Resistencia a betalactámicos en América Latina

Dr. Rafael VignoliProf Agdo. Departamento de Bacteriología y Virología Facultad de Medicina, Universidad de la República.

Uruguay

Mecanismos de Resistencia a betalactámicos

Alteraciones del sitio blanco

Cambios en las PBP

Mutaciones puntuales

Recombinación homóloga

Incorporación de nuevo gen SAMR

H. influenzae

Alteraciones en la entrada y salida

Pérdida de porinas

Bombas de eflujo

Hidrólisis enzimática Producción de betalactamasas

P. aeruginosa resistencia a imipenem

P. aeruginosa resistencia a meropenem

BLEECarbapenemasasCefalosporinasas AmpC

CLA o TZB EDTA

2a Penicilinas + -Hidrolizan mejor bencilpenicilinas

que cefalosporinas PC1

2b

Penicilinas y

cefalosporinas de primera

generación

+ -Perfil de hidrólisis similar para

bencilpenicilinas y C1aGTEM-1, TEM-2, SHV-1

2beOxiiminocefalosporinas,

monobactámicos+ -

Hidrolisis aumentada para

oxiiminocefalosporinas y

monobactámicos

BLEE de la familia CTX-

M, PER-1/2, derivadas

de TEM1/2 o SHV-1,

2br Penicilinas - - Resistencia a CLA/TZB/SLBTEM-30 a 40, 44-45;

SHV-10, 26, 49

2berOxiiminocefalosporinas,

monobactámicos- -

Hidrolisis aumentada para

oxiiminocefalosporinas con

resistencia a CLA/TZB/SLB

TEM-50, 68, 89, 109,

121, 125, 151-52, 154,

158

2c Carbenicilina + -Hidrolisis aumentada para

carbenicilinaPSE-1, CARB-3

2ce Carbenicilina, cefepime + -Hidrolisis aumentada para

carbenicilina, cefepime, cefpiromeRTG-4

2e Oxiiminocefalosporinas + -Hidrolisis de cefalosporinas,

inhibibles por CLA pero no por TZB CepA

2f Carbapenemes Variable -Hidrólisis de carbapenemes y

oxiiminocefalosporinasKPC-2, IMI-1, SME-1

B (B1) 3a Carbapenemes - +

Amplio espectro de hidrólisis

incluyendo carbapenemes pero no

aztreonam

VIM-2, IMP-1, SPM-1,

NDM-1

B (B3) L1, CAU-1, GOB-1 FEZ-1

B (B2) 3b Carbapenemes - +Hidrólisis preferencial de

carbapenemesCphA, Sfh-1

1 Cefalosporinas - -

mejor hidrólisis de cefalosporinas

que penicilinas, hidrolisis de

cefamicinas

AmpC de E. coli, P99,

ACT-1, CMY-2, FOX-1,

MIR-1

1eCefalosporinas - -

Hidrólisis aumentada a CAZ y a veces

otras oxiiminocefalosporinas GC-1, CMY37

2d Cloxacilina variable -Hidrolisis aumentada para

cloxacilina u oxacilinaOXA-1-10

2de Oxiiminocefalosporinas variable -Hidrolisis de cloxacilina, oxacilina y

oxiiminocefalosporinasOXA-11, 14-19

2df Carbepenemes variable -Hidrolisis de cloxacilina, oxacilina y

carbapenemes

OXA-23-27, 33, 40, 48,

49, 51, 54, 55, 58,

D

A

C

Clase

molecular

según

Ambler

Clasificación

de Bush/Jacoby

(2010)

Principales sustratos

Inhibibles por

Característica enzimática Enzimas reresentativasNombre trivial

Penicilinasa de Staphylococcus

Serin-

carbapenemasas

Metalo-

carbapenemasas

Amp-C cefalosporinasas

Oxa-

carbapenemasas

betalactamasa de espectro ampliado BLEA

betalactamasa de espectro extendido BLEE

Guzman-Blanco et al., BJID, 2014

Proporción de BLEE en E. coli y K. pneumoniae

E. coli 6-18%K. pneumoniae 39-60%

(2004-2010)

E. coli 13-17%K. pneumoniae 49-50% (2004-2010)

E. coli 24-35%K. pneumoniae 59-60%

(2004-2010)

E. coli 38-48%K. pneumoniae

25-33% (2004-2010)

E. coli 8-11%

K. pneumoniae 19%

(2004-2010)

E. coli 30-31%K. pneumoniae 51%

(2004-2010)

E. coli 5-16%K. pneumoniae

39% (2004-2010)

E. coli 15-30%K. pneumoniae 17%

(2004-2010)

E. coli 16%(2008-2009)

E. coli 36%

(2008-2009)

E. coli 40%K. pneumoniae

73% (2004-2010)

K. pneumoniae24 %

(2009-2010)

Población pediátricaE. coli 1,5%K. pneumoniae 24% (2010-2012)

Guzmán-Blanco et al., BJID, 2014

García Fulgueiras et al., JAC,2011Quiñones et al., MDR, 2014

Bonelli et al., DRU, 2014

García-Fulgueiras et al., JGAR, 2014

Cejas et al., RAM, 2012

Sennati et al, AAC, 2012

DHA-1 and DHA-1 variants

García Fulgueiras et al., JAC,2011

Bonelli et al., DRU, 2014

Marquez et al., NMNI, 2014

Seija et al., IJID, 2015

Carbapenemasas en enterobacterias KPC en K. pneumoniae

Lee et al., FiM, 2016

Resistencia a Carbapenemes en Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacterbaumannii en Latinoamérica

