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RELATO DE CASO

Lorena Lopes

Rebecca Braz Melo

Relato de caso

Paciente do sexo feminino, 19 a, natural e procedente de Rio Branco (AC).

Refere que há 2 anos cursa com ganho de peso progressivo (20 kg), fraqueza, debilidade muscular de aparecimento gradativo.

Há um ano apresentou aborto espontâneo, exacerbação deste quadro, amenorréia e lesões cutâneas arredondadas, heterogêneas, pruriginosas com bordos bem delimitados. Procurou o Centro de Saúde, sendo encaminhada para ambulatório de Clinica Medica do estado para acompanhamento.

No acompanhamento ambulatorial, observou-se o referido quadro acompanhado de edemas em MMII e PA elevada (150 x 100 mmHg). Com quadro sugestivo de LES. Administrou-se anti-hipertensivo habitual e iniciou-se exame para colagenose.

Apos 3 meses, a paciente retornou com FAN neg. e ausência de auto-anticorpos, queixando-se de piora do quadro anterior e relatando ter iniciado poliúria, polidipsia, dores lombares, calafrios, febre e vômitos o que a levou a procurar o PS há uma semana, onde foi realizada glicemia= 347 mg/dL.

Relato de caso

Exame físico

PA: 130 x 90 mmHg, FC: 100 bpm, Temp.:37,7ºC

Peso: 65 kg, Altura: 1,50m, IMC= 28,8 kg/m2

Encontrava-se lúcida, orientada, cooperativa, com obesidade

central, fácies de lua cheia, acne, hisurtismo, lesões na pele,

estrias violáceas no abdomen, coxas e braços, gibosidade,

edemas nos membros inferiores.

Quais as suspeitas diagnósticas??

SÍNDROME DE CUSHING

Lorena Lopes

Rebecca Braz Melo

Síndrome de Cushing

• A síndrome de Cushing (SC) é um estado decorrente da exposição prolongada ao excesso de glicocorticóides.

• Mais frequente em mulheres do que em homens.

• Etiologias variadas, endógenas ou exógenas*.

• As causas endógenas de SC têm uma incidência anual estimada de 30 casos/milhão de habitantes.

• A doença de Cushing (DC) é a etiologia endógena mais comum (cerca de 70-80% dos casos).

• Alta mortalidade → 50% em 5 anos

Etiologia

1. Exógena: medicamentosa

2. Endógena:

•ACTH – dependente

•ACTH – independente

Fisiopatologia

O cortisol:

• Estimula a gliconeogênese, eleva a

concentração sanguínea de glicose.

• Reduz as proteínas celulares, aumenta as

concentrações plasmáticas e hepáticas de

proteínas, eleva os aminoácidos sanguíneos,

reduz o transporte de aminoácidos para dentro

das células extra – hepáticas

• Mobiliza ácidos graxos, podendo levar a um

excesso de depósito de tecido adiposo com

distribuição típica, localizado no abdome,

face e região supra–clavicular efeito anti-

inflamatório.

Síndrome de Cushing ACTH-dependente

1. Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing

•Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo, há casos de macroadenomas com invasão de estruturas vizinhas.

• Prevalência da doença de Cushing é 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos ocorre na 3ª a 5ª décadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil à geriátrica.


2. Secreção ectópica de ACTH

• Causada por tumores não hipofisários, em

muitos casos o tumor responsável é o carcinoma

pulmonar de células pequenas

•A secreção ectópica de ACTH é a única causa de

Síndrome de Cushing mais comum em homens

que em mulheres, com pico de incidência entre a

5ª e a 6ª décadas de vida.

3. Secreção ectópica de CRH

• São casos raros, que ocorrem quando um tumor

neuroendócrino apresenta produção ectópica do CRH,

que irá promover o aumento da secreção de ACTH,

com consequente hipercortisolismo.


Síndrome de Cushing ACTH-independente

• Decorre da secreção autônoma e exagerada de

cortisol pelas adrenais.

• Níveis elevados do cortisol níveis de ACTH são

baixos e não se elevam após estímulo com CRH.

• Causadas pelos tumores adrenais e pelas hiperplasias

nodulares macronodular ou micronodular

Adenomas e carcinomas do córtex da suprarenal

• Em crianças, as causas primárias ocorrem em 65% dos pacientes com síndrome deCushing, sendo a frequência de carcinoma 3 a 4 vezes maior do que a de adenomas

• Os pacientes com carcinomas adrenocorticais tendem a apresentar uma evolução rápida e progressiva dos sinais clínicos de hipercortisolismo, muitas vezes coexistindo com sinais de virilização (tumores de secreção mista).

• Além do quadro clínico secundário à hipersecreção hormonal, queixas de dor e desconforto abdominal,acompanhado ou não de massa palpável, são frequentes.


