CASO CLINICO

PÓLIPOS Y CÁNCER COLORRECTAL

Dr. Francisco Muñoz Ortiz

INTRODUCCIÓN

El CCR es una enfermedad común y letal.

El riesgo es influenciado tanto por el ambiente como por el factor

genético

Globalmente 3ª neoplasia en hombres y la 2ª en mujeres.

El año 2008 se registraron mas de 1.2 millones de casos nuevos y mas

de 608.000 muertes en el mundo. Jemal

A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69.

ESTADÍSTICAS

La incidencia mayor en Australia y Nueva Zelandia, Europa y Norteamérica y es menor en África y Asia.

Las muertes por CCR han declinado desde la década de los ´80.

Mejoras en detección y remisión de pólipos en etapas precoces y a las nuevas terapias adyuvantes.

Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012; 62:10.

FACTORES DE RIESGO

La exposición ambiental y factores genéticos

La mayor parte de los CCR son esporádicos.

Estos factores pueden asociarse dependiendo en la necesidad de Screening.

Lynch HT et al. Genetics, natural history, tumor spectrum, and pathology of hereditary nonpolyposis colorectal cancer: an updated review. Gastroenterology 1993; 104:1535.

FACTORES DE RIESGO QUE REQUIEREN SCREENING

SINDROMES HEREDITARIOS RELACIONADOS CON CRC.Poliposis Familiar Adenomatosa (FAP) y sus variantes (1% ).Síndrome de Lynch y CCR no poliposico Hereditario (HNPCC) (3-

5%)

 HISTORIA PERSONAL O FAMILIAR DE CRC

ESPORADICO O POLIPO ADENOMATOSO

 Atkin WS, Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid adenomas.

N Engl J Med 1992; 326:658.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL.Colitis Ulcerosa: Pancolitis aumenta 5-10 veces el riesgo de CCREnfermedad de Crohn: La pancolitis del Crohn idem a CU.

FACTORES DE RIESGO QUE PODRIAN REQUERIR SCREENING

 RAZA y GENERO.

Incidencia y muerte en Afroamericanos es 20% mas alta. ACG y ASGE recomiendan colonoscopía desde los 45 años en afroamericanos.

 ACROMEGALIA.

Aumenta el riesgo de poliposis múltiple.  TRANSPLANTE RENAL.

La inmunosupresión aumentaría el riesgo de aparición de CCR. Datos contradictorios.

Park JM et al. Increased incidence of colorectal malignancies in renal transplant recipients: a case control study. Am J Transplant 2010; 10:2043.

FACTORES DE RIESGO QUE NO REQUIEREN SCREENING

DIABETES MELLITUS EN INSULINORESISTENCIA. Aumenta 38% en Cáncer de Colon y 20% en Recto. Rol de la Insulina como Factor de Crecimiento

Yuhara H et al. Is diabetes mellitus an independent risk factor for colon cancer and rectal cancer?

Am J Gastroenterol 2011; 106:1911.

COLECISTECTOMIA. Mayor relación con CC derecho

CONSUMO DE ALCOHOL. Poco claroFedirko V et al. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response

meta-analysis of published studies. Ann Oncol 2011; 22:1958.

OBESIDAD. Aumenta 1.5 veces el riesgo de CCR. Cada aumento de IMC en 5 kg/m2 aumenta un 24% la incidencia de CCR. Renehan AG,et

al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371:569.

FACTORES PROTECTORESACTIVIDAD FISICA REGULAR.

Disminuye 24% aparición de CCRWolin KY Physical activity and colon cancer prevention:

a meta-analysis. Br J Cancer 2009; 100:611.

DIETA RICA EN FRUTAS Y VEGETALES. Disminuye el RR a 0.5

Järvinen et al. Dietary fat, cholesterol and colorectal cancer in a prospective study. Br J Cancer 2001; 85:357.

