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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter

Pharmakokinetik IV Dosisanpassung & Bioäquivalenz

Dennis Krieg

Seminar Biopharmazie

WS1718

2

Mehrfachdosierung

Dennis Krieg - Pharmakokinetik IV SS 2017

3 Dennis Krieg - Pharmakokinetik IV SS 2017

Vorlesung Prof. Merkel



q

qq

nn

i

i

1

1

1

1



t1/2 > τ t1/2 < τ


Fließgleichgewicht, das sich nach einer multi-dose-Applikation eines Wirkstoffes einstellt und den Gleichgewichtszustand zwischen pro Zeiteinheit absorbierter und eliminierter Arzneistoffmenge beschreibt

Steady state

durchschnittlichePlasmakonzentration im steady state (cssav) abhängig von: - Dosis - Dosierintervall - Eliminationskonstante


Aufbau Steady state

Faustregel: Cssav wird nach 7x t1/2 erreicht (bei geeigneter Dosis und τ)

t(h)

Zeit Zunahme [%] Gesamtmenge [%]

1 x t1/2 + 50 50,000

2 x t1/2 + 25 75,000

3 x t1/2 + 12,5 87,500

4 x t1/2 + 6,25 93,750

5 x t1/2 + 3,125 96,875

6 x t1/2 + 1,5625 98,438

7 x t1/2 + 0,78125 99,219


AUC bei Mehrfachdosierung


Compliance

keine Wirkung? toxisch ?


Formelsammlung

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Dosierung bei Kindern


Resorption

– Höhere Bioverfügbarkeit säurelabiler Arzneistoffe (z.B. Penicillin G), da bei Geburt Achlorhydrie im Magen herrscht; erst nach 3-7 Jahren pH-Normwerte

– Resorptionsgeschwindigkeit häufig vermindert, da bis zum 8.Monat unregelmäßige Motilität und verzögerte Magenentleerung

Verteilungsvolumen

– von hydrophilen Arzneistoffen (z.B. Ampicillin) erhöht, da Gesamtkörperwasser erhöht → von lipophilen Arzneistoffen (z.B. Diazepam) erniedrigt

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Besonderheiten in der Pädiatrie - 1

Gesamtkörperwasser extrazelluläre Flüssigkeit

Neugeborene 80% 45%

Erwachsene 60% 20%


15

Plasmaproteinbindung

→ geringer, da Konkurrenz des AS mit vielen körpereigenen Stoffen (Bilirubin)

Blut-Hirn-Schranke

→ erhöhte Permeabilität: größere Arzneistoffkonzentration im Gehirn zu erwarten

Metabolisierende Enzyme

→ keine vollständige Aktivität: Glucuronidierung vermindert (Grey-Syndrom bei

fehlender Dosisanpassung bei Chloramphenicol)

Besonderheiten in der Pädiatrie - 2

Clearance

→ stark altersabhängig;

- bei Neugeborenen reduziert

- im 1. Lebensjahr wie Erwachsene

- bei Kindern > 1 Jahr sogar noch höher

(Zunahme der metabolischen Clearance)


Berücksichtigung der:

• Körpergröße:

– als alleiniger Faktor nicht ausreichend, da die Körperzusammensetzung, Leberleistung und Nierenfunktion nicht in direktem Zusammenhang mit der Körpergröße stehen → „Kinder sind keine kleinen Erwachsenen“

• Körperoberfläche:

– besser, da Körperoberfläche mit abnehmendem Körpergewicht überproportional zunimmt

• Veränderungen der Pharmakokinetik – reife- und altersabhängig, häufig arzneistoffspezifischen

• hohen interindividuellen Variabilität

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Fazit - Dosisanpassung


1b) Berechnung (nach Haycock)

50,02426*[cm] Größe*[kg]Gewicht ]F[m0,39640,53782

Erwachsene2KindD

1,73m

FD

20,71,8m)

70kg

Gewicht(F

Ermittlung der Körperoberfläche

2) Anpassung über die Körperoberfläche

1a) Nomogramm

• Durchschnittlich beträgt

die Körperoberfläche

1,7 m²

• Bei Männern: 1,9 m²

• Bei Frauen: 1,6 m²

• 9-jährige Kinder: 1,07 m²


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Dosierung bei

Niereninsuffizienz


Gesamtkörperclearance bei normaler Nierenfunktion:

CLnormal = CLR + CLNR

Gesamtkörperclearance bei Niereninsuffizienz: CLR → 0

CLinsuff = CLR,insuff + CLNR

Gesamtkörperclearance bei Anurie: CLR = 0

CLNR = minimale Eliminationsfraktion

= normale extrarenale Dosisfraktion Q0

Individuelle Dosisfraktion Q:

• Anteil des bioverfügbaren Arzneistoffes, der extrarenal eliminiert wird

• ist abhängig von der Nierenfunktion

• kann bei bekanntem Q0 aus Nomogramm ermittelt werden

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Individuelle Dosisfraktion Q


Die individuelle Dosisfraktion Q gibt an, wie stark die Elimination eines Arzneistoffs im Vergleich zum Nierengesunden reduziert ist:

20

Individuelle Dosisfraktion Q


min100

)1(ml

CLQQQ

Krea

NRNR


Beispiele für Q0-Werte

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Dettli-Nomogramm

Beispiel:

• Patient hat eine Creatinin-

Clearance von 40 ml/min

• Arzneistoff mit Q0 = 0.5

Individuelle Dosisfraktion Q = 0.7

d.h. anstelle von 50% müssen nun

70% des bioverfügbaren Arzneistoffs

extrarenal eliminiert werden

Um weiterhin im therapeutischen

Bereich zu bleiben, muss deshalb

die Dosis und / oder das

Dosierungsintervall nach unten

korrigiert werden !!


