PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE TÜMÖRLERİNDE...

NÜKS PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON

DR. CEM PARLAKBAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

RADYASYON ONKOLOJİSİ AD

Plan

Giriş-Primer Tedavi

Progresyon – Psödoprogresyon

Nüks hastalık tedavisi

Cerrahi

Kemoterapi

Re-irradiasyon

3D-CRT/IMRT

SRS

FSRT

Brakiterapi

Astrositom

%8,5Ependimom

2.1 Oligodendro

gliom %3

Medulloblast

om %1,5

Meningiom

%32,1

Glioblastom

19%

Diğerleri

%34,3

CBTRUS 2004-2006

GliomlarTüm tümörlerin %36’ sıMalign tümörlerin %81’ i

(N=158,088)

Astrositom %8,5

Ependimom 5.8

Oligodendroglio

m %3

Medulloblastom

%1,5

Meningiom %32,1

Anaplastik

astrositom 7%

Diğerleri %34,3

Glioblastom

53.8

A.Astrositomlar ve Glioblastomtüm gliomların %75’ i

Fokal RT günlük—30 x 200 cGy;total doz: 60 Gy

TMZ 75 mg/m2 PO QD 6 hafta, Sonra 150-200 mg/m2 PO D 1-5 Q28 gün 6 kür

KonkomitanTMZ + RT

Adjuvan TMZ

hafta6 10 14 18 22 26 30

RT

R0

Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Adjuvan RT+TMZ

OS RT RT+TMZ

2 yıl 10.9 27.2

3 yıl 4.4 16.4

4 yıl 3 12.1

5 yıl 1.9 9.8P<0.0001


Adjuvan RT+TMZ

• Doz artırımı• Farklı Fraksiyonasyon• EBRT+Brakiterapi• EBRT+SRS• EBRT+FSRT

• RT+hipoksik radyoduyarlaştırıcılar• RT+KT

Adjuvan RT+TMZ III

IV

V

RT/TMZ

RT/TMZ

RT/TMZ

RT

RT

RT

5. yıl genel sağkalım

Klas RT RT+TMZ

III 6.8 28

IV 1.6 8.9

V 0 6Stupp et al. Lancet Oncol 2009

Adjuvan RT+TMZ

En uzun sağkalımMGMT gen metilasyonu olan ve

TMZ+RT TMZ

Medyan sağkalım 22 ay2-yıllık sağkalım %46

En kısa sağkalımMGMT gen metilasyonu olmayan ve

Yalnız RT

Medyan sağkalım 12 ay2-yıllık sağkalım %2

MGMT gen ekspresyon artışı kemoterapi ve radyoterapiye direnci getirmektedir.


Macdonald Kriterleri, RANO Kriterleri

Erken progresif lezyon saptanan hastalarda, psödoprogresyon olasılığı değerlendirilmeden nüksglioma olarak değerlendirilmeleri hatalıdır.

Özellikle TMZ+RT ile tedavi edilen hastalarda hücre yapısı ve metabolizmasında meydana gelen değişiklikler, KBB bozulmasına ve MRG’de kontrast tutulumunda artışa neden olabilmektedir [113-115]

Psödoprogresyon özellikle MGMT gen metilasyonu olan GBM hastalarında fazla

Tumör Psödoprogresyonu

*Macdonald DR, J Clin Oncol, 1990** Wen PY, J Clin Oncol, 2010

De Wit MC, Neurology, 2004Brandes AA, Eur J Cancer, 2000DeAngelis LM, Neurology, 1989

Tumör Psödoprogresyonu

Literatürdeki KRT ile tedavi edilen GBM hastalarında psödoprogresyoninsidansı

Çalışma Hasta sayısı Psödoprogresyon oranı (%)

Chamberlain ve ark. 2006 [88] 65 46.7

Jefferiesv e ark. 2007 [120] 15 20

Taa lve ark. 2007 [129] 85 21

Brandes ve ark. 2008 [130] 103 31

Roldan ve ark. 2009 [131] 43 23.2

Chaskis ve ark. 2009 [132] 54 5.5

Sanghera ve ark. 2010 [133] 104 8.6

Yaman ve ark. 2010 [134] 67 6.0

Kang ve ark. 2010 [135] 34 23.5

Topkan ve ark. 2011 [136] 63 19

Postoperative, preradiation MRI, 10/11/07

PostradiationMRI, 2/11/08

Postradiation PET, 2/11/08

Biopsy specimen, 2/21/08

Nüks Hastalıkta Tedavi?

