Quimioterapia: uma década de conquistas no tratamento do câncer de mama David MilesMount Vernon Cancer Centre, Londres, UK

Evolução da quimioterapia de 1ª linha no câncer de mama metastático (CMM)

CMF, Antraciclinas

1970s

Taxanos

1980s 1990s

Vinorelbina, gencitabina

Capecitabina

2000s

± Trastuzumabe

Combinações Antraciclina-taxano Antraciclines Lipossomais

± Bevacizumabe

Eribulina

2010s

Taxas de óbito (% / ano: taxa total em mulheres sem recorrência) e análise log rank

10

0 5 10

50

0

40

30

20% ±

SE

Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1.0)

Log rank 2P<0,00001

Anos

Controle36,4%

CMF32,2%

20,5

17,8

Taxanos > Antraciclinas > CMF > sem quimioterapia

Peto, et al. SABCS 2007 (abst P1)

Melhores resultados no câncer de mama: meta-análise EBCTCG 2005–2006, mortalidade no câncer de mama

5 100

Ganho de 10 anos 4,3% (SE 1,0)

Log rank 2P<0,00003

Anos

CMF31,3%

Antra27,0%

19,9

16,5

0 5 10

Antra31,0%

Taxano25,9%

Ganho de 10 anos 5,1% (SE 1,6)

Log rank 2P<0,00001

15,3

12,8

Anos

Perfil de caso de paciente 1● Mulher de 63 anos, apresentou-se originalmente com câncer de

mama estágio IIB, receptor de hormônio positivo, HER2-negativo– tumor de 2,4cm– 3/15 nódulos linfáticos positivos

● Tratamento adjuvante– FEC x3 docetaxel x3– Inicialmente inibidor não esteroide da aromatase

● 14 meses após o diagnóstico– metástase óssea e metástase pulmonar solitária

FEC = 5-fluoruracila + epirrubicina + ciclofosfamida

Quimioterapia recomendada pelo National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para CMM

C = ciclofosfamida; A = doxorrubicina; F = 5-FU; T = docetaxel ou paclitaxelE = epirrubicina; M = metotrexato; X = capecitabina; G = gemcitabina Adaptado de NCCN Clinical Practice Guidelines, V.1.2010

Agentes únicos preferidos•Doxorrubicina• Epirrubicina•Doxorrubicina Lipossomal•Paclitaxel•Docetaxel•Nab-paclitaxel•Capecitabina•Gencitabina•Vinorelbina

Combinações preferidas• CAF/FAC AT• FEC CMF• AC XT• EC GT

Lista de agentes preferidos para CMM HER2-positivo : trastuzumabe com• Paclitaxel ± carboplatina• Docetaxel• Vinorelbina• Capecitabina

Agentes preferidos para CMM HER2-positivo após trastuzumabe • Lapatinibe + capecitabina• Trastuzumabe + agentes de 1ª linha• Trastuzumabe + capecitabina• Trastuzumabe + lapatinibe

Agentes preferidos com bevacizumabe • Paclitaxel

Outras combinações• Ixabepilona + capecitabina

Re-exposição a antraciclinas lipossomais ou taxanos no CMM pré-tratado com antraciclina/taxano

1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009

6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007

1Al-Batran, et al. Br J Cancer 2006; 2Keller, et al. J Clin Oncol 2004; 3Martin, et al. Clin Breast Cancer 20044Del Barco, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 5Trudeau, et al. J Clin Oncol 2009

6Blum, et al. Clin Breast Cancer 2007; 7Seidman, et al. J Clin Oncol 1996; 8Perez, et al. J Clin Oncol 20019Valero, et al. J Clin Oncol 1998; 10Thomas, et al. J Clin Oncol 2007

Agente Contexto nTRG,

%Medi. TPP,

mesesMediana SG,

meses

PLD (antraciclina-pré-tratado)1 2ª linha ou maior 79 24 3,6 12,3

PLD (refratário a taxanos)2 2ª/3ª linha 150 10 2,9* 11,0

PLD + vinorelbina3 60% 2ª linha 34 35 7,0 13,0

PLD + gencitabina4 1ª linha CMM(36% antraciclina adjuvante) 53 51 NR NR

PLD + ciclofosfamida5 1ª linha CMM(100% antraciclina adjuvante)

