PATOGENESIS DAN TATALAKSANAPASIEN SEPSIS DENGAN ...

Jurnal Ilmiah WIDYA Kesehatan dan Lingkungan Volume 1 Nomor 3 April 2020194

ISSN 23387793

PATOGENESIS DAN TATALAKSANA PASIEN SEPSIS DENGANDISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION

Olivia Des Vinca Albahana Napitupulu1 dan Dhany Budipratama2

1Staf Bagian Anestesi dan Perawatan Intensif Rumah Sakit Tentara Tingkat IV Wirasakti Kupang /Fellow Konsultan Intensive Care Fakultas Kedokteran Universitas Padjajaran

2Staf Pengajar Konsultan Intensive Care Fakultas Kedokteran Universitas PadjadjaranEmail: [email protected]

PENDAHULUANLatar belakang penelitian bahwa Sepsis adalah

gangguan umum yang serius dan menyebabkankematian utama di unit perawatan intensif nonkoroner di seluruh dunia. Sepsis merupakan sindromklinis yang didefinisikan sebagai respons sistemiktubuh akibat disregulasi terhadap infeksi oleh karenaproses peradangan. Respons sistemik yang timbuldiantaranya adalah demam, takikardi, takipneu,hipotensi, lekositosis, yang apabila tidak segeramungkin ditangani dapat menimbulkan kegagalanfungsi organ (multiple organ failure /MOF).

Sepsis seringkali dipersulit oleh komplikasi yangmemperburuk prognosisnya, seperti gangguanhemostasis berupa trombositopenia, kelainankoagulasi dan yang lebih kompleks sepertiDisseminated Intravascular Coagulation (DIC). DICdidefinisikan sebagai sindroma klinikopatologis yang

timbul karena terpicu penyakit lain yangmendahuluinya, ditandai dengan adanya aktivasiproses koagulasi secara berlebihan, penumpukanjumlah fibrin pada pembuluh darah kecil atau sedangserta penggunaan faktor koagulasi dan trombosityang melampaui batas produksinya sehinggamemicu perdarahan.

Secara epidemiologi, angka kejadian DIC padakasus sepsis berat dijumpai sekitar 14 % 32 %,bahkan pada kasus sepsis berat insiden DICmeningkat pada dua dekade lalu hingga sebesar 35%.Kejadian DIC oleh karena sepsis dapat terjadi padaseluruh usia, ras dan jenis kelamin. Secarakeseluruhan angka kematian anak dengan sepsisterkait DIC adalah 1340%. Angka mortalitas yangmeningkat ini erat kaitannya dengan tingkatkeparahan yang tergantung dari beratnya kejadiankoagulopati, kondisi yang mendasarinya, dan

ABSTRAK: Sepsis adalah disfungsi organ yang mengancam jiwa akibat disregulasi respons tubuh terhadap infeksi yang menjadisalah satu penyebab kematian yang tinggi di unit perawatan intensif. Pada sepsis reaksi inflamasi sistemik yang terjadi akanmengaktivasi sistem koagulasi dan meningkatkan konsumsi faktor pembekuan, sehingga akan menimbulkan komplikasi yang seriusyaitu gangguan koagulopati, yang disebut Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). Tujuan dari penelitian ini adalahmerangkum perkembangan patogenesis baru dan dampaknya terhadap tatalaksana DIC pada pasien sepsis saat ini dan di masa depan.Metode yang digunakan adalah pendekatan kuantitatif. Seperti yang diketahui, pada 35% kasus sepsis berat akan disertai denganDIC, dan pada kasus syok sepsis, DIC menyebabkan tingginya mortalitas yang dikaitkan dengan meningkatnya keparahan penyakit,dan keseriusan kegagalan organ dengan hasil akhir yang buruk. Oleh karena itu, sangatlah penting untuk mengkaji informasi yangtersedia dalam literatur tentang pendekatan dan tatalaksana DIC pada sepsis. Dapat disimpulkan bahwa DIC merupakan suatusindroma klinikopatologi yang merupakan komplikasi dari beragam penyakit yang ditandai dengan adanya aktivasi koagulasi darahsistemik, produksi fibrin intravaskular, sehingga dapat menyebabkan thrombosis pembuluh darah yang berukuran kecil dan sedang,bahkan dapat menyebabkan kegagalan fungsi organ bersamaan dengan konsumsi trombosit dan faktor koagulasi yang mengakibatkangambaran klinis perdarahan