Nüks AA/GBM

Nüks hastalıkta tedavi

Cerrahi

Kemoterapi

Radyoterapi

Glial tümörlerin büyük çoğunluğu orijinal cerrahiyatağının 2 cm’lik komşuluğunda tekrarlamakta

Hess CF et al. Radiother Oncol 1994Wong ET et al JCO 1999

Kombine tedavi?

RE-REZEKSİYON

Re-Rezeksiyon

Yazar Yıl N Grad Median OS Tokisite

Barker et al. 199846 (re-rezeksiyon) vs. 130 (cerrahi

yok)IV 36 hf vs 23 hf –

Dirks et al. 1993 43 IV 19 hfMortalite 4.9%,

Enfeksiyon 9.3%

Guyotat et al. 200018 (re-rezeksiyon) vs. 36 (cerrahi

yok)IV 5 ay vs. 2 ay –

Harsh et al. 1987 39/31 IV/III 36 hf/88 hfPeriop. morbidite 5.7%,

mortalite 4.3%

Mandl et al. 2008 20 (9 yalnız cerrahi, 11 + CT/SRS) IV 13 hf/34 hfCerrahi morbidite 15%,

Cerrahi mortalite 5%

Pinsker et al. 2001 38 IV 23 hf Periop. mortalite yok

Hastalığın infiltratif doğası

Cerrahi morbidite ve mortalite

Yüksek KPS

Rezektabl bölge yerleşimli Mümkünse tam rezeksiyonEn azında histolojik tanı

YaşTam rezeksiyon

İki cerrahi arası süre (en az 50 hf)

BCNU Wafer+ Rezeksiyon

Placebo Wafer

+Rezeksiyon

Brem H, et al. Lancet. 1995;345:1008-1012.

ITT GBM

BCNUWafer

n = 110

PlaceboWafer

n = 112

BCNU Wafern = 72

PlaceboWafern = 73

MedyanOS (ay)

7.24 5.42 6.51 4.63

6-ay OS, %

60 47 56 36

HR 0.67 0.67

P-değeri .006 .02

BCNU Polymer

Rekürren malign gliom,

65% GBM(N = 222)

Re-Rezeksiyon

Sağkalım avantajı 8 hafta

SİSTEMİK TEDAVİ

Sistemik Tedavi

Kemorezistans+SSS’ne geçiş problemi

8 faz II çalışma

N:375 (225 GBM, 150 AA)

Histoloji, >2 KT ve >2 rezeksiyon

Medyan PFS: 10 hfMedyan OS: 30 hafta6 ay PFS: %21

Sistemik TedaviYıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite

Afra et al. 2002 20/23 IV/III BCNU-DBD mOS 7 ay ve 14 ay –

Ameri et al. 1997 31 III + IVCarboplatin + etopo

sidemOS 45 hf

Grade 3 hematologic 19%,

hepatic (1 pt)

Beppu et al. 2000 28 III + IV ACE mOS 146 hf, MTTP 40 hf39.3% grade 3/4 hematologic,

renal grade 3/4 (2 pts)

Brandes et al. 2009 43 IV Fotemustine PFS-6 20.9%, mOS 6 ay

Grade 3/4

thrombocytopenia/neutropenia

20.9%/16.3% (induction)

Chamberlain et

al.2004 40 IV Cyclophosphamide PFS-6 20%

Alopecia 100%, anemia 3.5%,

thrombocytopenia 4.1%,

neutropenia 5.3%

Durando et al. 2006 24/22 IV/III CystemustinemOS 8.3 ay, PFS-6

55.3%30% grade 3–4 episodes

Glas et al. 2009 35 IV ACNU + VM26 PFS-6 29%, mOS 6 ay Grade 4 hematotoxicity 34%