63 38 12,2 16,5

†Ixabepilona + capecitabina10 92% 2ª linha ou mais 369 35 5,8* Não atingiu

Nab-paclitaxel6 4ª linha 181 15 3.5* 9.2

Paclitaxel (96-hr infusão)7 2ª /3ª linha 26 27 NR NR

Paclitaxel (80mg/m2/sem)8 69% 2ª /3ª linha 176 17 3,7 12,6

Docetaxel9 2ª/3ª linha 44 18 3,0 10,5

*Sobrevida livre de progressão (SLP)†Combinação de taxano PLD = doxorrubicina lipossomal peguiladaNR = não relatado

Dados com monoterapia gencitabina ou vinorelbina no CMM pré-tratado

Agente Contexto nTRG,

%Mediana TPP,

mesesMediana SG,

meses

Gencitabina (1.200mg/m2)1 2ª linha ou mais 47 29,0 NR NR

Gencitabina (1.200mg/m2)2 2ª linha ou mais 23 0 1,9 7,8

Gencitabina (1.250mg/m2)3 82% 2ª linha ou mais 62 8,1 3,0 17,8

Gencitabina (800mg/m2)4 3ª linha ou mais 18 17,0 NR NR

Vinorelbina (25mg/m2)5 2ª linha ou mais 26 20,8 3,7 10,4

*Vinorelbina (vs capecitabina)6 2ª linha ou mais 45 NR NR 3,4

1Spielmann, et al. Oncology 2001; 2Smorenburg, et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 3Suzuki, et al. Jpn J Clin Oncol 20094Modi, et al. Clin Breast Cancer 2005; 5Seo, et al. Invest New Drugs 2009; 6Verma, et al. Am J Clin Oncol 2007

*Análise retrospectiva

Capecitabina mais vinorelbina no CMM: dados de fase II publicados

Contexto nTRG,

%Mediana

TPP, mesesMediana SG,

meses

Cap + i.v. vinorelbina

1ª linha (10 estudos) 363(faixa 10–70)

43–77 4,3–12,1 21,3–34

Pré-tratado (14 estudos) 300(faixa 12–77)

33–50 5,3*–7,6 11,3–27,2

Cap + vinorelbina oral

1ª linha (2 estudos) 106(faixa 52–54)

44–51 8,4 29,2

Pré-tratado (8 estudos) 263(faixa 16–115)

26–61 6,0–10,5* 10,0–48,0

Modificado de Chan, Verrill. Eur J Cancer 2009*SLP

Dados de fase II com eribulina no CMM pré-tratado

Contexto nTRG,

%Mediana

SLP, mesesMediana

SG, meses

Eribulina1 (antraciclina/taxano-pré-tratado)

2ª linha ou maior

103 13,6 2,6 9,0

Eribulina2

(antraciclina/taxano- ou capecitabina-pré-tratado)

3ª linha ou maior

269 9,3 2,4 10,4

1Vahdat, et al. J Clin Oncol 2009; 2Vahdat, et al. ASCO 2008 (Abst 1084)

Capecitabina é a monoterapia de referência na doença metastática pré-tratada Estudo Braço Avaliado Braço Controle

TRG(%)

TBC (%)

Mediana TRG(meses)

Mediana SG(meses)

Fase II

Blum et al, 1999 X (n=162) – 20 60 3,1 12,8

Blum et al, 2001 X (n=74) – 26 57 3,2 12,2

Reichardt et al, 2003 X (n=136) – 15 62 3,5 10,1

Fumoleau et al, 2004 X (n=126) – 28 63 4,9 15,9

Kusama et al, 2009 X (n=50) – 28 NR 5,1 20,2

*SLP

Fase III

Miller et al, 2005 X-bevacizumabe X (n=230) 19 NR 4,2* 14,5

Thomas et al, 2007 X-ixabepilona X (n=368) 14 NR 4,2* 11,1

Mavroudis et al, 2006 Vin/gen X (n=54) 24,1 NR 5,0 14,6

Baselga et al, 2009 X-sorafenibe X (n=115) 30,7 NR 4,1* NR

Barrios et al, 2010 Sunitinibe X (n=244) 16 62 4,2* 24,6

Estudo Braço avaliadoBraço

controleTRG (%)