Kata kunci: disseminated intravascular coagulation (DIC), patogenesis, pasien sepsis dengan DIC, tatalaksana DIC

ABSTRACT: Sepsis is a lifethreatening organ dysfunction due to dysregulation of the body's response to infection which is one ofthe high causes of death in Intensive Care Units. In sepsis, a systemic inflammatory reaction that occurs will activate the coagulationsystem and increase the consumption of clotting factors, which will cause complications a serious disorder namely coagulopathy,called Disseminated Intravascular Coagulation (DIC). The aim of this study is to summarize the development of new pathogenesisand its impact on the management of DIC in sepsis patients now and in the future. The method used is a quantitative approach.As weknow, in 35% of cases of severe sepsis accompanied by DIC, and in cases of sepsis shock, DIC causes high mortality associated withincreased disease severity, and seriousness of organ failure with poor outcome. Therefore, it is very important to review theinformation available in the literature about the approach and management of DIC in sepsis. It can be concluded that DIC is aclinopathological syndrome which is a complication of various diseases characterized by the activation of systemic blood

Olivia Des Vinca Albahana Napitupulu danDhany Budipratama,194203

Patogenesis dan Tatalaksana Pasien Sepsisdengan Disseminated Intravascular

Coagulation


kejadian MOF. Sangatlah penting untuk mengkajiinformasi yang tersedia dalam literatur tentangpendekatan dan tatalaksana DIC pada sepsis.

Tujuan dari penelitian ini adalah merangkumperkembangan patogenesis baru dan dampaknyaterhadap tatalaksana DIC pada pasien sepsis saat inidan di masa depan.

METODOLOGI PENELITIANMetode yang digunakan adalah studi

kepustakaan yang bersifat objektif, analitis, sistematisdengan pendekatan deskriptif eksploratif

HASIL DAN PEMBAHASAN

Sepsis dan Syok SepsisMenurut Surviving Sepsis Campaign:

International Guidelines for Management of Sepsisand Septic Shock (2016) Sepsis adalah disfungsiorgan yang mengancam jiwa akibat disregulasirespons sistemik tubuh terhadap infeksi. Secara klinisdapat dijabarkan bahwa disfungsi organ adalah bilaterdapat peningkatan skor sequential organ failureassessment (SOFA) > 2 poin atau lebih yangberhubungan dengan peningkatan risiko kematian dirumah sakit (Rhodes, 2017).

Sepsis jika tidak dikenali dini dan dikelolasesegera mungkin dapat menyebabkan syok sepsisyaitu kondisi sepsis yang disertai dengan hipotensipersisten yang memerlukan vassopresor untukmendapatkan MAP³ 65 mmHg dan dengan kadarserum laktat > 2 mmol/L (18 mg/dL) pasca resusitasivolum yang adekuat. Syok sepsis ditandai dengandisfungsi seluler akibat gangguan metabolik,gangguan sirkulasi yang berat, hemodinamik tidakstabil, disfungsi multi organ, koagulopati dan bahkantingkat risiko kematian yang tinggi. (Rhodes, 2017).Karena itulah, sepsis menjadi penyebab masalahkesehatan dunia yang serius dan sering dijumpaisebagai salah satu penyebab kematian yang tinggipada perawatan pasien kritis di unit perawatanintensif karena membunuh jutaan manusia setiaptahunnya. (Rhodes, 2017).

