Pengaruh Hormon Wanita pada Migren

Helene Massiou dan E. Anne MacGregor

Nomer Kode IHS dan WHO

8.3.1 [G44.418] Nyeri kepala terinduksi hormon eksogen

8.4.3 [G44.83] Nyeri kepala withdrawal estrogen

A.1.1.1 Migren menstrual murni tanpa aura

A.1.1.2 Migren tanpa aura terkait menstruasi

Banyak kejadian untuk suatu hubungan antara hormon wanita dan migren. Migren

pada sejumlah besar wanita muncul setelah pubertas. Pada banyak pasien, migren

muncul pada waktu menstruasi dan meningkat selama kehamilan. Terapi hormonal

dapat mengubah aktivitas penyakit migren. Penelitian menyatakan bahwa prevalensi,

migren pada wanita adalah sebesar 25% dibandingkan pria yang hanya 8% (1).

GENETIK

Estrogen berperan penting dalam migren pada wanita, tetapi terdapat sejumlah besar

variasi pada efeknya, dimana dapat dijelaskan oleh sensitivitas estrogen-reseptor dari

neuron hipotalamus. Data terbatas menegaskan bahwa hal ini mungkin memiliki

suatu dasar genetik (2).

MENSTRUASI DAN MIGREN

Rasio wanita:pria dari migren sekitar 1:1 selama masa kanak-kanak, dengan suatu

jumlah kecil pada ank laki-laki. Tren ini berkebalikan setelah masa pubertas, dan

rasio kejadian wanita:pria pada dewasa mencapai 2:1 sampai 4:1. Beberapa penelitian

menunjukkan bahwa wanita pada masa kanak-kanak memiliki migren dengan aura,

tetapi bukan untuk migren tanpa aura. Perbedaan ini tidak diamati oleh peneliti yang

1

lain. Pada masa pubertas, keejadian migren tanpa aura meningkat pada anak gadis,

dengan 10 sampai 20% dari wanita yang melaporkan migren dengan menstruasi.

MIGREN MENSTRUASI

Lebih dari 50% dari wanita dengan migren, keduanya pada populasi umum dan

menunjukkan kepada klinisi spesialis, dan melaporkan suatu hubungan antara migren

dan menstruasi.

8.3.1 Nyeri Kepala yang dipicu Hormon Eksogen

Kriteria Diagnostik

A. Nyeri kepala atau migren yang memenuhi kriteria C dan D

B. Penggunaan teratur hormon eksogen

C. Nyeri kepala atau migren yang berkembang atau memburuk secara nyata dalam 3

bulan pemakaian hormon eksogen

D. Nyeri kepala atau migren yang menetap atau kembali ke karakteristik

sebelumnya dalam 3 bulan setelah penghentian total hormon eksogen

8.4.3 Nyeri kepala withdrawal Estrogen

Kriteria Diagnosa

A. Nyeri kepala atau migren yang memenuhi kriteria C dan D

B. Penggunaan harian estrogen eksogen untuk paling sedikit 3 minggu dimana

dihentikan

C. Nyeri kepala atau migren yang berkembang atau selama 5 hari setelah

penggunaan terakhir

D. Nyeri kepala atau migren yang menetap selama 3 hari

2

A 1.1.1 Migren menstruasi murni tanpa aura

Kriteria Diagnostik

A. Serangan, pada suatu wanita menstruasi, memenuhi kriteria untuk 1.1 Migren

tanpa aura

B. Serangan muncul secara eksklusif pada hari 1 ± 2 (misalnya hari +2 sampai -3)

(a) dari menstruasi (b) pada paling sedikit dua atau tiga siklus dan pada waktu

selain dari siklus

Catatan

1. Hari pertama menstruasi adalah hari-1 dan hari yang mendahului adalah hari -1 ;

tidak ada hari ke 0.

2. Untuk tujuan klasifikasi ini, menstruasi dipertimbangkan menjadi perdarahan

endometrial yang dihasilkan dari siklus menstruasi normal ataupun dari

withdrawal progestogen eksogen, seperti pada kasus dari kontrasepsi oral

kombinasi dan terapi replacement hormon siklik.

A 1.1.2 Migren tanpa aura terkait Menstruasi

Kriteria Diagnostik

A. Serangan, pada seorang wanita yang sedang menstruasi, memenuhi kriteria 1.1

Migren tanpa aura

B. Serangan muncul pada hari 1 ± 2 (misalnya -2 sampai +3) (a) dari menstruasi

(b) pada paling sedikit dua dari tiga siklus menstruasi dan sebagai tambahan

pada lain waktu dari siklus

Catatan

1. Hari pertama menstruasi adalah hari-1 dan hari yang mendahului adalah hari -

1 ; tidak ada hari ke 0.

3

2. Untuk tujuan klasifikasi ini, menstruasi dipertimbangkan menjadi perdarahan

endometrial yang dihasilkan dari siklus menstruasi normal ataupun dari

withdrawal progestogen eksogen, seperti pada kasus dari kontrasepsi oral

kombinasi dan terapi replacement hormon siklik.

Definisi

The International Classification dari Headache Disorders termasuk definisi khusus

untuk migren menstrual murni dan migren terkait menstruasi. Hal ini berdasar pada

penelitian yang menunjukkan bahwa migren tampaknya muncul pada antara 2 hari

sebelum menstruasi dan 3 hari pertama perdarahan (11-16).

