Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA...
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Pierre Gressens
Développement du SNC
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Glutamate
• Récepteurs
- NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
- AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole)
- kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2)
- métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8)
• Transporteurs (surtout gliaux)
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Récepteurs NMDA
• hétéromériques, différentes sous-unités
=> canal perméable sodium & calcium
• NR-1 (indispensable pour récepteur actif),
épissage altérnatif => 8 variants
• NR2A, B, C, D
• ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités
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Zhong et al., J Neurochem 1995
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Récepteurs NMDA
sensibilité du récepteur aux co-facteurs = fonction type
sous-unités (surtout NR2)
Husi et al., Nat Neurosci 2000Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000
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glutamate
Mg
Ca
11
3
2
dépolarisation membrannaire
Récepteur N-méthyl-D-aspartateRécepteur N-méthyl-D-aspartate
4
facteurs trophiques
présynaptique
postsynaptique
(? GABA)
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Récepteurs AMPA
• différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4)
• perméable sodium et calcium
• imperméable au calcium si Glu R2 édité
• profil ontogénique spécifique
diminution postnatale du Glu R2 hippocampe
• modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF
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Lauterborn et al., J Neurosci 2000
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Dopamine (I)
• cortex : fibres DA @ 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale
Verney, 1999
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Dopamine (II)
• récepteurs D1, 2, 3, 4 , 5 (groupes D1 et D2)
• noyaux accumbens & caudé, D1, D2, D4 :
postnatale puis @ puberté
• autres régions : patron adulte progressif
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Dopamine (III)
• réc D3 (type D2) :
- adulte : noyau accumbens, cortex limbique
- dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques,
« barrels » (transitoire)
• réc D2 :
- quasi toutes aires dopaminergiques
- accélère expression corticale parvalbumine + aborisation
dendritique (effet bloqué par antago NMDA)
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Peptide vasoactif intestinal (VIP)
• neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC
• famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …)
• récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2
• facteur trophique / neuromodulateur (énergie)
• induit production de BDNF et autres facteurs trophiques
• origine maternelle développement cérébral précoce
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Facteurs de croissance
• neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5
• IGFs, FGFs, EGF-TGF, …
• ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs
• expression discrète et cibles spécifiques
(BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)
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mise en place au cours du développement cérébral
des systèmes NT de type adulte
vs
rôle(s) des NT au cours du développement cérébral
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NEOCORTEX (1)NEOCORTEX (1)
• Neuronal proliferation : 5-20 W
• Neuronal migration : 10-24 W
• Programmed cell death : T3 - postnatal
• Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal
• Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)
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• gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W)
• myelination : 30 W - postnatal
• angiogenesis : 8 W - postnatal
NEOCORTEX (2)NEOCORTEX (2)
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M
G0
S
G2G1
migration
ventricule latéral
zone germinative
zone intermédiaire
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Classification des MCPH (2/07)MCPH1 8p22-pter Microcéphaline Réparation ADN
MCPH2 19q13.1-13.2 ?
MCPH3 9q34 CDK5RAP2 Centrosome
MCPH4 15q15-q21 ?
MCPH5 1q31 ASPM Centrosome
MCPH6 13q12.2 CENPJ Centrosome
MRX9 Xq12-q21.31 ?