Mediana SLP (meses)

Med. SG (meses)

Stockler et al. 2007 X int (n=107)CMF

22,0 6,0 24,0

X cont (n=107) 20,0 6,0 22,0

Robert et al. 2009 XA (n=409) X (n=206) 23,6 6,2 21,2

Kaufmann et al. 2009 X (n=165) – 26,0 7,2* 19,0

Bajetta et al. 2005X 1250 (n=30)X 1000 (n=43)

–36,734,9

3,9*4,1*

10,016,0

*TPP; X = capecitabina; A = bevacizumabe

Monoterapia Capecitabina (X): eficácia na 1ª linha do CMM

Significante benefício de sobrevida com 1ª linha capecitabina vs CMF clássica:* resultados de fase III

0 6 12 18 24 30 36 42 48Meses

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Prop

ortio

n al

ive

Stockler, et al. J Clin Oncol 2007Zielinski, et al. Ann Oncol 2010

18 22

*Em pacientes inadequadas a quimioterapia mais intensiva HR = hazard ratio (razão de risco)

Mediana HR IC 95% Valor pCapecitabina

Intermitente 1.000mg/m2 b.i.dContínuo 650mg/m2 b.i.d

22 0,72 0,55–0,94 0,02

CMF 18

Gennari et al, ASCO 2010 abstract 1023Meta-análise de duração mais longa e mais curta de 1ª linha de quimioterapia:

11 estudos; n >2000SLP HR 0,66; p<0,001SG HR 0,92; p=0,046

Alta atividade clínica de monoterapia de 1ª linha com capecitabina*: estudo de fase II MoniCa

n=161

Mediana TPP, meses (IC 95%) 7,3 (6,2–8,3)

Resposta, %

RC 8,1

RP 18,0

DE 37,9

Taxa de benefício clínico (RC+RP+DE), % 64,0

Mediana SG, meses (IC 95%) 17,0 (13,9–20,2)

Kaufmann, et al. Eur J Cancer Suppls 2009*Capecitabina 1.000mg/m2 b.i.d.RC = resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável

Estudo randomizado fase III PELICAN: 1ª linha PLD vs capecitabina no CMM

PLD 50mg/m2 (n=105)

Capecitabina 1.250mg/m2 bid (n=105) Valor p

Eficácia

Mediana TPP, meses* 6,2 7,1 0,31

TRG, % 22,9 24,4 0,86

Mediana SG, meses 22,4 29,4 0,44

Al-Batran S, et al. ASCO 2010 (Abst 1022) *Desfecho primário do estudo; TEs = eventos tromboembólicos

● Obs.: PLD foi comparado com capecitabina 1.250mg/m2 bid ao invés de capecitabina 1.000mg/m2 bid

Segurança

Grau 3/4 diarreia, % 0 12 0,0002

Grau 3/4 TEs, % 2 10 0,0333

HFS, % 36 25 0,1352

Eventos cardíacos, % 9 12 0,4999

A nova era dos anti-angiogênicos aumenta os benefícios para pacientes com CMM HER2-negativo● E2100/AVADO: SLP e TRG significantemente maiores com

bevacizumabe-taxano vs taxano1,2

● RIBBON-1: SLP e TRG significantemente maiores com 1ª. linha capecitabina-bevacizumabe vs capecitabina-placebo3

● SOLTI-0701: SLP significantemente prolongada com capecitabina-sorafenibe vs capecitabina no CMM pré-tratado4

● RIBBON-2: significante benefício de SLP com 2ª linha de bevacizumabe-quimio vs quimio5

1Klencke et al. 2008; 2Miles et al. 20103Robert, et al. SABCS 2009; 4Baselga, et al. SABCS 2009

5Brufsky, et al. SABCS 2009

Estudo de fase III RIBBON-1 de quimioterapia mais bevacizumabe: construindo uma nova era na 1ª linha de CMM

● Desfecho primário: SLP (Investigador)● Desfechos secundários: SG; sobrevida de 1 ano; TRG; SLP (IRC); segurança● Capecitabina (1.000mg/m2 b.i.d. x 14d); bevacizumabe (15mg/kg q3sem)