1) Unveränderte Initialdosis

2a) Reduktion der Erhaltungsdosis

oder

2b) Verlängerung des Dosierintervalls

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Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz


QDCLckVcDMnormalinsuffssinsuffeDssMinsuff

Q

normal

insuff

24

Ausnahmen bei der Dosisanpassung


Mnormal

t

MinsuffDD

)21( 2/1

Für Substanzen, bei denen Regeln 2a und 2b nicht angewendet werden dürfen

Beispiel: Aminoglykoside

25

Bioäquivalenz


Zwei Arzneimittel sind bioäquivalent, wenn sie pharmazeutisch äquivalent

oder alternativ sind und wenn sie sich in ihrer Bioverfügbarkeit nach

Verabreichung derselben molaren Dosis so gleichen, dass sich im Hinblick

auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit im Wesentlichen dieselben

Wirkungen ergeben.

Guideline on the investigation of bioequivalence, EMA/CHMP, Aug 2010

26

Bioäquivalenz


27

Pharmazeutische Äquivalenz

Pharmazeutische Äquivalenz:

Arzneimittel, die denselben Arzneistoff in derselben Dosis enthalten,

eine vergleichbare Darreichungsform besitzen sowie gleiche

Standards in Bezug auf die Qualität erfüllen.

≠ Bioäquivalenz

Pharmazeutische Alternativen:

sind Arzneimittel mit unterschiedlichen Salzen, Estern, Ethern,

Isomeren, Komplexen oder Derivaten des selben Wirkstoffs und

Arzneimittel, die sich in der Darreichungsform oder Dosis

unterscheiden.


28

Therapeutische Äquivalenz

Therapeutische Äquivalenz:

Wirkstoffidentische Fertigarzneimittel mit vergleichbaren

biopharmazeutischen Eigenschaften

Nachweis über Bioäquivalenz


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Bezugnehmende Zulassung


Bioäquivalenz-studie

… ist das Ausmaß und die Geschwindigkeit, mit welcher ein Arzneistoff aus einer pharmazeutischen Testzubereitung im Vergleich zu einer gleich applizierten Referenzformulierung im Organismus verfügbar wird.

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Relative Bioverfügbarkeit

010AUC

AUCbarkeit Bioverfügrel.

Referenz

Test


31

Beurteilung der Bioäquivalenz

Akzeptanzkriterien für pharmakokinetische Parameter:

→ analoge Streuung der Einzelwerte, so dass die

90%-Konfidenzintervalle die Inklusionsregel erfüllen und vollständig

für

– AUC zwischen 80% und 125% liegen und für

– cmax zwischen 80% und 125%

→ tmax-Werte zeigen keine therapeutisch relevanten Unterschiede

→ dabei sollten die individuellen Restflächen unter 20% liegen und

das Studiendesign dem Stand der Wissenschaft entsprechen


Ein Testpräparat ist bioäquivalent zum Referenzpräparat, wenn

das Konfidenzintervall für die entsprechenden

pharmakokinetischen Zielgrößen vollständig innerhalb des

vorgegebenen Bioäquivalenzbereiches liegt.

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Inklusionsregel


Das aus geeigneten AUC- bzw. cmax-Werten von Test- und

Referenzpräparat berechnete

90%-Konfidenzintervall gibt den Bereich an, in dem sich mit

einer vorgegebenen Irrtumswahrscheinlichkeit von maximal

10 % der relative Bioverfügbarkeitswert für das Testprodukt

befinden wird.

Die Konfidenzintervalle werden mit statistischen Verfahren wie z. B. der Varianzanalyse ANOVA berechnet.

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Konfidenzintervall (Vertrauensbereich)


34

Bioäquivalente Arzneimittel?


35

Bioäquivalente Arzneimittel?


Kosten vs.

Versorgungsqualität

36

Geregelte Substitution?


37

Sinnvolle Substitution?


38

Substitutionsausschluss


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Felix (8 Jahre, 25 kg) ist Asthmatiker. Er soll i.v. mit Theophyllin

therapiert werden (max. Konz. im Steady-State: 10 µg/mL)

1. Bestimmen Sie seine Körperoberfläche (Nomogramm oder

Formel).

Aufgabe A: Dosisanpassung bei Kindern


2. Bestimmen Sie seine Clearance anhand der altersabhängigen Literaturdaten (siehe Tabelle) und schlagen Sie eine Erhaltungsdosis vor.

3. Im Asthmaanfall erhält ein Erwachsener oral 150 mg Theophyllin. Schätzen Sie die Dosis für Felix ab.

Altersgruppe Clearance

(mL/min/1.73 m2)

Frühgeborene 28

0 - 6 Monate 48

6 - 12 Monate 120

1 - 4 Jahre 100

4 - 17 Jahre 85

Erwachsene 40


Herr Huber leidet unter

Niereninsuffizienz. Sein

Kreatininserumspiegel beträgt

200mol/l. Auf Grund einer

Infektion soll er oral mit

Erythromycin behandelt

werden. Die normale

Dosierung von Erythromycin

(f=30%, t1/2=2h, Q0=0,7)

beträgt 4x tägl. je 500mg.

1. Bestimmen Sie mittels

Nomogramm den Q-Wert für

Erythromycin für Herrn Huber

2. Machen Sie Vorschläge zur

Dosierung (Erhaltungsdosis,

Dosierungsintervall)

Aufgabe B: Dosierung bei Niereninsuffizienz


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