Definisi DICDiseminated Intravascular Coagulation atau

yang lebih dikenal dalam Bahasa Indonesia dengansebutan Koagulasi Intravaskular Diseminata (KID)

adalah suatu sindroma klinikopatologi yangmerupakan komplikasi dari beragam penyakit yangditandai dengan adanya aktivasi koagulasi darahsistemik, produksi fibrin intravaskular, sehinggadapat menyebabkan thrombosis pembuluh darah yangberukuran kecil dan sedang, bahkan dapatmenyebabkan kegagalan fungsi organ bersamaandengan konsumsi trombosit dan faktor koagulasiyang mengakibatkan gambaran klinis perdarahan.(Semeraro, 2010, Association of SurgicalTechnologies, 2018, Thachil, 2016).

The Scientific and Standardization Committee(SSC) on DIC subcommittee of the InternationalSociety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)mendefinisikan DIC sebagai suatu sindrom yangdidapat, ditandai dengan adanya koagulasiintravaskular disertai hilangnya integritasvaskularisasi daerah pembuluh darah yang terkena,berasal dari pembuluh darah kecil, timbul dariberagam penyebab yang apabila semakin parah dapatmenyebabkan disfungsi organ (Association ofSurgical Technologies, 2018, Thachil, 2016, Levi,2018).

DIC dapat terjadi akibat komplikasi dari infeksi,proses keganasan tumor solid, keganasan hematologi,penyakitpenyakit obstetrik, trauma, aneurisma,penyakit hati, dan lain sebagainya. Diagnosa danpenanganannya pun harus mempertimbangkankondisi etiologi yang mendasarinya.(Ahn, 2016,Hamson’s online, 2012).

Ada dua tipe DIC yaitu akut dan kronis . Tipeakut ditandai dengan aktivasi pada sistem fibrinolitikdan antikoagulan secara masif dan berlebihan. DICakut berkembang ketika sejumlah besar prokoagulan(faktor jaringan) memasuki sirkulasi dalam jangkawaktu yang singkat (beberapa jam hingga beberapahari). Pada DIC akut diperlukan kemampuan tubuhyang sangat besar untuk membentuk faktor koagulasidan hal ini menjadi predisposisi timbulnyaperdarahan. DIC akut dapat terjadi pada kasusendotoksin, trauma jaringan luas, wanita hamildengan komplikasi preeklampsi, atau terlepasnyajaringan plasenta. DIC akut juga terjadi padapenderita dengan hipotensi atau syok oleh berbagaisebab (misal pada tindakan operasi, stroke luas, atauserangan jantung). (Ahn, 2016, Hamson’s online,2012)



Coagulation


Tipe DIC kronis aktivasi koagulasinya tidaksehebat tipe akut, jumlah dari faktor jaringan terlihatlebih kecil sehingga stimulasi sistem koagulasinyakurang kuat dan memungkinkan tubuh untukmengkompensasi penggunaan protein koagulasi dantrombosit. DIC kronis biasanya berkembang secaraperlahan dalam waktu bermingguminggu hinggaberbulanbulan dengan manifestasi klinik lebihbersifat trombotik. DIC kronis sering terjadi padapenyakit kanker, aneurisma aorta, dan penyakitinflamasi kronis. Pada penyakit kanker, faktor resikoyang penting adalah usia lanjut, lakilaki, stadiumlanjut, dan nekrosis pada tumor. Kebanyakan DICkronis terjadi pada penderita kanker jenisadenokarsinoma paru, payudara, prostat ataukolorektal. (Ahn, 2016, Hamson’s online, 2012)

Sepsis dengan DICInfeksi, khususnya septikemia merupakan

kondisi klinis yang paling sering menyebabkan DIC.Walaupun semua mikroorganisme dapatmenyebabkan DIC, bakteri merupakan patogenpenyebab DIC tersering. DIC dapat terjadi pada 3050% pasien yang mengalami sepsis akibat bakteriGram negatif. Infeksi sistemik seperti jamur atauparasit juga dapat menyebabkan komplikasi DIC.Sebagai contoh infeksi parasit berat, seperti malariafalciparum, erat kaitannya dengan kejadian DIC danmeningkatnya mortalitas. Secara umum, mekanismeyang terjadi pada proses DIC pasien sepsis berbedadari proses akibat leukemia maupun tumor solid.(Lucky PAS, 2013, Levi M, 2019)