MCPHA DNC
Others…
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Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique
ASPM
CDK5RAP2
CENPJ
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Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)
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T0 Ctrl VIPSecretin
10-11M 10-7M10-9M
VIP effects on whole cultured E9 embryos
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E9.5 : Tunel staining
Ctrl VIP
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
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M
G0
S
G2G1
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
cycle G1 S G2 M
Controls VIP
E9.5 : cumulative BRDU pulses
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
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VIP mRNA RT-PCR
Spong et al., Endocrinology 1999
![Page 25: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/25.jpg)
Spong et al., Endocrinology 1999
E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC
![Page 26: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/26.jpg)
E9.5 : 125I-VIP autoradiography
![Page 27: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/27.jpg)
Gressens et al., Eur J Neurosci 1998
E9.5 : 125I-VIP autoradiography
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astrocyteVIP
neuronal survival
- cytokines - growth factors - protease inhibitors
cAMP
Ca++
release
mitosis
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Servoss et al., Endocrinology 2001
IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
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Servoss et al., Endocrinology 2001
IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos
![Page 31: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/31.jpg)
IGF-1
decidual T lymphocytes
VIP glial cells
proliferation
![Page 32: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/32.jpg)
I
II
III
IV
V
VI
WM
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GZ
PPZ
GZ GZ GZ
SP
I
VI
V
SP
I
VI
V
I
SP
IIIIV
VI
V
IV
II
III
IZ IZ IZIZ
1 2 3 4
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Neuronal migration pathwaysNeuronal migration pathways
1
2
3
GZ
IZ
CP
ML
1. Protomap
2. Clonal Dispersion
3. Interneurons
GE
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![Page 36: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/36.jpg)
Rakic, Science 1982
![Page 37: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/37.jpg)
Kriegstein & Noctor, TINS 2005
![Page 38: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/38.jpg)
Somal translocationLocomotion
Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001
![Page 39: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/39.jpg)
Leading edge extension
Microfilament polymerization
Nucleokinesis
Microtubules network
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Tanaka et al. J Cell Biol 2004
![Page 41: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/41.jpg)
Tsai & Gleeson, Neuron 2005
![Page 42: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/42.jpg)
Tsai & Gleeson, Neuron 2005
![Page 43: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/43.jpg)
0
5
10
15
20
25
30
35
0.1 mM 0.5 mM 1 mM 1.8 mM 5 mM
Calcium & neuronal migration
Komuro & Rakic, 92
Ca++
Dis
t an
c e (
µm
)
![Page 44: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/44.jpg)
Shibata et al., J Neurosci 1997
![Page 45: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/45.jpg)
0
5
10
15
20
25
30
0 µM 1 µM 10 µM 50 µM 100 µM
NMDA inhibition & neuronal migration
Komuro & Rakic, 93
D-AP5
Dis
t an
c e (
µm
)
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Behar et al., 96
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Mort neuronale programméeMort neuronale programmée
• 50-60 % neurones initialement produits
• postmigratoire? dans la zone germinative (70% ?)
• rôles ?- compétition pour facteurs trophiques- élimination cellules anles- diversité neuronale par élimination redondance
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Apoptosis or programmed cell deathApoptosis or programmed cell death
Death genes
Protective genesInternal signals
External signals
death comitment death program phagocytosis
degradation
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signaux développementaux agressions environnementales
signaux de survie
promoteurs de survie
inhibiteurs de protéases activateurs de protéases
inducteurs de mort
signaux de mort
APOPTOSE
facteurs trophiques TNF-alpha, p53, c-myc
Bcl-2 Bax
caspases (CPP32, ICE)
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Ikonomidou et al., Science 1999 & 2000
![Page 52: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/52.jpg)
Neurites
• surproduction-élagage
- connexions callosales
- connexions intracorticales « feedback »
- projections corticofuges
• pré-déterminées
- connexions intracorticales « feedforward »
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Croissance des neurites
• Programmes génétiques
• Chémoattraction et chémorépulsion
• Neurotransmetteurs et facteurs trophiques
• Matrice extracellulaire
• Axones pionniers
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NT & croissance axonale
• Ach inhibiteur
• glutamate - AMPA inhibiteur
- NMDA promoteur
• GABA >< effet AMPA
• sérotonine inhibiteur
• DA inhibiteur
• somatostatine promoteur
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Persistance / régressionaxonale
Survie neuronale Programmes génétiques
Activité électrique Facteurs trophique& neurotransmetteurs
![Page 56: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/56.jpg)
Zheng et Purves, PNAS 1995
![Page 57: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/57.jpg)
Changeux, 1985
![Page 58: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/58.jpg)
glutamate
Mg
Ca
11
3
2
dépolarisation membrannaire
Récepteur N-méthyl-D-aspartateRécepteur N-méthyl-D-aspartate
4
facteurs trophiques
présynaptique
postsynaptique
(? GABA)
![Page 59: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/59.jpg)
Bourgeois, Acta Paediatr 1997
![Page 60: Pierre Gressens Développement du SNC. Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR.](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022062512/551d9dd5497959293b8e60a5/html5/thumbnails/60.jpg)
Johnston, 2003
Molnar & Isaac, 2002
NF1, tuberous sclerosis … thyroid deficiency, Rett, Coffin-Lowry, Rubinstein-Taybi