Kappelle et al. 2001 63 IV PCV mOS 33 wk 2× grade 3 leucopenia

Kesari et al. 2007 28/20 IV/III

Etoposide + cycloph

osphamide + celeco

xib + thalidomide

PFS-6 9%, mOS 21 hf

(GBM), PFS-6 26%, mOS

41.5 hf(AA)

16.7% neutropenia grade 4, other

less frequent toxicities

Puduvalli et al. 2008 32 IVIrinotecan + thalido

midePFS-6 25%

2 of 4 deaths possibly treatment-

related

Sanson et al. 1996 36 III + IV

Ifosfamide,

carboplatin,

etoposide

mOS 29 hfGrade 3/4 hematological toxicity

42%, lethal (1 pt)

Schmidt et al. 2006 86 IV PCV PFS-6 38.4%Grade 3/4 hematologic toxicity

25.6%

Sistemik Tedavi

Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite

Balmaceda et

al.2008 120 III + IV TMZ 2×/d

mOS 8.8 mo (GBM),

14.6 mo (AA), 18 mo

(AO)

Grade 3/4 neutropenia 1.1%,

thrombocytopenia 3.6%, anemia 0.3%

Boiardi et al. 2005 22 IVDebulking, TMZ + local

mitoxantronemOS 11 mo “Mild”

Brada et al. 2001 128 IV TMZ mOS 5.4 mo, PFS-6 18% No grade 3/4

Brandes et al. 2004 50 IV TMZ + cisplatin PFS-6 34%,

Grade 3/4: granulocytopenia 7.9%,

thrombocytopenia 4%, neurologic

toxicity 6%

Brandes et al. 2006 33 IVTMZ 3 weeks on/1 week

offPFS-6 30.3% Lymphopenia most common

Chua et al. 2004 22 IV TMZ + caelyx mOS 8.2 mo, PFS-6 32%Grade 3/4 neutropenia 18%, grade 3/4

thrombocytopenia 18%

Groves et al. 2007 43 IV TMZ + thalidomide PFS-6 24%Non-fatal grade 3–4 granulocytopenia

34%

Jaeckle et al. 2003 40/48 IV/III TMZ + cRA PFS-6 43%, mOS 47 wk

Grade 3/4 granulocytopenia 1.8%,

thrombocytopenia 1.4%,

hypertriglyceridemia 1.2%

Paulsen et al. 1999 6 IV Ifosfamide + TMZ mOS 24 wkGrade 4 leuko- and thrombocytopenia

(1 pt)