Sepsis dan syok sepsis adalah berasal darirespons inflamasi sistemik tubuh terhadap infeksi.Manifestasi klinis DIC pada sepsis sesungguhnyabukan disebabkan oleh patogen yang menginvasinamun lebih disebabkan komplikasi yangditimbulkan akibat sepsis, seperti hipotensi,koagulopati, serta disfungsi multiorgan yangberujung pada gangguan regulasi mediatormediatorinflamasi pada host. Salah satu komplikasi sepsisyang meperburuk prognosisnya adalah gangguanhemostasis berupa trombositopenia, kelainankoagulasi dan yang lebih kompleks seperti DIC.(Levi M, 2014, Hussain, 2007), seperti terlihat padaGambar 1.

Gambar 1. Etiologi dan Alur DIC (DIC terutamadisebabkan oleh inflammasi, kerusakan organ,/jaringan, infeksi, dan sepsis, berakhir sebagaimikrotrombosis, kegagalan organ multipel, danperdarahan mikrovaskular.)(Sumber: Ahn Y.,Critical Care Handbook of theMassachusetts General Hospital 6th Ed.2016.)

RangelFrausto dkk melaporkan bahwa frekuensikomplikasi DIC yang terjadi akan meningkat secarabertahap seiring dengan peningkatan keparahansepsis. Pada akhirakhir ini, di Jepang juga terdapatlaporan bahwa separuh pasien dengan sepsis dan syoksepsis yang dirawat di ruang unit perawatan intensifjuga dapat disertai DIC. (Hayakawa M , 2018;85).Lebih lanjut disampaikan pada laporan tersebutbahwa peningkatan mortalitas pada pasien sepsisdengan DIC akan lebih tinggi dibandingkan padakeseluruhan pasien sepsis tanpa DIC. Pada kasus DICyang tidak segera ditangani akan terjadi sumbatanthrombus yang berlebih pada pembuluh darahsehingga kegagalan organ tidak terhindarkan.Kegagalan organ tersebut akan semakin mempercepatterjadinya kematian. (Hussain IS,2007;91) Secarakeseluruhan presentase angka kematian untuk sepsisterkait DIC untuk anakanak saja adalah 1340%, dinegara berkembang angka presentase kejadian bisamelebihi 90%. Akan tetapi, data prevalensi daninsidensi mengenai DIC di Indonesia masih sangatterbatas. (Lucky PAS, 2013)



Coagulation


EpidemiologiSecara epidemiologi, sepsis merupakan

penyebab kedua tertinggi kematian di instalasiperawatan intensif nonkardiak dan merupakan 10penyebab tertinggi kematian di dunia secarakeseluruhan. Insidensi sepsis bila berdasarkanInternational Classification of Disease bervariasiantara 132 sampai 300 per 100.000 penduduk didunia per tahun. Berdasarkan bulletin yangditerbitkan oleh WHO (World Health Organization)pada tahun 2010, sepsis adalah penyebab kematianutama di ruang perawatan intensif di negara majuseperti Amerika Serikat dengan dijumpai sekitar750.000 kasus sepsis setiap tahunnya dengan angkaprevalensi sepsis adalah 3 kasus per 1000 orang.Kemajuan perkembangan dalam farmakoterapi danperawatan suportif telah dapat meningkatkankelangsungan hidup, dengan kisaran angka mortalitasuntuk sepsis berat sebesar 25% 30%, 4070% untuksyok sepsis, dan bahkan insiden tersebut akan terusmengalami kenaikan seiring dengan peningkatanusia. (Gauer R, 2013)

Kegagalan fungsi organ menjadi efek akumulasiyang berdampak pada kematian. Angka mortalitaspasien sepsis tanpa disfungsi organ adalah sebesar15%, sedangkan insiden pasien sepsis dengankegagalan fungsi organ adalah sebesar 70%,meskipun telah dijumpai kemajuan dalam perawatanpasien kritis selama beberapa dekade terakhir. 18

Pentingnya mengetahui epidemiologi sepsis iniadalah untuk mendorong kemajuan dalam ketepatandiagnosis, pemberian terapi, maupun bagaimanapencegahan dan komplikasi sepsis sendiri.