Capecitabina,taxano,

ou antraciclina

CMM sem tratamento anterior (N=1.237)

Fatores de estratificação:

• Intervalo sem doença • Quimioterapia

adjuvante anterior • Número de sítios

metastáticos • Capecitabina, taxano

ou antraciclina

2ª linha de quimioterapia

opcional+

bevacizumabe

Tratar atéDP

RAN

DO

MIZ

AR 2

:1

taxano = docetaxel ou paclitaxel ligado à proteína antra = quimioterapia à base de antraciclinaIRC = comitê independente de análise; DP = doença progressiva

capecitabina + bevacizumabe

(n=409)

capecitabina + placebo (n=206)

taxano/antra + bevacizumabe

(n=415)

taxano/antra + placebo (n=207)

Quimioterapia à escolha do

Investigador

Robert, et al. J Clin Oncol 2009

1ª linha capecitabina mais bevacizumabe aumenta significantemente a TRG*

*Inclui APENAS pacientes com doença mensurável basalmenteTBC = taxa de benefício clínico

TRG

* (%

) 35,4†

23,6

Robert, et al. SABCS 2009

†p=0,0097

Doença mensurável, n (%) 161 (78,2) 325 (79,5)

• Mais longa duração da resposta com capecitabina-bevacizumabe: 9,2 vs 7,2 meses (HR 0,61; p=0,033)

• TBC significantemente maior com capecitabina-bevacizumabe: 64,3% vs 47,1% (p<0,0001)

Capecitabina + placebo Capecitabina + bevacizumabe

60

50

40

30

20

10

0

Capecitabina mais bevacizumabe significantemente aumenta a SLP na 1ª linha de CMM

Capecitabina + placebo (n=206)*

Capecitabina + bevacizumabe

(n=409)*

Pelo investigador Mediana 5,7 8,6 HR (IC 95%) 0,69 (0,56–0,84)

p=0,0002

Pelo IRC Mediana 6,2 9,8 HR (IC 95%) 0,68 (0,54–0,86)

p=0,0011

SLP

estim

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0 0 6 12 18 24 30Meses

5,7 8,6

*População intenção de tratamentoIRC = comitê independente de análise Robert, et al. J Clin Oncol 2009

CMM HER2-negativo

Sem quimioterapia anterior para doença metastática ou localmente recorrente

Quimio neoadjuvante/adjuvante permitida se for completada

≥6 meses antes da randomização

(≥12 meses se for à base de taxano) Radioterapia

adjuvante se for completada≥6 meses antes da

randomização

Desenho do estudo TURANDOT : bevacizumabe-paclitaxel vs bevacizumabe-capecitabina

capecitabina + bevacizumabe (q3sem)X: 1,000mg/m2 b.i.d. d1–14A: 15mg/kg d1

paclitaxel + bevacizumabe (q4sem)P: 90mg/m2 d1, d8, d15A: 10mg/kg d1, d15

● Desfecho primário: SG não inferior com XA versus PA● Desfechos secundários: TRG (critérios RECIST), SLP, tempo para resposta,

duração da resposta, TFT, segurança (CTCAE v3), QdV (EORTC QLQ-30)● Planejado n=560

RANDO MIZAÇÃO

Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)A = bevacizumabe; X = capecitabina; P = paclitaxel

TURANDOT: eventos adversos grau 3/4 em >1 pacientes em qualquer ramo de tratamenton (%) PA (n=87) XA (n=80)

Pacientes com ≥1 eventos adversos 28 (32,2) 25 (31,3)Hipersensibilidade 2 (2,3) 0Diarreia 1 (1,1) 7 (8,8)HFS (apenas grau 3) 0 5 (6,3)Hiperglicemia 2 (2,3) 0Artralgia 0 3 (3,8)Trombose de veia profunda 0 2 (2,5)Neutropenia 12 (13,8) 1 (1,3)Neutropenia febril 3 (3,4) 0Leucopenia 2 (2,3) 0Hipertensão 0 2 (2,5)

• Alopecia de qualquer grau: 17 (19,5%) pacientes recebendo PA vs 0 com XA• Dados provisórios de segurança consistentes com relatórios publicados; sem

problemas novos de segurança Lang, et al. ASCO 2010 (Abst 1126)