Silvani et al. 2004 20/13 IV/III TMZ + cisplatin PFS-6 52%

Mainly neutropenia grade 4,

thrombocytopenia grade 4, nausea

and vomiting

Wick et al. 2009 80 III + IV TMZ rechallengePFS-6 48% (AA), PFS-6

27.7% (GBM)24.4% grade 3–5

Sistemik Tedavi

Yıl N Grad Rejim Sonlanım noktası Toksisite

Bokstein et al. 2008 20 III + IVBevacizumab + irino

tecanPFS-6 25%, OS-6 55%

No grade 4, one grade 3 fatigue + one

paranoid psychosis

Cloughesy et

al.2006 67/22 IV/III Tipifarnib PFS-6 11.9%/9.1% Rash, hematologic events

DeGroot et al. 2008 43 IVCarboplatin + erloti

nibPFS-6 14%

Fatigue, leukopenia, thrombocytopenia,

rash

Fine et al. 2007 24 IV Lenalidomide PFS-6 12.5% Increased thromboembolic risk

Galanis et al. 2009 66 IV Vorinostat mOS 5.7 mo 26% (non)hematologic

Gilbert et al. 2009 57 IVBevacizumab + irino

tecanPFS-6 37%

37% grade 3, 12% grade 4, <2%

treatment-related death

Phuphanich et

al.2008 22/3 IV/III Atrasentan mOS 6 mo 1 pt hypoxia grade 3, peripheral edema

Preusser et al. 2008 21 III + IV Gefitinib/erlotinib MTTP 3.05 mo –

Raymond et

al.2008 51/61 IV/III Imatinib

PFS-6 16% GBM, 4%

AO, 9% AA5 pts grade 3/4 febrile neutropenia

Reardon et al. 2005 37/3 IV/IIIIrinotecan + celeco

xibPFS-6 25.1% 8.6% grade 3

Reardon et al. 2009 27/32 IV/IIIBevacizumab + eto

posidePFS-6 44%/40.6%

Neutropenia 41%, fatigue 22%, infection

20%

Reardon et al. 2008 81 IV CilengitidePFS-6 15%, mOS

9.9 moNo significant reproducible toxicities

Vredenburgh

et al.2007 35 IV

Bevacizumab + irino

tecanPFS-6 46%, OS-6 77% –

Bokstein et al. 200820 III + IVBevacizumab + irino

tecanPFS-6 25%, OS-6 55%

No grade 4, one grade 3 fatigue + one

paranoid psychosis

Gilbert et al. 200957 IVBevacizumab + irino

tecanPFS-6 37%

37% grade 3, 12% grade 4, <2%

treatment-related death

Vredenburgh

et al.200735 IV

Bevacizumab + irino

tecanPFS-6 46%, OS-6 77% –

Bevasizumab+Irinotekan

6-aylık PFS=%45

6-aylık OS=%77

RE-İRRADİASYON

RT Beyin Toksisitesi

RT SSS toksisitesi

Erken

Gecikmiş-Erken: Samnolans ve Lhermitte Sendromu

Geç: Radyonekroz

Geç SSS Toksisitesi

O2A progenitör kaybı: Demiyelinizasyon,

Endotel hücre hasarı: Vasküler değişiklikler

İrreversible

NEKROZ

Wong CS, Mol Interv, 2004


RT SSS toksisitesi patogenez ve iyileşme potansiyeli

Withers, Cancer, 2004

Beyin = Spinal kord


İlk RT dozu < tolerans dozu

1-2 yıllık bir süreç sonunda %50 lere varan bir iyileşme söz konusu olmaktadır.

Kümülatif 110 Gy dozun altında 6 ay sure geçmesi durumunda Re-RT ile hiç bir mikroskobik nekroz bulgusu yok.

Re-RT ye bağlı tokisite α

Doz, Volüm2 RT arası süreye


KLİNİK KÜMÜLATİF Doz: <100 Gy

Radyoterapi

3D-CRT/IMRT

SRS

FSRT

Brakiterapi

KRT

3D-Konformal RT/IMRT


Prospektif veya randomize çalışma yok

N Grad Doz 1 T-İnt Doz 2 Küm

EDQ2

Sağkalım Toksisite

Veninga et al 39 III/IV 50-60/2 33 ay 46/2 98,8 6,9 ay EDQ2>102 1 nekroz, 1

ciddi kognitif bozukluk

Nieder et al 32 III/IV 58,5/1,3

(x2)

20 ay N:19

45,5/1,3 (x2)

N: 13

45/1,5(x2)

85,8

87,7

8,5 ay Akut nörotoks %9

Nekroz %6

Kim et al 20 II/III/IV 59,4/1,8 38 ay 36/1,8 90,6 9 ay Ciddi toks yok

Hayat et al 21 II/III/IV 45/2,25 31 ay 30/2,5 81,6 22 ay Ciddi toks yok

Arciscasa et al 24 III/IV 60/2 14 ay 34,5/1,5 90,2 13,7 Ciddi toks yok

Henke et al 29 II/III/IV 60/2 18 ay 20/4,

20/5,

25/5

94

89

102,8

10,2 Ciddi toks yok

Niyazi et al 30 III/IV 60/2

N:16

+TMZ

N:20

(+Beva)

- 36/2 96 187 gün

(+Beva)

367 gün (-

Beva)

2 Klinik (-) radyonekroz

1 Grad 3DVT

1 Grad 2 HT

Veninga et al 39 III/IV 50-60/2 33 ay 46/2 98,8 6,9 ay EDQ2>102 1 nekroz, 1

ciddi kognitif bozukluk

Nieder et al 32 III/IV 58,5/1,3

(x2)

20 ay N:19

45,5/1,3 (x2)

N: 13

45/1,5(x2)

85,8

87,7

8,5 ay Akut nörotoks %9

Nekroz %6


N=39PTV= GTV+1 cmOS : GBM 6.1

AA 8.2Geç toksisite Kümülatif EDQ2> 102 Gy

GBM: (n = 19) 37.6 /1.3 (bid) EDQ2= 85.8

AA/vd: (n = 13) 39.4/1.5 (bid)EDQ2=87.7

Nieder C et al. Front. Radiat. Ther. Oncol. 1999, 33, 150–157.