PatogenesisPatogenesis sepsis berkaitan erat antara agen

penyebab dengan respons inflamasi yang ditimbulkansehingga mendorong pembentukan dan deposisifibrin oleh mekanisme yang bekerja secara simultandan berkesinambungan yang meliputi: up regulationjalur prokoagulan, down regulation fisiologiantikoagulan, supresi / penekanan fibrinolisis danakibat inflamasi. (Semeraro, 2010), seperti terlihatpada Gambar 2.

Pada sepsis terkait DIC gangguan hematologiyang terjadi secara bersamasama dan simultan terdiridari 4 mekanisme yakni: (1) Aktivasi koagulasimengakibatkan kerusakan endotel dan pembentukantrombin yang diperantarai oleh faktor jaringan (tissue

factor); (2) Gangguan mekanisme fisiologisantikoagulan, yakni: penekanan sistem antitrombin,penekanan sistem protein C sehingga tidak dapatmengimbangi pembentukan trombin, sekresi tissuefactor pathway inhibitor (TFPI) oleh sel endotel (3)penghentian sistem fibrinolisis oleh pelepasanplasminogen activator sel endotel akibat kondisibakterimia dan endotoksemia, (4) aktivasi inflamasi(Semeraro, 2010, Hussain, 2007, Schouten, 2008,Wada, 2013)

Gambar 2. Patogenesis Sepsis Terkait DICSumber: Hunt BJ. Bleeding and Coagulopathies in CriticalCare. New England Journal Medicine, 2014

Pembentukan Trombin yang Diperantarai olehTissue Factor (TF)

Trombin dapat dideteksi di dalam sirkulasi pada35 jam setelah terjadinya bakteremia ataupunendotoksemia. Telah banyak bukti ilmiah yangmenunjukkan peranan penting dari sistem faktorjaringan / faktor VIIa dalam menginisisasipembentukan thrombin. Faktor VIIa telah diketahuiberperan penting sebagai mediator terjadinyakoagulasi intravaskular pada sepsis. Penghambatanjalur faktor VIIa pada sepsis dapat mencegahprogresivitas DIC, yang apabila penghambatandilakukan pada jalur alternatif lain tidak terbuktidapat mempengaruhi proses koagulasi.

Paparan terhadap TF pada sirkulasi terjadi akibatadanya kerusakan endotelial, kerusakan jaringan,inflamasi maupun sel tumor yang dapatmengekspresikan molekul prokoagulan (termasukTF). TF akan mengaktivasi koagulasi melalui jalurekstrinsik, dimana kompleks TFVIIa mengaktifkantrombin yang selanjutnya akan memecah fibrinogenmenjadi fibrin dan secara bersamaan akanmenyebabkan agregasi trombosit. Namun jalurintrinsik dapat pula mengalami aktivasi pada kondisiDIC, dan bila jalur ini dilalui bahkan dapat



Coagulation


menyebabkan hemodinamik semakin tidak stabilhingga hipotensi.

Tissue factor diekpresikan pada permukaan selendotel, monosit dan platelet ketika selsel inidistimulasi oleh toksin, sitokin atau mediator lain.Adanya endotoksin menyebabkan peningkatanbeberapa sitokin proinflamasi seperti tumor necrosisfactor (TNF)a dan interleukin (IL)6. Sitokin IL6merupakan sitokin proinflamasi yang palingberhubungan dengan klinis sepsis dan komplikasi.

Pembentukan thrombin yang diperantarai olehTF merupakan tahap penting dari patogenesis sepsis.Secara fisiologis pembentukan ini segera dihambatoleh antitrombin, namun dengan pembentukanthrombin yang sangat cepat jalur inhibisi ini bisafatique sehingga terjadi trombinemia.

