phénotype / composé plutôt que se jeter tout de suite sur l’identification de la cible protéique
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 137
19
NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE
POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
Validation de cibles
chémoprotéomique : sondes chimiques pour pécher les protéines qui ont de l’affinité pour cette sonde
fragment based drug design
- Sur chimiothèques 1000-2000 composés efficaces en termes d’espace chimique
- Biophysique mesure d’affinité puis infos structurales
3 enjeux prioritaires retenusENJEU A - Collaborations académiques/industriels pour les différentes approches de criblage
i.e. Cibles difficiles = interaction Prot-Prot / Prot membranaires
Criblage phénotypique -> identification de la cible protéique
Qu’est qu’on fait de ces Hits
ENJEU B - Co améliorer l’efficacité alternative au HTS
choix chimiothèque et choix technique de ciblage
ENJEU C - Choix de l’approche – démarche / formation
Enjeux identifiés
TR
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19
NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE
POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
Perspective Court terme & potentiel élevé• Rapprocher académiques/ industriels – implication industriel à un stade précoce Il existe des modèle cf /Matwin ou lead discovery center en Allemagne (Edelrys travail pour eux)• Mise en place d’une plateforme régionale avec expertise/ conseil Accompagnement/ formation pour guider les utilisateurs, en lien avec industrie.Masse critique – Permettre une vision globale & cesser les dogmes. Compétences référencées pour s’adresser aux bons interlocuteurs. Guichet unique.Mutualisation.Aller vers le long terme, vers une base de données des screens précédents
Perspective moyen termeQualité > quantitéMédecine personnalisée (ciblage sur les cellules du patient)Ciblage virtuelAugmenter rentabilité par baisse nb d’essais
Perspective long terme Demande d’appel à projet de ciblage (1 seul existant : fondation pour les maladies rares)
Conclusions
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 139
Définir les limitations-coûts-humains-matériels biologique et technologique
Qualité > quantité Solutions :• Tests + pertinents• - de molécules et
analyse + poussée
NOUVELLES TECHNOLOGIES DE CRIBLAGE
POUR IDENTIFIER DES HITS/LEADS DANS LES BANQUES DE MOLECULES
Enjeu A: collaboration
Enjeu B: alternative HTS : coût, efficacité, pertinence de la cible
Enjeu C: choix de l’approche
Elargir/ diversifier les cibles pathologiques pour un hit donné1 molécule x cibles
Fragments
Sortir des dogmesCasser le flow-chart linéaire Communiquer avec acteurs du domaine
État des lieux régional et national des chimiothèques existantes
Information neutre – Expertise Mise en réseau ?
Base de données des screens précédents
Bien valider l’hypothèse de départ
Criblage personnalisé pour choix d’une thérapeutique
Criblage virtuel
Volonté publique de valorisation du dormantMieux vendre les PF comme
prestataires pour les pharmasmise au point de testPOC Un représentant régional des PF
Créer une plateforme régionale de criblage
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Structuration (pilotage)Rôle des SATT/ Pôles de compétitivité
Financement -Implication de l’état/ région dans co-financement de la recherche-Partage de la PI et discussion avec les organisme de valorisation
Impliquer une équipe pluridisciplinaire :-cliniciens, biologistes, chimistes, biochimistes-via les pôles de compétitivité, réseau, collaboration public-privé
Poser la question biologique bien la définirSensibiliser les porteurs de projet en amont de la MàP d’un test formation et/ou réseau d’experts
Accessibilité des chimiothèques et des plateformes plateforme régionale/nationale plateformes privées
Visibilité des PF académiques vis-à-vis des industries pharma PASSERELLE
Confidentialité
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 140
Organisée par
TR 20 – SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
animée par François-Xavier Le Gros, Boehringer Ingelheim Animal Health.