OS= 8.5PFS= 5Akut RT toksisitesi= %9 Radyonekroz= %6

Stereotaktik Radyocerrahi


İnvaziv fiksasyon

frameless-Steryotaksi

Görüntü klavuzluğu

6D masa hareketi

• Yüksek konformalite• Geometrik doğruluk• Keskin doz gradienti


Yıl N GradMedyan doz (Gy)

Median tmvolüm

Küm. EDQ2

Sağkalım Toxicity

Biswas et al. 2009 18 IV 15 8.4 124 mOS 5.3 ay

Akut >Grad 2 Toksisite yok, Grad 4 geç toksisite1 hs

Chamberlain et al.

1994 5/10/5 IV/III/diğer 13.4 17 112 mOS 8 ay –

Cho et al. 1999 27/19 IV/III 17 10 138 mOS 11 ay Nekroz 17%

Combs et al. 2005 32 IV 15 10 118 mOS 10 ay Geç toksisite yok

Hall et al. 1995 26/9 IV/III 20 28 170 mOS 8 mo Re-operasayon 31%

Kong et al. 2008 49/65 IV/III – – -mPFS4.6 ay/8.6 ay

Masciopinto et al. 1995 31 IV 19.72 16.4 167 mOS 9.5 ay –

Patel et al. 2009 26 IV 18 10.4 150 mOS 8.4 ay Nekroz 2 hs

van Kampen et al. 1998 27 IV 17 20.9 138 mOS 9 ayAlopesi, Nekroz yok

Hall et al. 1995 26/9 IV/III 20 28 170 mOS 8 mo Re-operasayon 31%

Kong et al. 2008 49/65 IV/III – – -mPFS4.6 ay/8.6 ay

Nekroz 24%

23 aya 12 ay p<0.00137.5 aya 26 ay, p=0.789

8,6 aya 4,6 ay p<0.00437.5 aya 23 ay, p=0.041

ProspektifN=114

• GBM= 49• AA= 65

Kontrol N=360• GBM= 264• AA= 96

Medyan tm hacmi=10.6 cm3Medyan doz=16 Gy


N=35• GBM= 26• AA= 9

Medyan tmhacmi=28 cm3Doz=20 Gy

Medyan 4 ayRadyonekroz, re-operasyon= %31

Volüm cutt off yok

Doz Volüm

Toksisite riski


Fraksiyone StereotaktikRadyoterapi

Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi

Fraksiyonasyonun normal doku iyileşmesindeki radyobiyolojik avantajı

Yıl N GradMedyan

doz

Median

vol cm3Fx doz Küm EDQ2 Sağkalım Toksisite

Cho et al. 1999 15 (10) IV (III) 37.5 74 2.5 99,2 mOS 11 ay 12% ciddi

Combs et al. 2005 53 IV 36.0 49.3 2.0 96 mOS 8 ay –

Ernst-Stecken et

al.2007 11/4 IV/III 35 22.4 7 118,8

PFS-6/-12

75%/53%

Re-operasyon

yok

Fokas et al. 2009 53 IV 30 35.01 3 91,5 mOS 9 ay ⩾ grade 2 yok

Henke et al. 2009 29/2 IV/III 20 55 5 90 mOS 10.2 ay 2 nekroz

Hudes et al. 1999 19/1 IV/III 30 12.6 3 105,2 mOS 10.5 ay –

Kim et al. 1997 7/7 IV/III 36 – 1.8 103 mOS 9 ay Nekroz yok

Laing et al. 1993 22 IV 30–50 25 5–6 90-133 mOS 9.8 ay –

Selch et al. 2000 15/3 IV 25 12 4–6 mOS 6.7 ay –

Shepherd et al. 1997 29 IV/III 20–50 24 5 113,5mOS 11 ay

(IV/III)36%

Vordermark et al. 2005 10/9II or

III/IV30 15 5

103,8-

113,5

mOS

13.5/7.4 ay26%

Fokas et al. 2009 53 IV 30 35.01 3 91,5 mOS 9 ay ⩾ grade 2 yok

Fraksiyone Stereotaktik Radyoterapi

N= 53 GBM

Medyan tmhacmi=35 cm3Doz=30 Gy/ 3 Gy Fx

>Grad 2 akut geç Toksisite yok