Trombin di dalam sirkulasi akan memecahfibrinogen menjadi monomer fibrin. Trombin jugaakan merangsang agregasi trombosit, mengaktivasifaktor V dan VIII, serta melepas activatorplasminogen yang membentuk plasmin. Plasmin akanmemecah fibrin membentuk produk degradasi fibrindan selanjutnya akan mengaktivasi faktor V dan VIII.Aktivitas trombin yang berlebihan akanmengakibatkan berkurangnya fibrinogen,trombositopenia, faktorfaktor koagulasi, danfibrinolisis yang akan mengakibatkan perdarahansecara difus. Selain itu, hasil polimerasi fibrinogenyang berupa bekuan fibrin akan terdeposisi dimikrosirkulasi. Deposisi fibrin ini akan menyebabkandisfungsi organ.

Gangguan Mekanisme AntikoagulanTerdapat tiga mekanisme gangguan antikoagulan

yang terganggu pada sepsis:

1. Sistem antitrombinPembentukan trombin semestinya diatur

sedemikian rupa melalui berbagai mekanismehemostasis. Namun begitu proses koagulasiintravaskular dimulai, mekanisme tersebut tidaksanggup untuk melakukan kompensasi yangdiperlukan. Gangguan ini akan menyebabkanpembentukan trombin yang semakin besar sertaberperan dalam pembentukan fibrin. Kadar antitrombin juga akan berkurang pada keadaan DIC. Halini disebabkan oleh :

Anti trombin terpakai secara terus menerus akibatproses koagulasi yang berlangsung.

Elastase yang dihasilkan oleh netrofil yangteraktivasi oleh karena kerusakan protease inhibitorakan mendegradasi antitrombin dan proteinproteinlainnya. Kehilangan antitrombin akibat kebocoran kapiler Terganggunya produksi antitrombin terkaitkerusakan hati akibat kurangnya perfusi dankoagulasi mikrovaskular.

Rendahnya kadar antitrombin pada DICmemiliki korelasi dengan peningkatan mortalitaskhususnya pada pasien dengan sepsis. Kadar antitrombin yang rendah mengawali munculnyamanifestasi klinis sepsis. Hal ini menunjukkan bahwaantitrombin memang terlibat dalam pathogenesisDIC dan memiliki kaitan dengan disfungsi organ.

2. Sistem Protein CProtein C berperan dalam mekanisme

kompensasi antikoagulan. Protein C disintesis di hatidan diaktivasi menjadi activated protein c (APC)yang berfungsi dalam menghambat koagulasi denganmenghambat F.V dan F.VIII. Pada kondisi normal,proteinC diaktifkan oleh trombin melaluitrombomodulin pada permukaan selsel endotel.Protein C yang teraktivasi menghalangi proseskoagulasi dengan melakukan pemecahan (proteolitik)pada faktor Va dan VIIIa melalui ikatan reseptorproteinC pada sel endothelial (EPCR / endothelialcell protein –C receptor). Gangguan fungsi proteinCini terjadi akibat adanya berkurangnya ekspresitrombomodulin ataupun terjadinya proses inaktivasiakibat spesies oksigen reaktif (ROC / reactive oxygenspecies) pada selsel endotelial melalui sitokinsitokinproinflamatori seperti tumor necrosis factoralpha(TNF)a dan interleukin (IL)6. Depresi sistemproteinC yang terjadi pada sepsis disebabkan olehpenggunaan yang berlebihan, gangguan hati,kebocoran vaskular, dan aktivasi (TNF)a.

3. Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) disekresi olehsel endotel. TFPI dapat menghambat faktor Xa secarareversibel dan trombin secara ireversibel sertamemiliki kemampuan untuk menghambat kompleksTFVIIa. Penurunan TFPI dapat dijumpai pada sepsis.Namun peran TFPI dalam patofisiologi DIC belumsepenuhnya dimengerti. Studi ekperimental padamanusia menunjukkan bahwa pemberian rekombinanTFPI dapat memblok pembentukan trombin akibatinflamasi.