2014

Comparación de sensibilidad a oximinocefalosporinas en 55 aislamientos de

E. coli productor de BLEE provenientes de 3 centros de Uruguay

Nuevos puntos de corteNuevas interpretaciones

Betalactámicos distintos de carbapenemes en presencia de BLEE

1. Reinterpretación de los resultados

El análisis multivariado demostró que:las enfermedades graves con altoscore de Pit de bacteriemias, lapresencia de enfermedad de baserápidamente fatal y la terapiadefinitiva con cefepime se asociaron amortalidad cruda a 30 días

2. Uso de betalactámicos en combinación con inhibidores de betalactamasas clásicos

Estudio retrospectivo, multicéntrico. Participaron 37 hospitales terciarios de 12 países de Europa. Se estudiaron 727 pacientes con bacteriemias por microorganismos portadores de BLEE tratadas con betalactámicos/inhibidores de betalactamasa o carbapenemes.Se realizaron tres cohortes: 1. tratamientos empíricos; 2. tratamientos dirigidos y 3. tratamiento global independientemente de que sea tratamiento empírico o dirigido. Se midieron como resultados, la cura o mejora a los 14 días o la mortalidad a los 30 días.

En las tres cohortes no hubodiferencias en relación a la cura omejora a los 14 días o en lamortalidad a los 30 días, entre lospacientes tratados concarbapenemes o con betalactámicos/inhibidores de betalactamasa

Tampoco hubo diferencias significativas en relación a la cura o mejora a los 14 días o en la mortalidad a los 30 días, entre los pacientes que fueron tratados de forma empírica y luego dirigida con carbapenemes, contra aquellos tratados con diferentes combinaciones como se observa en la figura.

Tratamiento empírico- Tratamiento dirigido

En el trabajo se estudiaron casos de bacteriemias independientemente de las especie bacteriana y del foco de la bacteriemia.

Focos: infecciones urinarias, de la vía biliar, intra-abdominal, de piel, intravascular y respiratoria.

Comentarios:

• Amoxicilina Clavulánico se vería menos afectado que Piperazilina/Tazobactam por el efecto inóculo.

• Un grupo no menor de aislamientos (20 a 30% de los microorganismos productores de BLEE) pueden ser resistentes a ampicilina sulbactam, pero sensible a amoxicilina clavulánico.

• Disponer de amoxicilina clavulánico para su administración I/V podría ser una herramienta terapéutica importante.

661 pacientes

447 bacteriemias

159 foco desconocido

51 tracto respiratorio

64 VVC

36 herida operatoria

19 vía bilio pancreática

15 otros

103 urinarios

Bacteriemia dealto riesgo

Bacteriemia debajo riesgo

214 otros focos

5 otros

42 infección de herida abdominal

82 Infecciones del tracto urinario

85 Tracto respiratorio inferior

Carbapenemes en presencia de carbapenemasas en enterobacterias

Determinar cuáles de los factores de riesgorelacionados a mortalidad asociada a infecciones porK. pneumoniae productora de KPC puedenmodificarse por cambios en la terapeútica.

Objetivo: comparar impacto sobre la mortalidad a los 30 días de tratamientos con polimixina como monoterapia versus polimixina en combinación con un antimicrobiano que carezca de actividad in vitro frente a P. aeruginosa y A. baumannii con resistencia extrema a los antibióticos, en pacientes internados en dos UCI de Brasil.

101 pacientes6 intra abdominales

9 bacteriemias sin foco

82 ITR

4 ITU alta

33 polimixina en bi terapia

68 polimixina en monoterapia

Mortalidad 42%

Mortalidad 67,7%

Carbapenemes para el tratamientos de A. baumannii y P. aeruginosa resistentes a carbapenemes

Los principales beneficios se encontraron en ITR tanto para tratamiento de P. aeruginosacomo A. baumannii fundamentalmente cuando se hicieron combinaciones con betalactámicos (mayoritariamente carbapenemes).

Los beneficios se encontraron incluso cuando la mayoría de los aislamientos tenían valores de CIM de carbapenemes ≥ 32mg/l

No se observó efecto beneficioso en los pacientes que tenían bacteriemia.

Comentarios finales

• Si bien los microorganismos resistentes a carbapenemes, MDR o XDR están en aumento, tanto en enterobacterias como en no fermetadores, aún pueden obtenerse beneficios de viejos antibióticos.

• En enterobacterias portadores de BLEE la recategorización de la resistencia de acuerdo a los puntos de corte podría permitir utilizar algunas cefalosporinas incluso en presencia de BLEE.

• La utilización de inhibidores de betalactamasas cuando el microorganismo es sensible, resulta ser tan efectivo como los carbapenemes independientemente del foco (fundamentalmente amoxicilina clavulánico por tener menor).

• En enterobacterias productoras de carbapenemasas la utilización de carbapenemes como parte de una doble o triple terapia, mejora la sobrevida de los pacientes hasta valores de CIM de meropenem de 8 mg/L.

• En P. aeruginosa y A. baumannii XDR fundamentalmente causando ITR los pacientes tratados con colistina en combinación con carbapenemes tienen menor mortalidad que los tratados con colistina en monoterapia.

• Incluso aunque los valores de CIM de carbapenémico sea tan alta como 32mg/L.