Aspek Klinis dan Epidemiologi

Gambaran prevalensi dari migren menstrual tergantung pada definisinya, seperti pada

metode perekaman data. Penelitian berdasar pada penilaian pasien sendiri biasanya

mengarah pada suatu perkiraan lebih. Pada penelitian yang menggunakan diary card

prospektif, persentase dari orang migren yang menderita dari migren menstrual

berhubungan dengan serangan lain selama siklus berkisar antara 24 sampai 56%

(3,4). Hanya 7% dari orang migren menderita dari migren menstrual murni (13).

Pada beberapa wanita , serangan muncul pada setiap menstruasi, dimana pada lainnya

mereka tidak konstan, dimana muncul hanya pada beberapa siklus. Megren tanpa

aura tetapi bukan migren dengan aura menunjukkan bahwa suatu hubungan kuat

dengan menstruasi (4,14). Migren menstruasi tanpa aura lebih sering pada wanita

yang tipe onset migrennya pada menstruasi (4). Suatu hubungan antara migren

mentrual dan premenstrual syndrom (PMS) ditemukan pada dua penelitian, tetapi

membutuhkan konfirmasi karena sampel pasien sedikit (17,18). Pada beberapa

penelitian, serangan menstrual lebih resisten terhadap terapi daripada serangan

lainnya (9,16,19). Akan tetapi,pada suatu survei, sedikit perbedaan yang signifikan

4

diamati antara serangan menstrual dan premenstrual, dengan intensitas nyeri hanya

menjadi membesar untuk serangan selama 2 hari pertama pada menstruasi (15).

Patofisiologi

Estrogen dan progesteron merupakan hormon utama yang telah diteliti yang

berhubungan dengan migren tetapi penelitian yang membandingkan level dari

hormon tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan yang pasti. Hal ini juga terlihat

bahwa ovulasi tidak terlalu penting untuk memicu serangan menstrual karena wanita

dengan migren menggunakan kotrasepsi hormonal kombinasi (CHC) yang

menghambat ovulasi, masih mengalami migren yang muncul selama interval bebas

hormon. Penemuan memfokuskan pada penurunan alami kadar estrogen dan

progesteron selama fase luteal dari siklus menstruasi.

Progesteron

Insufisiensi progesteron pada fase luteal dipikirkan menjadi sesuatu yang responsibel

untuk migren menstrual pada dasar dari penelitian lama yang mendukung

penggunaan progesteron sebagai suatu terapi (20,21). Akan tetapi, penelitian

sekarang ini membantah hal ini.

Estrogen

Terdapat kejadian dimana serangan menstrual dari migren berhubungan, paling

sedikit pada beberapa wanita dengan kadar jatuh atau withdrawal estrogen.

Somerville melaporkan bahwa suatu periode dari priming estrogen dengan beberapa

hari dari paaparan terhadap kadar estrogen tinggi penting untuk migren untuk hasil

dari withdrawal estrogen seperti yang muncul pada fase late luteal dari siklus

menstruasi. Hal ini menjelaskan mengapa migren tidak berhubungan dengan ovulasi.

MacGregor dkk melaporkan bahwa migren berhubungan terbalik dengan kadar

estrogen urin melewati siklus menstruasi. serangan secara signifikan muncul pada

5

hubungan dengan estrogen yang falling pada fase late luteal atau early folikuler dari

siklus menstruasi dan labih sedikit muncul selama kadar estrogen rose. Jika

withdrawal estrogen merupakan suatu pemicu dari migren yang mencegah penurunan

mendadak estrogen yang mengguanakan suplemen estrogen sebaiknya menghindari

serangan. Percobaan menggunakan suplemen estrogen biasanya dimulai 48 jam

sebelum onset paling awal yang diharapkan dari serangan menstrual, menegaskan

kemanjuran dari pendekatan ini. Akan tetapi, pada beberapa kasus,, terapi hanya

mampu menunda migren sampai selanjutnya pada siklus.

Mekanisme lain

Hal ini tampaknya bahwa hormon siklus menstruasi mengubah pemicu beberapa

perubahan pada aktivitas hypotalamic-pituitary-adrenal axis, memaparkan wanita

yang rentan terhadap suatu serangan migren. Sebagai contoh, estrogen merupakan

neurosteroid yang diketahui meningkatkan kadar endorfin. Pengendalian Opioid

abberant dari hypotalamic-pituitary-adrenal axis telah dilaporkan pada migren

menstrual. Hubungan yang dekat antara estrogen dan neurotransmiter lain juga telah

dikonfirmasi, khususnya katekolamin, noradrenalin, serotonin, dan dopamin (36).

Kadar estrogen yang berfluktuasi berhubungan dengan gangguan toleransi glukosa

pada fase luteal dari siklus menstruasi dimana dapat memicu migren. (37,38).

Perbedaan lainnya dilaporkan pada migren menstrual versus kelompok kontrol

termasuk perubahan pada kadar aldosteron (39), magnesium intraseluler, dan

homeostasis platelet (41).

Prostaglandin juga memiliki keterlibatan pada migren menstrual (42). Terutama pada

masuknya prostaglandin kedalam sirkulasi sistemik dapat memicu nyeri kepala

berdenyut, mual dan muntah (43). Pada uterus, prostaglandin disintesis terutama oleh

endometrium. Ada suatu tiga kali peningkatan kadar prostaglandin pada endometrium

dari fase folikuler ke luteal dengan suatu peningkatan pesat selama menstruasi (44).