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 141
PRENOM NOM STRUCTUREMARC COLLADO PLASTIBELL PHARMA
ANTHONY DARMON FAGRONAURÉLIE JUHEM ECRINS THERAPEUTICSFRANÇOIS XAVIER LE GROS BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHVANESSA LOUZIER VETAGRO SUPDELPHINE MARCHAUD GATTEFOSSE
DIDIER PITRAT DIRECCTE AUVERGNE RHONE ALPESNADIA PLANTIER VETBIOBANK
HERVÉ POULET BOEHRINGER INGELHEIM ANIMAL HEALTHCAROLINE PROUILLAC VETAGRO SUPCLAIRE RAYNAL-OLIVE BD
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
LEGENDEFACILITATEURANIMATEUR
SECRETAIRE DE SEANCE
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 142
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
Classiquement les vaccins vivants atténués sont lyophilisés en flacons de 1000-2000 doses et indiqués par voie orale (eau
de boisson), quelques-uns sont injectables (maladie de Marek) ; les vaccins inactivés sont adjuvés et injectables. Le plus
souvent ces deux types de vaccins sont associés dans un programme de vaccination. Les effectifs à vacciner sont de
plusieurs dizaines de milliers d’animaux; les contraintes principales sont donc la praticité de l’acte vaccinal et le temps
demandé. Les évolutions récentes donc visé ces difficultés.
Présentations adaptées à la vaccination à l’âge d’un jour au couvoir plutôt qu’en élevage, bénéficiant de la
mécanisation possible des interventions dans cet environnement :
o Nébulisation d’aérosols vaccinaux en remplacement de la voie orale, développement d’appareillages adaptés.
o Injections in ovo (3 jours avant éclosion), et développement de vaccins vecteurs à plusieurs valences adaptés à
cette voie (Herpès virus HVT), en remplacement des injections sous-cutanées; développement d’injecteurs in ovo
à haute cadence.
Mécanisation semi-automatique des injections au couvoir, en remplacements des injections sur le jeune
Développement d’appareil de nébulisation vaccinale en élevage pour la réalisation des interventions de rappel,
développement de formulations facilitant la reprise des lyophilisats : vaccins en comprimés effervescent ou en
granules lyophilisées évitant l’usage d’une seringue.
Remplacement de certains vaccins inactivés adjuvés par des vaccins vecteurs réplicatifs non adjuvés, évitant les
injections manuelles et les problématiques de résidus d’huiles minérales.
Introduction
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 143
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
Les évolutions attendues pourront permettre :
une meilleure robustesse des vaccins aux excursions temporaires hors de la chaine du froid lors de l’acheminement ou
du stockage, voire l’administration par voie alimentaire à température ambiante.
L’abandon des adjuvants/excipients de formulation pour lesquels les résidus post vaccinaux sont questionnés
Le recours aux outils digitaux pour un meilleur contrôle de la dose délivrée par les appareils de vaccination, de
l’observance de la chaine du froid, de l’observation de la réaction vaccinale collective de l’effectif traité ou plus
généralement de celle de son état de santé.
Le groupe entame ensuite une réflexion plus large pour dégager deux enjeux importants en matière de formulation des
médicaments vétérinaires et de leurs systèmes d’administration en santé animale.
Les enjeux retenus sont :
ENJEU A : Le manque de recherche publique dans le domaine des innovations en matière de praticité d’administration des
médicaments et de l’observance des traitements
ENJEU B : Le développement de formulations (principes actifs, excipients et adjuvants) incluant les aspects de sécurité de
l’environnement et de l’entourage humain dans leur conception.
Introduction
TR
LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 144
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
Une meilleure connaissance du coût des maladies animales pour l’économie nationale (pertes de production, risques
induits en santé humaine) permettrait de mieux communiquer auprès des financeurs pour le renforcement de la
recherche publique sur la formulation et les systèmes d’administration des médicaments vétérinaires; De même pour une
meilleure appréhension de la valeur des marchés de la santé animale. Une approche transversale entre disciplines
médicales et économique semble nécessaire dans ce domaine.