AUMENTO DE FIBRA EN LA DIETA. Datos discordantes

DROGAS. Rol de la AAS. Su uso regular dism 20-40% la aparición de

CCR.Rol de las Estatinas. Poco claro aun.

Rothwell et al. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011; 377:31.

PATOGENIA DEL CCR

La mayoría de los CCR provienen de adenomas, muchos de los cuales

son pólipos que progresan en tamaño.

Estos cambios resultan de defectos genéticos congénitos o adquiridos.

La progresión a CCR demora alrededor de 10 años.

Algunos CCR provienen de adenomas no poliposicos (22-36%) La mayoría de los pólipos son adenomatosos o hiperplasicos y se requiere de biopsias para su correcta identificación.

Jessup JM, McGinnis LS, Steele GD Jr, et al. The National Cancer Data Base. Report on colon cancer. Cancer 1996; 78:918.

POLIPOS COLORRECTALES

 Es una descripción macroscópica para denominar un tumor o

crecimiento localizado que protruye desde la pared hacia la luz intestinal.  Se trata de una definición independiente de las características

histológicas.  Según la superficie de fijación pueden ser pediculados o sésiles.  El número puede ser muy variable: esporádicos y poliposis intestinal.  Se clasifican según su histología en neoplásicos y no neoplásicos.

CLASIFICACION DE PARIS DE LAS LESIONES DE TUBO DIGESTIVO

CLASIFICACION DE LOS POLIPOS

El síndrome de Poliposis hereditaria fue clasificado por la OMS el

Año 2000. Sus características eran:  Al menos 5 pólipos hiperplasicos proximales al colon sigmoides,

2 de los cuales son mayores a 10 mm de diámetro.

Cualquier numero de pólipos hiperplasicos que ocurren proximales al colon sigmoides que ocurren en un individuo con relación de Primer Grado de un pcte con Sd de poliposis Hiperplasica.

Mas de 30 pólipos hiperplasicos de cualquier tamaño distribuidos por todo el colon.

SÍNDROME DE POLIPOSIS HIPERPLÁSICA (SPH) O

POLIPOSIS POLIPOSIS SERRADAYa desde 1980 existen reportes de CCR en pctes con Sd de

poliposis Hiperplasica.

Basado en hallazgos morfológicos se identifica grupos específicos de pólipos

serrados con características particulares.

El año 2003 Torlakovic presenta un trabajo con estos datos proponiendo ya

una nueva nomenclatura para los pólipos serrados.

Esto fue aceptado y publicado el 2005 por la OMS.

SPH es una entidad clínica heterogénea (OMS 2010):– Tipo 1: múltiples SSA de gran tamaño y proximales– Tipo 2: múltiples PHs en todo el colon

Boparai et al. Gut 2010Boparai et al. Gastroenterology 2008

Castells A. Gastroenterology 2008Buchanan and Young. Gastroenterology

2009

PÓLIPOS SERRADOS

Se dispone de una clasificación de consenso.

Todavía un debate sobre los criterios morfológicos para clasificar los pólipos

serrados: variabilidad interobservador.

Difícil interpretación de la literatura

Clasificación de los pólipos serrados• Pólipo hiperplásico (MV, celúlas caliciformes)• Adenoma serrado sesil (SSA)• Adenoma serrado tradicional (TSA)• Pólipo serrado mixto (PM)

Torlakovic and Snover Am J Surg Pahol 2003Farris AB. Am J Surg Pathol 2008

Sandmeier et al. Virchows Arch 2007

CLASIFICACIÓN DE LOS POLIPOS SERRADOS

Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, et al. Morphologic reappraisal of serrated colorectal polyps.

Am J Surg Pathol 2003; 27:65–81.

Snover DC, Jass JR, Fenoglio-Preiser C, et al. Serrated polyps of the large intestine: Am J Clin Pathol 2005;124:380–391.