Sebagai suatu hasil dari withdrawal estrogen dan progesteron, endometrium luluh dan

6

prostaglandin dilepaskan. Hal ini menyebabkan vasokonstriksi dengan endometrium

dan gangguan sel endometrial, menstimulasi lebih jauh sintesis prostaglandin. Ketika

sejumlah prostaglandin berlebih memasuki gerbang ke sirkulasi, gejala sistemik

lainnya muncul bahwa secara karakteristik berhubungan dengan menorrrhagia

dan/atau dismenorrhea seoerti nyeri kepala dan mual (45,46). Plasma yang diambil

secara premenstrual dari wanita dengan dismenore kemudian dimasukkan kembali

postmenstruasi kedalam beberapa wanita yang dihasilkan pada gejala menstrual

termasuk nyeri kepala (47). Oleh karena itu, prostaglandin mungkin memiliki suatu

peranan spesifik pada migren yang berhubungan dengan dismenore dan menoragi.

Dalam dukungan dari hal ini, inhibitor prostaglandin efektif untuk pencegahan

serangan menstrual dari migren (48).

Beberapa wanita postmenopause yang tidak mendapat terapi hormonal, melanjutkan

memiliki serangan migren bulanan teratur. Serangan migren juga dapat menjadi

siklus pada laki-laki, yang menegaskan bahwa beberapa fenomena sentral

bertanggung jawab pada siklus ini (49).

DIAGNOSIS

Diary cards menjaga secara prospektif lebih suatu minimal dari tiga siklus perlu

untuk mengkonfirmasi hubungan antara migren dan menstruasi. Banyak wanita siap

menjaga suatu catatan dari hal ini pada buku diary personalnya. Bergantung pada

riwayat untuk membuat diagnosis migren menstrual tidak direkomendasikan.

Investigasi

Banyak wanita mengharapkan beberapa susunan dari investigasi untuk diambilalih,

baik itu suatu tes hormonnya atau scan otak. Akan tetapi, tidak ada tempat untuk

investigasi spesifik pada prektek klinis , lainnya daripada hal tersebut yang

mengindikasikan termasuk nyeri kepala sekunder yang dihasilkan dari garisbawah

patologi.

7

PENGELOLAAN

Untuk sebagian besar wanita yang melaporkan pengelolaan serangan menstrual tidak

berbeda dari rekomendasi terapi standar. Strategi awal sebaiknya termasuk medikasi

akut dan ketentuan dari diary cards. Terapi akut efektif biasanya semua yang penting,

terutama jika serangan hanya muncul sekali atau dua kali sebulan.

TERAPI SIMPTOMATIK

Terapi dari serangan menstrual migren sama seperti serangan nonmenstrual. Regimen

terapi akut biasanya termasuk analgetik dengan atau tanpa antiemetik kinetik,

NSAIDS, triptans, dan derivat ergot. Kebanyakan triptans telah menunjukkan

efektifitasnya pada serangan migren dengan menstruasi (50-54). Akan tetapi, analisis

menstrual dengan wanita versus serangan non menstrual telah ditunggu.

Identifikasi Pemicu Nonhormonal

Dengan asumsi konsep dari multipel faktor beraksi pada kombinasi untuk memicu

migren, faktor hormonal berkombinasi dengan pemicu nonhormonal untuk

meningkatkan keseluruhan kemungkinan untuk serangan pada waktu menstruasi (55).

Oleh karena itu, setiap usaha sebaiknya dibuat untuk mengidentifikasi dan

menghentikan pemicu non-hormonal sekitar waktu menstruasi.

Diary cards

Pada saat diary cards diulas pada follow up, suatu persentase dari pasien memiliki

serangannya dibawah kendali, dengan tanpa kebutuhan untuk intervensi lebih jauh.

Kelompok yang lain memiliki serangan melalui siklus. Wanita ini dapat berguna dari

terapi profilaksis standar jika perlu dipertimbangkan.

8

Profilaksis spesifik untuk Migren Menstrual

Hanya sejumlah kecil persentase dari wanita yang memiliki migren menstrual dan

harapan untuk mempertimbangkan profilaksis spesifik muncul menjadi tidak efektif

(56,57). Tidak ada obat dan hormon yang direkomendasikan di atas di lisensikan

untuk pengelolaan migren menstrual karena meskipun efektif pada uji klinis,

kejadiannya terbatas. Karena diberikan bahwa tidak ada investigasi untuk

mengidentifikasi profilaksis paling efektif, suatu pendekatan empiris diperlukan,

meresepkan pada suatu nama pasien. Karena dari peningkatan alami dari migren,

sensitif untuk mencoba suatu metode untuk paling sedikit dua atau tiga siklus

sebelum mempertimbangkan profilaksis alternatif.

Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs

NSAID merupakan inhibitor prostaglandin yang efektif. NSAID sebaiknya dicoba

untuk serangan migren yang mulai pada hari pertama sampai ketiga perdarahan,

terutama pada keberadaan dismenore dan menoragia (45,48). Asam mefenamat

adalah suatu profilaksis migren efekrif dan telah dilaporkan menjadi penolong utama

pada penurunan migren yang berhubungan dengan menoragi dan dismenore (58,59).