Manifestações clínicas

Preenchimento das fossas

supraclaviculares

e

hiperlipidemia

e pletórica

Intolerância à

glicose e DM

↑ Risco

CV

Manifestações clínicas

Diagnóstico

A avaliação laboratorial é feita em duas etapas:

1. Diagnóstico de Síndrome de Cushing

2. Diagnóstico etiológico do hipercortisolismo.

Diagnóstico de SC

• Testes utilizados devem ter alta sensibilidade;

• Após resultado negativo, repetir em outra ocasião pela

possibilidade de um Cushing cíclico.

Teste Normal Falso-negativo Falso-positivo

Dosagem de Cortisol Urinário Livre (FU) de 24h

5 a 55 mcg/24 h

(> 3-4x sugestivo de SC)

IRC (clearance de creatinina < 30

mL/min); Cushing cíclico, Cushing

subclínico

Interferentes (carbamazepina, fenofibrato, digoxina)

PseudoCushing

Dosagem de Cortisol Sérico

(FS) após Dexametasona

(1mg ou Liddle 1)

< 1,8 mcg/dL Cushing cíclico

Drogas que acelerem a metabolização da

dexametasona (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina,

rifampicina), aumento da CBG (gravidez, tireotoxicose),

pseudoCushing

Dosagem de Cortisol Sérico

(FS) à meia-noite

< 1,8 mcg/dL

(> 7,5mcg/dl sugestivo de SC)

Cushing cíclico

Paciente acordado antes da coleta, paciente estressado ou internado há menos de 48 h,

pseudoCushing

Diagnóstico Etiológico da SC

• Etapas da investigação etiológica


• Investigação etiológica inicial

Causas ACTH-independentes

•Adenomas: lesões unilaterais, arredondadas, de limites precisos,

com baixa atenuação à TC e hiposinal em T2 na RNM



• Carcinomas: geralmente > 4 cm, heterogêneos, retenção do

contraste iodado na TC e hipersinal em T2. A RNM possui a

vantagem de permitir o estudo do fluxo na veia cava inferior.


RM mostrando carcinoma em adrenal direita

invadindo a veia cava inferior.


• Hiperplasias adrenais: aumento bilateral das adrenais, simétrico ou não. Na hiperplasia macronodular, são óbvios os macronódulos, que se assemelham a adenomas múltiplos.


RM com imagens axiais T1 GRE em fase (c) e fora de fase (d) mostram espessamento

nodular bilateral das adrenais em paciente com hiperplasia adrenal (setas).

Causas ACTH-dependentes

• Dosagem de ACTH: auxiliam a diferenciar a DC de um

tumor ectópico secretor de ACTH (>300 pg/ml de ACTH).

• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:

Redução do FS > 50% dos níveis basais é sugestivo de DC.

• Teste do CRH: identifica a SC de origem hipofisária da

síndrome de secreção ectópica. O aumento do FS > 14% do

basal e aumento do ACTH > 105% são sugestivos de DC.



• Teste do DDAVP: incremento em relação ao basal de 20% para o FS e 35% para o ACTH, após estímulo com 10 mcg desmopressina IV, é sugestiva de DC. Baixa acurácia (50%).

• Teste do CRH+DDAVP: valores de corte dos incrementos de FS e ACTH de 38% e 350%, respectivamente. Melhor acurácia diagnóstica em relação aos testes isolados.

• Teste do GHRP-6: O GHRP-6 é capaz de estimular a secreção de GH, prolactina e ACTH. Há resposta ao GHRP-6 na DC e sua ausência nos tumores ectópicos.



• TC e RMN de tórax e abdome: investigar os principais locais de

tumores ectópicos produtores de ACTH.


Tumor carcinóide típico em lobo inferior do pulmão

esquerdo, bem delimitado, com alto sinal em T2 (seta)


• RNM de hipófise: sensibilidade limitada (35 a 60%) devido

ao pequeno tamanho dos corticotropinomas (microadenomas).



Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH

• Exame padrão-ouro no diagnóstico diferencial entre DC e síndrome de secreção ectópica de ACTH.

• Amostras de sangue são colhidas para dosagem de ACTH antes e após estímulo com CRH. Valores comparados com ACTH periférico.

• Um gradiente centro-periferia basal > 2:1 ou após estímulo > 3:1 sugere DC (especificidade de 100%).

• O gradiente de lateralização maior que 1,4:1 indica que o tumor provavelmente está no lado dominante.



• Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan)

• Uso de análogo da somatostatina marcado com isótopo radioativo

objetiva a localização de acúmulos anômalos do radiotraçador.

• Estudos mostram baixa especificidade e baixa sensibilidade (30% a

47%) para identificar tumores ectópicos.

• Estes fatos, aliados ao elevado custo,

limitam a sua utilização.