Des innovations sont attendues dans le développement de formulations orales adaptées aux différentes espèces, quant à
leur caractère appétant notamment.. Des appareils d’administration peuvent être utiles pour cette voie et pour le chat en
particulier, mais également d’une manière générale pour chaque voie d’administration et chaque espèce animale.
La facilité d’administration est un point majeur de développement, elle contribue aussi grandement à l’observance du
traitement: implants évitant les administrations répétées, comprimés à désintégration rapide, topiques intra auriculaire
(intérêt car la peau est à nue), dispositifs d’administration parentérale sans aiguille, ou microaiguilles résorbables jouant le
rôle d’implants, dispositifs d’administration intra-nasal, simplification des protocoles de traitement. Le développement de
la voie muqueuse (gencives) montre aussi du potentiel.
Bilan des actions proposées sur l’enjeu A
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LA JOURNÉE COLLABORATIVE DE LYONBIOPOLE - MARDI 10 OCTOBRE 2017 / HOTEL DE REGION LYON 145
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
Une approche de méta-analyse des études publiées sur la sécurité des formulations en usage serait d’une grande
aide. Les aspects de toxicité des résidus chez l’homme mais aussi de développement des résistances aux
antibiotiques sont inclus dans cet enjeu ; l’usage maitrisé des antibiotiques et le développement des alternatives à
leur emploi également. L’évolution à venir des formulations devra continuer de garantir et d’améliorer la stabilité
des principes actifs.
Le médicament idéal devrait être métabolisé en fin de traitement sans exposer l’environnement ou l’entourage
humain de l’animal à des résidus, ou des dérivés toxiques excrétés ou persistant dans les denrées alimentaires. Le
cas particulier de l’oncologie vétérinaire appelle des formulations adaptées, ainsi que des outils de suivi des résidus
cytotoxiques excrétés par les animaux.
Bilan des actions proposées sur l’enjeu A
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SPECIFICITES DES FORMULATIONS ET SYSTEMES D’ADMINISTRATION EN SANTE ANIMALE
STABILITETRANSVERSALITE
développer des solutions de préparationdes cytotoxiques adaptés au vétérinaire
FORMULATION (QUEL EXCIPIENT)
Formes galéniques nouvelles
Test de détection rapide des résidus de cytotoxiques pour élimination sélective
Tablettes Fast-dissolving
IMPLANTSMETA-ANALYSE
APPETANCE
DEVICES
Développement des systèmes administration des cytotoxiques par les propriétaires (garantie de dose injectée…) SMART développer une solution qui garantisse
l’administration à l’animal et pas au maitre
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Application intra auriculaire (pas de poil) en particulier le chat
Médecine « personnalisée »- Diversité des espèces- Diversité des maîtres-> « panel » de solution
Reduction de la quantitéMICRO AIGUILLEDISPOSITIF PARENTERAL SANS AIGUILLE
ECONOMIQUECOÛT PERTE
Intranasal
Administration nasale, customisée à l’animal
SIMPLICITETRAITEMENT
MEDICAMENTSMETA BOLISABLES
MEDICAMENT QUI SE DEGRADE A LA FIN
CUSTOMISATION pour la vie orale
Enjeu B: sureté environnement/ entourage (actifs/ excipients/ adjuvants)
Enjeu A: pas assez d’innovations dans le domaine (praticité/ observance)
FOUNDERS AND BOARD MEMBERS
BOARD MEMBERS
REPRESENTING PRIVATE COMPANIES
STATE AND LOCAL GOVERNMENTS SUPPORTS
LYONBIOPÔLEBâtiment Domilyon - 321, avenue Jean Jaurès, F - 69007 LyonT : +33 (0)4 72 76 53 30 - F : +33 (0)9 55 91 30 [email protected]
REPRESENTING PUBLIC RESEARCH
w w w . l y o n b i o p o l e . c o m