Suatu dosis 500 mg, 3 sampai 4 kali sehari, dapat dimulai baik 2 sampai 3 hari

sebelum onset yang diharapkan dari menstruasi, tetapi sering efektif meskipun ketika

dimulai pada hari pertama perdarahan. Ini berguna jika periode tidak teratur. Terapi

biasanya hanya diperlukan untuk 2 sampai 3 hari pertama perdarahan Naproxen juga

ditemukan efektif pada pengelolaan nyeri kepala yang berhubungan dengan

dismenore. Penelitian menggunakan 550 mg sekali atau dua kali sehari perimenstrual

telah menunjukkan efisiensi (60-62). Fenoprofen 600 mg telah dicobakan, dipakai

dua kali sehari dari 3 hari sebelum onset menstruasi sampai hari terakhir perdarahan

(63).

Meskipun suatu penelitian label terbuka menegaskan bahwa rofecoxib perimenstrual

secara signifikan menurunkan frekuensi dari migren perimenstrual, tidak ada kejadian

9

dimana sikloogsigenase-2 (COX-2) inhibitor baru (celecoxib, valdecoxib) lebih

efektif daripada NSAID tradisional (64).

Suplemen Estrogen

Estrogen perimenstrual dapat digunakan hanya ketika menstruasi teratur dan dapat

diperkirakan. Jika siklus menjadi tidak teratur, produksi dari progesteron endogen

dapat dikonfirmasi dengan kadar progesteron dalam darah yang diambil 7 hari

sebelum menstruasi yang diperkirakan, yaitu hari 21 dari suatu siklus 28 hari. Kadar

tersebut seharusnya lebih besar dari 30 nmol/L (65). Suatu alternatif adalah untuk

mengkonfirmasi ovulasi dengan suatu monitor fertilitas rumah. dimana memiliki

kegunaan memprediksi menstruasi (66). Strategi yang direkomendasikan untuk

profilaksis perimenstrual adalah estradiol gel 1,5 mg yang dipakai harian dari 2 atau 3

hari sebelum menstruasi yang diperkirakan untuk 7 hari (31-33). Regimen ini dapat

menjadi lebih efektif daripada patches transdermal karena gel tersebut memproduksi

kadar estrogen yang lebih tinggi dan lebih stabil (67-69). Akan tetapi, estrogen

transdermal 100 µg dapat digunakan dari 2 dampai 3 hari sebelum menstruasi yang

diperkirakan lebih dari hari keempat dan kelima dari menstruasi yaitu dua kali

patches mingguan dari satu patch 7 hari. Jika wanita sebaliknya merespon terhadap

suplemen estrogen mengalami penundaan serangan ketika suplemen dihentikan,

manfaat suplemen dapat ditunda sampai 7 hari bersamaan dengan kadar estrogen

endogen yang terus meningkat. Estrogen suplemental tidak direkomendasikan untuk

wanita yang memiliki tumor estrogen dependent atau pada kondisi dengan

ketergantungan estrogen seperti tromboemboli vena.

Strategi Hormonal Berkala

Metode pemberian hormon berkala umumnya berguna untuk mengatasi siklus yang

irregular atau merupakan suatu cara untuk membuktikan keterkaitan hormon.

Beberapa studi telah membuktikan bahwa tidak ada kontraindikasi dalam

10

menggunakan cara hormonal berkala, cara ini sudah menjadi hal yang populer dan

dapat diterima untuk beberapa indikasi. Depot progesteron dan dan oral

dehidroestrogen dapat mengahmabt ovulasi, denagn kerja sama seperti pil oral

kombinasi. Sering ditemukan perdarahan irreguler pada bulan-bulan awal

penggunaan terpi hormon ini, ammenorea juga dapat terjadi pada penggunaan lama.

Kontrasepsi standar oral progesteron memiliki sedikit peran dalam mengatasai

migrain akibat menstruasi karena tidak menghambat ovulasi dan dapat menggganggu

silkus menstruasi. Namun, dosis progesteron oral yang tinggi dapat efektif dalam

menghambat ovulasi.

Gonadotrophin Realising Hormone ( GnRH) analog juga vukup efektif tapi tidak

dapat digunakan dalam jangka waktu lama lebih dari 6 bulan tanpa monitoring

berkala terhadap densitas tulang ( 74,75). Terapi ini hanya dapat diberikan oleh

seorang dokter spesialis.

Triptans

Penelitin baru-baru ini telah menunjukkan penggunaan nara triptan dan frovatriptan

untuk perimenstrual profilaksis juga cukup efektif (76,77). Profilaksis triptan untuk

migrain menstruasi cukup mahal, penelitian juga menunjukkan bahwa keuntungan

yang didapat dari terapi triptan ini juga cukuo sedikit.Namun belim pernaha dana

penelitian yang membandingkan proflaksis triptan dalam dalam mengatasi migrain

menstruasi dengan regimen lain yang lebih murah. Sejauh ini, penggunaan triptan

sebagai profilaksis efektif sebagai terapi abortive. Saat ini, mulai dipertimbangkan

penggunaan triptan bagi wanita dengan migrain menstruasi refrakter yang sudah tidak

responsif dengan terapi lainnya.