Perfil de caso de paciente 2● Mulher de 45 anos, apresentou-se originalmente com câncer de

mama triplo-negativo– tumor de 2cm– sem nódulos linfáticos positivos

● AC adjuvante de dose-densa mais paclitaxel

● 6 meses depois– metástases para pulmão e fígado

AC = doxorrubicina + ciclofosfamida

Inibidores de PARP: visão geral de CMM triplo-negativo

● Intensidade aceitável com olaparibe + paclitaxel não atingida por causa de neutropenia apesar de profilaxia com G-CSF– grau 1/2: n=5, grau 3: n=5, grau 4: n=1; NF grau 3: n=12

● 1ª linha bevacizumabe-capecitabina já provou benefício de SLP em comparação com capecitabina-placebo no CMM triplo-negativo: mediana 6,1 vs 4,2 meses (HR 0,72; IC 95% : 0,49–1,06)3

Contexto nTRG,

%Mediana SLP,

mesesMediana

SG, meses

BSI-201 + gencitabina/carboplatina1

1ª/2ª ou 3a linha

61 49,0 6,9 12,2

1O’Shaughnessy, et al. SABCS 2009 (Abst 3122); 2Dent, et al. ASCO 2010 (Abst 1018)3Lindman, et al. EBCC 2010 (Abst 496)

*G-CSF; †G-CSFNF = neutropenia febril

AZD2281 (olaparibe) + paclitaxel2

1ª/2ª linha 19 33,3 6,3 (3,5–8,9)*5,2 (3,5–NR)†

NR

Integrando capecitabina no CMI neoadjuvante

– neoadjuvante TEX vs ET (n=322)

– aumento significante na taxa de pCR em favor do braço TEX: 24,3% vs 16,0% (HR 0,58; p=0,02)

• Estudo de fase III ABCSG-24

Steger, et al. ECCO-ESMO 2009pCR = resposta patológica completa

Estudos neoadjuvantes meta-análise GBG: atualização ASCO● 3.332 pacientes de 7 estudos, incluindo GeparTrio contendo capecitabina e

GeparQuattro, e 12 braços de tratamento com parâmetros basais completos e não confundidos pela indicação de tratamento

Os sujeitos sugerem que● Tumores com receptor de hormônio positivo beneficiam-se mais de

tratamentos neoadjuvantes mais longos

● Tumores HER2-negativo beneficiam-se mais de doses mais altas de antraciclina

● Tumores triplo-negativos beneficiam-se de doses mais altas de curto prazo de tratamento à base de taxano- e antraciclina

● Todos os subtipos beneficiam-se da adição de capecitabina (Ro para pCR 1,62; p = 0,022)

Von Minckwitz, et al. ASCO 2010 (Abst 501)

Integrando capecitabina no CMI adjuvante

Joensuu, et al. Lancet Oncol 2009

– XT adjuvante CEX vs TCEF (n=1.500)

– Redução de 34% no risco de recorrências ou óbitos com XTCEX vs TCEF (HR 0,66; p=0,02)

• Estudo de fase III FinXX

Futura diretriz do panorama de CMI: avaliação de capecitabina em andamento em >20.000 pacientesEstudo Linha de Trata. Braço de teste Braço controle Desfecho

primário N

US Oncology adjuvante ACx4XTx4 ACx4Tx4 SLD 5 anos 2.610

TACT2 (neo)adjuvante Ex4Xx4 Ex4CMFx4 SLD 5 anos 4.400

GEICAM adjuvante ETx4Xx4 ECx4Tx4 SLD 5 anos 1.382

ICE adjuvante Ibandronato + Xx6 Ibandronato SLE 1.500

GAIN adjuvante ECx4XPx4 Ex3Px3Cx3 SLE 3.130

MINDACT adjuvante XTx6 Antraciclina x6 SLD 5 anos 6.600

CIBOMA (TNBC) adjuvante AC / FEC / ATXx8 AC / FEC / AT SLD 5 anos 900

NSABP-B40 neoadjuvante XTx4ACx4 (todos +/-Avastin)

Tx4ACx4GTx4ACx4

(todos +/-Avastin)

pCR 1.200

JBCRG (Toi) adjuvante Xx8±hormônio tx

Observação±hormônio tx

SLD 900