Diagnóstico da SC

Tratamento

Síndrome de Cushing ACTH-independente

• A princípio, o tratamento de todo tumor adrenal

hiperfuncionante é cirúrgico.

• A adrenalectomia laparoscópica é a via de escolha na

maioria dos serviços para os adenomas adrenais. Já para

os carcinomas, a cirurgia aberta é a via mais apropriada.

Tratamento

Doença de Cushing

• Cirurgia transesfenoidal: tratamento de escolha, sendo indicada adenomectomia com preservação da hipófise normal adjacente sempre que o tumor for identificável.

• Radioterapia: tratamento de 2ª linha, com taxa de sucesso inferior à cirurgia, e controle do hipercortisolismo lento e gradual.

• Radiocirurgia

• Adrenalectomia: risco de síndrome de Nelson torna esta opção terapêutica menos atrativa, especialmente em crianças.

Terapia medicamentosa

As drogas utilizadas para o controle da secreção/ação

do cortisol podem atuar por 4 mecanismos:

• Ação adrenolítica;

• Ação inibidora enzimática;

• Ação inibidora da secreção de ACTH;

• Antagonistas de receptores de glicocorticoides.

Tratamento

Tratamento

Droga Mecanismo de ação Dose diária Efeitos colaterais

Mitotano Adrenolítico; inibição

enzimática 0,5 a 12 g

Náuseas, ataxia, dislipidemia, sonolência,

insuficiência adrenocortical

Cetoconazol Inibição enzimática; efeito

central? 600 a 1.200 mg

Dispepsia, rash cutâneo, elevação de

transaminases

Metirapona Inibição enzimática 1.750 a 4.000 mg Hirsutismo, hipertensão, hipocalemia

Aminoglutetimida Inibição enzimática 750 a 1.500 mg Rash cutâneo, tontura, ataxia, letargia e

hipotireoidismo

Cipro-heptadina Agonista serotoninérgico Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de

Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson)

Ácido valproico Agonista GABAérgico Droga não recomendada para o tratamento de Síndrome de

Cushing (já utilizada em síndrome de Nelson)

Bromocriptina Agonista dopaminérgico 3 a 30 mg Náuseas, vômitos, hipotensão postural,

cefaleia, congestão nasal

Cabergolina Agonista dopaminérgico 1 a 3 mg/sem.

Náuseas, vômitos, cefaleia (menos intensos

que bromocriptina). Uso prolongado em

doses altas pode cursar com disfunção

cardíaca valvar

Octreotida Agonista somatostatinérgico 600 a 3.000 mcg* Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia,

colelitíase, náuseas

Mifepristona

Bloqueador receptor

glicocorticoide, androgênico

e progestagênico

5 a 20 mg/kg Dor abdominal, hipocalemia, metrorragia,

náuseas, vômitos, tontura, dispepsia

Drogas usadas no controle do hipercortisolismo

Relato de caso

A paciente foi internada para a confirmação da SC e posterior tratamento.

Durante internação diagnosticou-se DM, iniciou tratamento com

insulinoterapia, bem como tratamento para HAS, ITU alta e depressão.

Dosagem de Fs após o teste de Liddle 1 = 47,7 μg/dL (VR: 8,7 - 22,4μg/dL).

Realizou-se nova coleta após 48h, obtendo-se o resultado de 55,37 μg/dL.

Dosagem de ACTH = 1 pg/mL → SC ACTH-independente.

TC de abdômen com ênfase nas supra-renais revelou massa arredondada na

supra-renal esquerda medindo 32x32 mm. TC de sela turca sem anomalias.

Realizou-se adrenalectomia esquerda. Exame anatomopatológico da peça

favoreceu a possibilidade de adenoma de adrenal.

A paciente manteve-se estável, com PA de 120x70 mmHg, glicemia de

88mg/dL, sem medicação, com melhora dos estigmas clínicos da SC.

Bibliografia

• BARONE, B.; WARSZAWSKI, L.; CALDAS, D. Síndrome de Cushing: um eterno desafio diagnóstico. Revista Brasileira de Medicina. v. 68, n. 4, 2011.

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• DANTAS, T.R.; DANTAS, A.W.; CAMELO, A.A. et al. Síndrome de Cushing ACTH-Independente por Adenoma de Supra-Renal - Relato de Caso. Rev Bras Clin Med, 2008;6:199-201.

• FREIRE, D.S. Síndrome de Cushing. São Paulo, 2009. Disponível em: http://www.medicinanet.com.br/conteudos/revisoes/1696/sindrome_de_cushing.htm. Acesso em 05/04/2014.

• RESTREPO, J.G.; SIERRA, G.L.; MAYA, G.C. Síndrome de Cushing. Medicina & Laboratorio, v. 15, n. 9-10, 2009.

• SBEM, CBR. Síndrome de Cushing Independente do Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH). Projeto Diretrizes, 2008.

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