Terapi Lain

Asam carboxyl magnesium prolidone 360 mg terbukti dapat bmenurunkan durasi dan

intensitas migrain pada premenstruasi pada penelitian double blind terhadap 24

11

wanita dengan PMS dan migrain ( 78). Dua penelitian lainnya membuktikan efikasi

bromokriptin dalam mengatasi migrain dengan metode double blind (79,80).

Danazol dapat menimbulkan bergabai efek, salah satu efek sampingnya juga mamapu

menekan kegunaannya ( 81,82). Efikasi penggunaan tamoxifen masih banyak

perbedaan pendapat ( 83-85).

Pembedahan

Keluhan migrain dapat berkurang setelah dilakukan pembedahan pada wanita

menopause dengan bilateral oovorektomi namun sebaiknya tidak pernah dilakukan

pada wanita untuk mengatasi migrain akibat menstruasi ( 34,86).

Ovulasi

Beberapa wanita dapat menunjukkan kondisi keterkaitan antara migrain dengan

ovulasi. Hal ini belum pernah dibuktikan dengan studi epidemiologi, hanya beberapa

penelitian yang telah mengkaji angka keterkaitan yang tidak signifikan antara

serangan migrain baik dengan aura atau tanpa aura dengan masa ovulasi (4, 131, 16,

22). Hal ini dapat terjadi karena hanya terjadi peningkatan sesaat kadar estrogen pada

masa ovulasi,dimana seharusnya kondisi saat kadar estrogen yang tinggi itulah dapat

meningkatan serangan migrain .

KEHAMILAN

Dampak Kehamilan Terhadap Serangan Migrain

Peningkatan serangan migrain pada masa kehamilan telah dibuktikan dengan

beberapa penelitian, sekitar 55-90 % kasus, diamaana sekitar 10 -20 % serangan

migrain dapat menurun ( 87-89). Serangan migrain pada kehamilan lebih tinggi pada

wanita dengan riwayat mendapat serangan migrain saat menarche dan

menstruasi.Beberapa peneliti membuktikan bahwa migrain tanpa aura dapat sering

terjadi pada trimester kedua, ibu dengan multiparitas namun hal tersebut tidak terjadi

12

pada semua kasus. Migrain dapat terjadi pada masa kehamilan sektar 5-30 kasus.

Serangan migrain yang hebat pada migarain dengan aura dapat terjadi pada masa

tersebut. Peningkatan kadar estrogen dalam plasma inilah yang dianggap menjadi

faktor peneyebab migrain dengan aura. Beberapa studi juga mengganggap bahwa

metabolisme serotonin selama kehamilan dan peningkatan kadar endorpine pada

trimester kedua dapat menjadi penyebab timbulnya serangan migrain pada kehamilan.

Postpartum

Sekitar 30-40 % wanita sering mengalami nyeri kepala pada saat minggu pertama

post partum. Nyeri kepala ini biasa terjadi pada hari ke-3 sampai hari ke-6

postpartum. Nyeri kepala yang muncul dapat berupa migrain terutama pada wanita

dengan riwayat serangan migrain sebelumnya. Seranagan migrain pada pariode ini

dapat terjadi tingginya kadar estrogen pada masa postpartum (90). Namun, harus

selalu diingat bahwa etiologi nyeri kepala post partum sangat beraneka ragam seperti

eklampsia, trombosis vena cerebral, atau pada kondisi post partum angiopati yang

mungkin dipicu oleh penggunaan bromokriptin serta dapat merupakan akibat

komplikasi dari epidural anestesi yang mampu menyebabkan nyeri kepala post

partum.

MIGRAIN DAN KOMBINASI KONTRASEPSI HORMONAL

Korelasi penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal terhadap migrain : Apa efek

dari penggunaan kontrasepsi kombinasi hormonal terhadap serangan migrainn ? Apa

resiko stroke pada migrain yang menggunakan kontrasepsi kombinasi hormonal dan

apa ada kontraindikasi dalam menggunakan kintrasepsi kombinasi hormonal ?

Dampak Kombinasi Kontrasepsi Hormonal Terhadap Serangan Migrain

Efek dari penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal terhadap serangan mingrain

sangat berfariasi. Dilaporkan sekitar 18-50 % terjadi serangan migrain yang hebat

yang memiliki kecenderungan terjadinya serangan selama interval bebas obat

13

(25,91,92) dan penelitian menyatakan bahwa migrain dengan auramemiliki

kecenderungan untuk menjadi buruk dibandingkan dengan tanpa aura (87). Namun,

sekitar 30-40 % wanita dilaporkan tidak terjadi perburukan serangan migrain.

Penyebab perbedaan kondisi ini terjadi akibat beberapa fakta, pada wanita tua ,

kriteria IHS utnuk migrain tidak digunakan, dosis penggunaan ethinylestradiol

diberikan lebih rendah bagi wanita tua, namuan lebih dari itu penggunaan progesteron

pun tidak dapat diabaikan. Serangan migrain dapat terjadi selama penggunaan

kombinasi kontrasepsi hormonal terutama pada beberapa siklus pertama anamun

dapat juga terjadi setelah penggunaan jangka panjang. Beberapa onset serangan

migrain yang baru terjadi, pada wanita dengan riwayat keluarga memiliki

kecenderungan terserang migrain. Namun, Kudrow menyatakan bahwa penderita

yang memilki riwayat dengan migrain lebih jarang terserang migrain bagi pengguna

mini pil (40%) daripada menggunakan pil oral kombinasi (..%) (25). Sehingga dapat

diakatan bahwa penggunaan kombinasi kontarsepsi hormonal ( pil oral kombinasi )

dapat meningkatkan sernagan migrain, namun pada beberapa kasus juga berpeotensi

untuk menginisisasi terjadinya serangan. Penghentian penggunaan kontrasepsi

kombinasi hormonal ( pil oral kombinasi )untuk menghentikan serangan migrain

memiliki berbagai efek , dapat terjadi pengehentian langsung, atau bertahap samapi

12 bulan atau bahkan serangan dapat berlangsung terus menerus. Belum banyak studi

yang menyatakan bahwa penggunaan progesteron memiliki kecenderungan untuk

lebih menyebabkan terjadinya serangan migrain. Studi empiris lah yang sangat

dibutuhkan untuk membuktikannya.