PÓLIPOS HIPERPLÁSICOS

CARACTERISTICAS: 10-30% de todos los pólipos colónicos Representan la mayoría de los pólipos serrados

(80-90%) Más prevalentes en mayores en parte distal del

colon y en el recto. Discretamente elevados y menores de 5 mm. La característica principal es arquitectura normal y

sin displasia.

NO REQUIEREN VIGILANCIA ENDOSCOPICA

ADENOMAS SERRADOS SÉSILES (SSA)

CARACTERISTICAS: 15-20% de los pólipos serrados Suelen ser planos o discretamente elevados Mayor a 5 mm de diámetro y de predominio en el colon proximal. Arquitectura de la cripta anormal, sin displasia. Se asocia a mutaciones en el gen BRAF (> 80-90%) y un fenotipo

metilador. Suele considerarse la lesión precursora de los pólipos serrados

displásicos y los adenocarcinomas serrados.

CONDUCTA: Remoción endoscópica o quirúrgica completa Vigilancia colonoscópica anual (buscando

displasia)Torlakovic Am J Surg Pathol 1996

Lash et al. J Clin Pathol 2010 Spring et al. Gastroenterology 2006

Schreiner et al. Gastroenterology 2010

ADENOMAS SERRADOS TRADICIONALES

1-6% de las lesiones serradas.  Habitualmente son pediculadas y más frecuentes

en el colon izquierdo (60%).  Presentan mutaciones en BRAF (30-60%) y

fenotipo metilador. Torlakovic Am J Surg Pathol 1996

Torlakovic Am J Surg Pathol 1996Lash et al. J Clin Pathol 2010

Carr et al. J Clin Pathol 2009; Spring et al. Gastroenterology 2006

Schreiner et al. Gastroenterology 2010

PÓLIPOS SERRADOS MIXTOS

Combinación de características de pólipo convencional (tubular, velloso, T-V), diferentes grados de displasia, con características serradas.

Longacre i Fenoglio-Preiser et al. The Am J of Surg Pathol 1990

CONCEPTO DE VIA SERRADA DEL CCR

Incluye la demostración que los pólipos serrados (SSA) son precursores

para tumores con INESTABILIDAD ESPORADICA EN MICROSATELITES (MSI).

 Los adenomas Convencionales rara vez tienen MSI.

Existen 3 razones principales que implican a los Pólipos serrados en la carcinogénesis

colorrectal.  1. El síndrome de poliposis serrada (SPS) se ha asociado en

diferentes estudios con el desarrollo de CCR. 2. En segundo lugar, se ha establecido una relación clínica y

molecular entre los pólipos serrados y el CCR esporádico, especialmente con aquellos tumores con inestabilidad de microsatélites (IMS).

 3. La presencia de pólipos serrados proximales y/o >10 mm

confieren un mayor riesgo de desarrollo de CCR.

PATOGENESIS MOLECULAR DE LA VIA SERRADA

Los 2 descubrimientos fueron:

FENOTIPO METILADOR EN ISLAS CpG (CIMP) MUTACION DEL ONCOGEN BRAF

Las islas CpG en regiones promotoras de la mitad de los

genes humanos

La hipermetilacion genera SILENCIO de oncogenes

supresores

En 1997 se descubre que los genes supresores de tumores son silenciados mas

comúnmente por Metilación en asociación a IMS Metilación tipo A: acumulativa con la edadMetilación Tipo C: Asociada a Cáncer. (20-30% de los CCR) Posteriormente se descubre la Mutación en oncogén BRAF x la vía de la

MAPK a través de las señales KRAS.  Esto genera aumento de la proliferación celular, sobrevida y

disminución de apoptosis. Esto explicaría las características moleculares de los pólipos.

INICIACIÓN Y PROGRESIÓN DE LA VIA SERRADA.

VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA

Numero de marcadores metilados en los tumores con KRAS es bajo.