Coagulation


Gangguan Sistem FibrinolisisPada kondisi bakteremia dan endotoksemia

dijumpai peningkatan aktivitas fibrinolisis yangmungkin disebabkan oleh pelepasan plasminogenactivator oleh sel endotel. Keadaan tersebut diikutidengan supresi aktivitas fibrinolisis secara cepat olehplasminogen activator inhibitor (PAI1). Jumlah PAI1 yang tinggi dipertahankan sehingga menghentikankemampuan fibrinolisis yang mengakibatkanpenumpukan bekuan fibrin pada mikrosirkulasi.

Dalam sebuah studi ditemukan bahwa padapasien DIC dengan kegagalan multi organ terdapatpeningkatan kadar antigen tissue plasminogenactivator (tPA) dan PAI1 disertai dengan penurunankadar a2antiplasmin dibandingkan dengan pasienDIC tanpa kegagalan multiorgan. Temuan inimendukung kesimpulan bahwa fibrinolisismerupakan mekanisme yang penting untuk mencegahkegagalan multiorgan.

Secara keseluruhan, DIC mempunyai dua akibat,yang pertama akan mengakibatkan endapan fibrinyang meluas dalam mikrosirkulasi. Keadaan inimeyebabkan iskemi organ tubuh yang terkena lebihparah atau lebih peka dan menimbulkan hemolisiskarena eritrosit mendapat trauma sewaktu melewatianyaman fibrin (anemia hemolisis mikroangiopati).Yang kedua, diatesis perdarahan terjadi jika trombositdan faktor pembekuan bekerja berlebihan. Keadaanmenjadi lebih buruk kalau pembekuan ekstensifmengaktifkan plasminogen. Plasmin tidak hanyadapat memecah fibrin (fibrinolisis), tetapi jugamencerna faktor V dan VIII, sehingga lebih lanjutmengurangi konsentrasinya. Disamping itufibrinolisis berakibat pembentukan produk degradasifibrin yang mempunyai dampak menghambatpengendapan trombosit, memiliki aktivitasantitrombin dan merusak polimerasi fibrin. Semuakeadaan ini dapat menyebabkan kegagalanhemostasis (Semeraro, 2010, Hussain, 2007,Schouten, 2008, Wada, 2013)

Diagnosis DICDiagnosis dari DIC dilakukan berdasarkan gejala

klinis dan pemeriksaan laboratorium. Namun, tidakada satu pun pemeriksaan laboratorium tunggal yangdapat digunakan untuk mendiagnosis ataumenyingkirkan diagnosis dari DIC. (Wada, 2013)

Pemeriksaan penunjang laboratorium yangdirekomendasikan bertujuan untuk mengidentifikasi

DIC, mengevaluasi keparahan, dan memonitor efekpengobatan seiring berjalannya waktu. Tes yangdirekomendasikan tidaklah hanya satu jenis,melainkan kombinasi beberapa jenis yang dilakukansecara berkala untuk memonitor perbaikan maupunperburukan yang terjadi pada pasien. Pemeriksaanyang direkomendasikan adalah pemeriksaan Ddimer,fibrinogen blood test, prothrombin time (PT), fibrindegradation products, (FDP), darah lengkap (DL),dan partial thromboplastin time (PTT). (AssociationOf Surgical Technologies, 2018)

Pada DIC, pemeriksaanpemeriksaan penunjangtersebut dapat menunjukkan nilai PT dan PTT yangmemanjang, ditemukannya keberadaan fibrindegradation product dalam plasma, inhibitorkoagulasi yang kadarnya menurun, sepertiantitrombin, dan jumlah platelet kurang dari 100.000atau semakin menurun pada interval pemeriksaan.Meskipun demikian, penurunan jumlah plateletmerupakan pemeriksaan yang sensitif namun tidakspesifik untuk DIC. Kombinasi penemuan positifantara penurunan jumlah platelet dan keberadaanfibrin degradation products merupakan indikatoryang kuat dari DIC.