Migrain, Kombinasi Kontrasepsi Hormonal, dan Resiko Stroke

Beberapa studi case control menyatakan bahwa migrain merupakan salah satu faktor

terjadinya stroke, dengan Odd ratio sekitar 3 ( 93-98). Namun, hal ini kurang jelas,

salah satu faktor resiko stroke migrain dengan aura atau tanpa aura, hal ini dinyatakan

dengan odd ratio sekitar 6. Meskipun demikian resiko absolut terjadinya migrain pada

seorang migrainus sangat rendah, hanya sekitar 17 sampai 19 wanita per 100.000

14

wanita pertahun. Pengguanaan pil oral kombinasi dapat ,meningkatkan terjadinya

resiko stroke iskemik ( Bousser and Kittner [99]). Faktor resiko relatif berhubungan

denagn dosis estrogen dan dosis tinggi kombinasi kontrasepsi oral 50 µg atau dosis

tinggi ethynylestradiol tidak direkomendaiskan. Formulasi dosis rendah (<50 µg )

mengandung generasi kedua atau generasi ketiga progesteron ( gestodene,

desogestrel, dan norgestimate ) menyebabkan resiko rendah terjadinya stroke. Studi

obeservasional menyatakan bahwa kontrasepsi hormonal progesteron tidak

berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya resiko stroke iskemik , hal ini

hanya dibuktikan dengan data yang sedikit ( 100.101). Resiko terjadinya stroke pada

wanita muda dengan usia < 35 tahun yang menggunakan kombinasi kontrasepsi

hormonal sekitar 1 dari 2000.000 wanita per tahun. Kebiasaan merokok menempati

urutan kedua sebagai faktor resiko terjadinyastroke iskemik dan nilai OR kombinasi

kebiasaan merokok dengan penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal mencapai 6.

Dilaporkan yterdapatnya korelasi yang sinsergis antara migrain dan kombinasi

kontrasepsi hormonal erhadap resiko terjadinya stroke iskemik dengan nilai OR 15

samapi 17 ( 102). Dengan adanya faktor tambahan seperti migrain, penggunaan

kombinasi kontrasepsi hormonal, dan kebiasaan meroko maka nilai OR dapat

mencapai 34 (98).

Berdasarkan data tersebut dipertimbangkan penggunaan kombinasi kontrasepsi

hormonal pada wanita dengan migrain (102-104). Beberapa pendapat menyatakan

bahwa tidak ada kontraindikasi penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal pada

wanita dengan migrain , namun penderita tersebut harus diedukasi untuk kontrol

teratur ketika sudah muncul aura dan bila memilki faktor resiko lainnya ( tabel 35-1).

Wanita dengan migrain dan memiliki kebiasaan merokok harus menghentikan

kebiasaan tersebut sebelum memulai menggunakan kombinasi kontrasepsi hormonal

dan beberapa faktor resiko seperti hipertensi dan hiperlipidemia harus ditangani lebih

dahulu jika tidak maka akan terdapat kontraindikasi dalam menggunakan kombinasi

kontrasepsi hormonal. Metode non- etynylestradiol dapat dipertimbangkan bagi

15

wanita karena dapat meningkatkan resiko stroke iskemik, terutama bagi wanita

dengan multifaktor. Beberapa kontrasepsi tersebut dapat efektif dalam mencegah

kehamilan dibandingkan dengan kombinasi kontrasepsi hormonal dan mini pil.

Beberapa penelitian masih dibutuhkan untuk mengevaluasi penggunaankombinasi

kontrasepsi hormonal ( pil oral kombinasi ).

Nyeri Kepala Persisten

Peningkatan frekuensi nyeri kepala dan intensitas nyeri, dapat berlangsung dengan

aura atau aura yang memanjang.

Tabel 35-1 Faktor Resiko Stroke Iskemik Pada Wanita Dengan Migrain

Usia > 35 tahunKontrasepsi Hormonal KombinasiRiwayat keluarga dengan kelainan pembuluh darah < 45 tahunPenyakit jantung dengan potensial emboli Hiperlipidemia Hipertensi Migrain dengan aura Merokok Penyakit sistemik yang berhubungan dengan stroke meliputi penyakit sickle cell dan kelainan jaringan ikat

Pengelolaan Migrain Bagi Wanita Pengguna Kontrasepsi Hormonal Kombinasi

Pengelolaan migarian bagi wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal

kombinasi sebenarnya tidak benbeda dengan pengelolaan migrain pada umumnya.

Tidak ada obat anti migrain yang kontraindikasi bagi pengguna kontrasepsi

kombinasi ini. Ketika terjadi serangan, pemberian estradiol perkutan dapat diberikan.