OS= 27 ayPost-FSRT OS=9 ay1 yıllık PFS=%22

Volüm cutt off yok

Büyük hacimli nüks tümörlerde güvenli ve uygulanabilir seçenek

Brakiterapi

Brakiterapi

Yazar Yıl N Teknik/Doz MedyanSağkalım

Scharfen et al 1992 66 GBM BrakiTx I-125 64.4 Gy 11.3 ay

Sneed et al 1997 66 GBM45 AA

BrakiTx I-125 64.4 Gy 11.7 ay12.3 ay

Gabayan et al 2006 81 GBM14 AA

Gliasite 60 Gy at 10 mm 35.9 hafta43.6 hafta

Tselis et al 2007 84 GBM BrakiTx Ir-192 40 Gy 37 hafta

Fabrini et al 2009 18 GBM3 AA

HDR BrakiTx 18 Gy 8 ay

• Cerrahiye uygun hastalarda • Kavite duvarına birden fazla kaynağın yerleştirilmesi, yeterli ve homojen

doz dağılımının sağlanmasının teknik olarak zorlayıcı • Yüksek radyonekroz ve re-operasyon oranları

RT+KT

Ek sistemik toksisite

Yıl Teknik KT N Grad Doz Fx doz Sağkalım Toksisite

Arcicasa et al

1999 EBRT CCNU 31 III/IV 34,5 1,5 mOS:13,7 ay 1 grad 4 trombositopeni

Combs et al 2008 FSRT TMZ 8/10

IV/III 36,0 2,0 mOs:8 ay Ciddi yok

Glass et al 1997 HFSRT CDDP 13/7

IV/III - 3,5-6 mOS:13,7 ay 4 geç SAE

Gutin et al 2009 HFSRT Bevasizumab 20/5

IV/III 30,0 6,0 mOS:12,5 3 Grad 3

Lederman et al

2000 HFSRT Paclitaxel 88 IV - 4-9 mOS:7 ay 11

Wurm et al 2006 HFSRT Topotekan 25/5

IV/III - 5 mOS:7,9/21,3 ay -

Radyoterapi

Tedavi planlaması

CT/MRG füzyonu

CT/ aa-PET füzyonu

PTV=GTV+1-10mm

Niyazi et al=10 mm

Henke et al= 3-10 mm

Fokas et al= 3 mm

Comb et al=5-10 mm

Vandermark et al= 1-3 mm

Radiother Oncol 2011

Strahlenther oncol 2009

Strahlenther oncol 2009

J Clin Oncol 2005

BMC Cancer 2005

Grosu et al IJROBP 2005Grosu et al Radiother Oncol 2010

Sonuç -1

Nüks Beyin tümörlerinin tedavisinde üzerinde uzlaşılmış standart bir yaklaşım yoktur

Lezyonun yeri, büyüklüğü ve hastanın klinik durumu her bir modalitenin sunabileceği avantaj-dezavantaj iyi değerlendirilmelidir.

RT sonrası <6 ay içinde gelişen klinik veya radyolojik nüksbulguları varlığında psödoprogresyon unutulmamalı ve TMZ tedavisi devam etmelidir.

Erken nükslerde PS iyi rezektabl hastalarda cerrahi zorlanmalı, sonrasında daha önce aldığı KT, RT doz ve tekniğine göre adj tedavi düşünülmelidir.

Sonuç - 2

Radyoterapi alması planlanan hastalarda

Normal beyin dokusunun daha önceden aldığı toplam doz-volüm parametreleri dikkatlice değerlendirilmeli.

Eldeki teknoloji göz önünde bulundurularak kümülatif EDQ2 <100 Gy altında olacak şekilde planlanmalıdır.

Sabrınız için teşekkürler

PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE TÜMÖRLERİNDE...

Documents

Transcript of PRİMER BEYİN TÜMÖRLERİNDE TÜMÖRLERİNDE...