 Probablemente este subgrupo tiene un alto nivel de

Metilación en distintos loci. El silencio de los genes reparadores de DNA

MetilGuanina Metil Transferasa (MGMT) esto se asocia con mutacion de

KRAS y CIMP.

RIESGO DE MALIGNIZACION

Condicionado por las características histológicas, el número de pólipos, el

tamaño mayor a 10 mm y la localización proximal.

Hiraoka S, et al. The presence of large serrated polyps increases risk for colorectal cancer.

Gastroenterology. 2010;139:1503-10.

Se ha establecido un mayor riesgo de lesiones metacrónicas avanzadas

en individuos con un pólipo serrado proximal en la colonoscopia basal.

Schreiner MA, Proximal and large hyperplastic and non-dysplastic serrated polyps detected by colonoscopy

are associated with neoplasia. Gastroenterology. 2010;139:1497-502.

ROL DE LA COLONOSCOPIA

La colonoscopía permite identificación y extirpación de pólipos.Tiene un papel central en el screening y tratamiento del CCR.  1. Positividad de cualquiera de las otras

modalidades de screening.

2. Directamente como técnica de screening en la población de riesgo medio.

3. De elección como técnica de screening en población de alto riesgo

TASA DE PÉRDIDA DE PÓLIPOS EN LA COLONOSCOPÍA

Revisión sistemática de la literatura Colonoscopias tándem que evalúan pérdida

de pólipos Seis estudios, 465 pacientes.

 

Van Rijn, Am J Gastroenterol 2006;101:343–350

TRATAMIENTO Y VIGILANCIA DE LOS POLIPOS SERRADOS

La evidencia actual sugiere que los pólipos serrados requieren resección completa y seguimiento endoscópico seriado. Los PH en el recto no se han asociado con un aumento en el riesgo de adenomas proximales ni de CCR. Los pólipos serrados (PH, SSA, TSA) fuera de esta

localización deben ser resecados completamente.

Si existen dudas de su resección completa, debe realizarse una colonoscopía a los 2-6 meses para comprobarla.

 Con la información actual se ha sugerido que la estrategia debe basarse en el tamaño, el número y la localización, siguiendo las guías de los adenomas Convencionales. Así, en los pacientes con pólipos serrados que presenten displasia citológica o tamaño > 1 cm o localización proximal se recomienda la realización de una colonoscopía a los 3 años. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar la estrategia apropiada de vigilancia de acuerdo con los diferentes subtipos de pólipos serrados.

PHs en recto-sigma: resección no formalmente indicada

Pólipos serrados proximales al recto-sigma: RESECCIÓN COMPLETA

– Resección en fragmentos (habitual!): COMPROBAR RESECCIÓN– Lesión no resecable endoscópicamente: CONSIDERAR RESECCIÓN

QUIRÚRGICAConsiderar localización (colon derecho), presencia de displasia

Vigilancia endoscópica:– Pólipo serrado con displasia: 3 años– Pólipo serrado proximal a ángulo esplénico: 3 años– Pólipo serrado >1cm: 3 años– Pólipo serrado <1 cm distal al ángulo esplénico: 10 años

Considerar el uso de cromoendoscopia/NBI en estos pacientes.

Terdiman and Mcquaid. Gastroenterology 2010

RESUMEN

Cambio en el paradigma adenoma-carcinoma

Los pólipos serrados son un grupo morfológica y genéticamente heterogéneo

La evidencia actual indica un potencial maligno asociado a estas lesiones,

especialmente los SSA.

El potencial neoplásico sigue la “vía serrada” de carcinogénesis:– Aumento de riesgo en el SPH– Estrecha asociación con CIMP/BRAF/MSI– Aumento de riesgo de CCR en pacientes con pólipos serrados

El mayor reconocimiento de estas lesiones, tanto desde endoscopia como en

Anatomía Patológica, favorecerá la mejora caracterización de estas lesiones y

futuros nuevos tratamientos.