Cara lainnya dengan pemberian empat smpai lima waktu pemberian saat interval

bebas hormon atau pemberian kontrasepsi kombinasi hormonal yang berkelanjutan

(104).

16

MIGRAIN DAN MENOPAUSE

Data menegenai menopause dan migrain masih menjadi perdebatan. Secara kalasik,

serangan migrain akan memburuk pada saat periode perimenopause dan semakin

meningkat kerika periode postmenopause, namun penjelasan ini harus dikaji lebih

lanjut lagi. Perlu diketahui bahwa prevalensi serangan migrain menurun sesuai usia

dan jenis kelamin, dan bagi wanita serangan igrain akan meningkat setelah melewati

periode menopause. Ratio insiden serangan migrain anatar wanita dengan pria adalah

2,5 : 1 setelah usia 70 tahun. Neri et al melaporkan bahwa 2/3 wanita mengalami

serangan migrain pada paeriode menopause spontan (34). Namun ada pendapat lain

juga mengatakan bahwa 2/3 wanita mengalami seranmgan migrain setelah

mengalami periode surgical menopause. Studi cross sectional yang dilakukan di

Swedia terhadap 728 wanita usia 40 sampai 74 tahun didapatkan data bahwa OR

untuk serangn migrain tanpa aura pada wanita perimenopausal sekitar 0,47 (95 5

dengan Cinfidence Interval 0.24 – 0.86) tetapi setelah dikaji dengan usia yang

berbeda dinyatakan bahwa menupousal tidak berhubungan dengan serangn migrain

tanpa aura : 0,79 % ( 95% CI 0.35 sampai 1,76), dimana akan lebih menekankan

terhadap varuabel usia (17). Migrain dengan aura tidak berhubungan dengan periode

menopause. Penelitian cross sectional lainnya terhadap 1,436 wanita Cina usia 40

sampai 54 tahun meneliti efek menopausal transisi terhadap prevalensi terjadinya

serangan migrain ( 106). Beberapa wanita dikelompokkan menjadi lima kategori :

premenopause, awal perimenopause, akhir perimenopause, spontan menopause, dan

surgical menopause. Periode perimenopause didefinisikan sebagai periode dimana

wanita masih mengalami menstruasi secara teratur. Wanita dengan periode awal

perimenopausemengalami siklus menstruasi yang ireguler , periode siklus dapat

terjadi lebih dari 23 hari sampa 35 hari. Siklus dapat bervariasi lebih dari 5 hari dan

terjadi selama 3 bulan. Kondisi diman menstruasi terjadi antara bulan ke 3 sampai

bulan ke 12 selama penelitian dikenal dengan perimenopause akhir. Sedangkan

wanita yang tidak mengalami menstruasi sekitar 12 bulan dimasukan ke dalam

17

kategori menopause spontan. Wanita yang mengalami histerektomi atau oovorektomi

bilateral sebelum mengalami periode menopause spontan dikategorikan sebagai

surgical menopause. Prevalensi serangan migrain pada wanita periode premenopause

dan perimenopause memiliki angka yang hampir sama (16,7 %) dan memiliki angka

yang lebih rendah pada periode spontan menopause (10,5%) ( OR 0.6; [95 % ci 0.4

samapi 0.9], P =0,3 ). Semua kelompok menopause, pada wanita yang mengalami

periode surginal menopause memiliki prevalensi angka tertinggi serangan migrain

( 27 %). Prevalensi migrain meningkat sebelum periode menopause dan menurun

setelah periode spontan menopause. Dengan demikian , wanita yang mengalami

periode awal perimenopause harus tetap waspada dengan adanya

peningkatanprevalensi saat memasuki periode transisi menopause.

MIGRAIN DAN HORMONAL REPLACEMENT THERAPY

HRT sudah banyak digunakan di negara- negara. Beberapa jenis dari estrogen yang

umunya digunakan : estron, estradiol, sintetik estradiol. Estrogen dapat diberikan

secara oral, parenteral, perkutan gel, trnsdermal, dan cream vagina. Dapat diberi

tambahan hormon berupa progesteron dan kadang-kadang androgen. Estrigen dan

regimen kombinasinya biasa digunakan selama 25 hari per bulan. Hubungan antara

HRT dengan migrain dijelaskan dalam Women’s Health Study (107). 17 dari 107

wanita post menopause, 11,2 % mengalami serangan migrain selama 1 tahun.

Penggunaan HRT meningkatan prevalensi serangan migrain dibandingkan dengan

yang tidak menggunakan (OR 1.42 [ 95 % CI 1.24 sampai 1.62]). Dua penelitian

longitudinal membahas pengaruh HRT terhadap migrain. Penelitian pertama

dilakukan 1 bulan diman terdapat kelopmpok wanita yang menerima fua regimen

HRT yang berbeda : pertama diberi transdermal estradiol 50µg tiap 7 hari selama 28

hari ditambah medroxyprogesteron acetat (MAP ) 10 mg/d dari hari ke 14 sampai

hari ke 28 atau pemeberian oral estrogen konjugasi 0.625 mg/d selam 28 hari

ditambah MAP 10 mg/d sampai hari ke 14 (108). Pemberian HRT secara signifikan

18

mempengaruhi serangan migrain. Frekuensi serangan dan intensitas serangan

meningkat pada penggunaan HRT secara oral tetapi tidak terjadi pada penggunaan

transdermal. Penelitian lain, dilakukan selama 1 bulan dimana kelompok wanita

mendapatkan tiga regimen HRT : estradiol hemylhidrate 1 mg/d ditambah

norethisterone 0.5 mg/d selama 28 hari secara kombinasi, oral estrogen konjugasi

0.625 mg/d selam 28 hari ditambah MAP 10 mg/ d pada hari ke 14 dan pemberian

estradiol valerate 2 mg/ d selama 21 hari ditambah cyproterone acetat 1mg/d mulai

hari ke 12 sampai 21 ( 109). Secara umum, dapat meiningktkan frekuensi serangan ,

dan penggunaan analgetik ( mulai 3.4±1.3 sampai 5.6 ±2.2, P<0.001) diobservasi

selama 6 bulan. Peningkatan frekuensi serangan dan penggunaan beberapa anlgetik

terjadi pada sejumlah kecil kelompok yang menerima kombinasi regimen yang

berkelanjutan dibandingkan dua kelompok lainnya. Sebagai hasilnya, terlihat bahwa

penggunaan HRT yang berkelanjutan ( terus menerus) dengan cara pemberian

transdermal kurang menyebabkan perburukan serangan migrain dibandingkan dengan

regimen lain. Hal tersebut diatas dikatakan penggunaan kronik estrogen yang

memavu terjadinya migrain.

Aura dapat terjadi saat pemberian awal HRT (110,111). Pada beberap kasus,

penurunan dosis estrogen atau perbedaan cara pemberian dapat menurunkan insidensi

terjadinya aura.

Selain itu juga perlu mnegtahui dampakpenggunaan HRT terhadap resiko stroke bagi

wanita penderita migrain. Ketika penggunaan HRT skitar ±20 tahun harus senantiasa

memperhatikan penyakit carrdiovascular yang mungkin muncul. Studi observasi

terdahulu mengatakan efek dari penggunaan HRT untuk kesehatan sangat bias. Data

yang diperoleh dengan random, dimana kelompok placebo yang diberikan 1 mg oral

17 β estradiol setiap hari tidak memiliki efek yang signifikan terhadap insiden

terjadinya stroke iskemik pada wanita post menopausal dengan riwayat penyakit

cardiovaskuler sebelumnya ( resiko relatif 1.1 CI 0.8 sampai 1.4] (112). Tidak

berbeda dengan pemberian 0.625 mg estron dikombinasi dengtan 2.5 mg MAP/d

19

tidak meningkatkan insiden stroke iskemik pada wanita periode postmenopause

dengan riwayat penyakit cardiovaskuler sebelumnya ( resiko relatif 1.09[0.88 sampai

1.35]) 9113.114). Namun, berbeda dengan kelompok yang diberikan 0.626 mg estron

secara oral yang dikombinasi dengan 2.5 mg/d MAP menunjukkan peningkatan

resiko stroke iskemik dibandingkan dengan placebo ( resiko relatif 1.44 [1.09 sampai

1.90 ]) (115). Nilai yang sama juga difapatkan pada wanita sehat periode

postmenopause yang menggunakan 0.635 mg oral estron setipa hari (116).

Belum banyak ada bukti yang menjelaskan bahwa migrain merupakan faktor resiko

terjadinya stroke iskemik pada wanita usia dai atas 45 tahun, atau terjadi peningktan

resiko terjadinya stroke iskemik pada wanita yang menderita beberapa tipe migrain

yang menggunakan HRT. Oleh karenanya, indikasi umum dan kontraindikasi

terhadap pemberian HRT tetepa garus diperhatikan.

KESIMPULAN

Berdasarkan beberapa penelitian yang telah dilakukan, dapat dikatakan bahwa ada

hubungan yang kuat migrain dan hormon pada wanita. Wanita pada umumnya,

peningkatan kadar hormon estrogen dalam darah dapat emingkatkna insiden serangan

migrain, dan beberapa kasus dapat ditemukan perburukan seranga. Tampak ada

perbedaan respon hormon terhadap serangan migrain baik dengan aura atau tanpa

aura. Migrain tanpa aura lebih sering terjadi saat masa pubertas karena dipacu oleh

peningkatan sex hormon saat menstruasi. Migrain dengan aura umumnya terjadi

karena peningktana level sex hormon selam kehamilan dan akibat penggunaan

kontrasepsi kombinasi hormonal dan HRT. Migrain dengan aura umumnya

merupakan faktor resiko absolut terjadinya stroke iskemik pada wanita muda. Hal ini

penting untuk membrikan saran kepada penderita migrain yang menggunakan

kontrasepsi oral untuk tidak merokok dan memilih pil estrogen dengan dosis rendah.

Data yang menunjukkan ada keterkaitan migrain dengan atau tanpa aura, HRT, dan

stroke iskemik, namun migrain sedniri juga bukan merupakan kontraindikasi dalam

20

pemberian HRT. Wanita yang mengalami aura setelah memulai penggunaan HRT

harus mengurangi dosis estrogen seminimal mungkin. Penggunaan HRT dalam

jangka panjang melalui cara transdermal yang mengandung estrogen dapat

dipertimbangkan ketika pemberian dengan cara / regimen lain mampu mencetuskan

terjadinya serangan migrain yang berat.

21