Tanda dan gejala dari DIC bergantung padapenyakit penyebabnya, namun secara general,manifestasi klinis DIC yaitu : Petekiae, Hematuria,Tekanan darah rendah, Lebam spontan, Perdarahansaluran pernapasan, Perdarahan mukosa dari gusi,mulut dan hidung, Dapat juga terjadi perdarahan darilokasi infus, Trombosis, Perdarahan pada luka operasiseperti peradarahan gastrointestinal, hematuria.

Pada beberapa literatur yang pernahdipublikasikan ada tiga guideline / pedoman untukDIC yaitu berasal dari British Committee forStandards in Haematology (BCSH), the JapaneseSociety of Thrombosis and Hemostasis (JSTH), danItalian Society for Thrombosis and Hemostasis(SISET). Meskipun ketiga pedoman secara umumtampak serupa namun ketiganya berbeda dalam halrekomendasi. Untuk itu diupayakan suatu komunikasioleh para anggota aktif subkomite DIC dariInternational Society of Thrombosis and Haemostasis(ISTH) agar menyelaraskan tiga pedoman tersebutberdasarkan the Scientific and StandardizationCommittee (SSC).

Berdasarkan guideline DIC yangdirekomendasikan ISTH untuk menegakkan



Coagulation


diagnosis DIC adalah tidak ada pemeriksaan goldstandard/ standar baku untuk dapat menegakkandiagnosis DIC maupun pemeriksaan laboratoriumtunggal yang mampu mendiagnosis DIC secaraakurat. ISTH mengeluarkan rekomendasi untukmenilai kualitas dengan menggunakan sistem skoringBerikut rekomendasi yang dikeluarkan oleh ISTHuntuk penegakkan diagnosis DIC:

1. Penggunaan sistem skoring sangatdirekomendasikan untuk menegakkan diagnosis DIC(Moderate Quality, Grade C, Level IV)2. Sistem skoring untuk kriteria diagnosis DICdiketahui sangat berkorelasi dengan pemantauanklinis dan hasil akhir (Moderate Quality, GradeC,Level IV)3. Pentingnya dilakukan pengulangan tes untukmemantau perubahan secara dinamik berdasarkanhasil laboratorium dan pengamatan klinis (ModerateQuality, Grade B, Level III).

Beberapa sistem skor yang membantupenegakkan diagnosis DIC dikeluarkan oleh :International Society on Thrombosis and Hemostasis(ISTH), Kementrian Kesehatan, Kerja danKesejahteraan Jepang (JMHLW), dan JapaneseAssociation of Acute Medicine (JAAM). Sistem skorISTH pada algoritma overt DIC berguna untukmembantu diagnosis DIC akibat infeksi maupunbukan infeksi. Sedangkan sistem skor JAAM sensitifuntuk mendeteksi septic DIC. Adapula yangmengatakan, bahwa DIC tipe perdarahan lebih mudahdidiagnosa dengan ISTH overt DIC dan kriteriaJMHLW. Sedangkan untuk tipe kerusakan organ,JAAM kriteria lebih direkomendasikan.(Taylor,2001)

Hal kedua dalam algoritma penegakkan overtDIC adalah dilakukannya pemeriksaan koagulasiglobal. Pemeriksaan ini terdiri dari pemeriksaandarah lengkap, PT, fibrinogen, dan fibrin degradationproducts. Kemudian dilanjutkan dengan langkahketiga, yaitu mengevaluasi pemeriksaanpemeriksaanyang telah dilakukan. Dari darah lengkap, dilihatjumlah platelet, apabila jumlahnya >100, maka diberiskor 0, <100 diberi skor 1, dan apabila jumlahnyakurang dari 50, maka diberi skor 2. (Taylor, 2001)

Angkaangka tersebut kemudian dijumlahkan.Apabila skor ≥5, maka senada dengan telah tejadinyaovert DIC dan disarankan untuk mengulang sistemskoring ini setiap hari. Namun, apabila jumlahnya <5,

dikatakan kesan nonovert DIC dan disarankan untukmengulangi pemeriksaan pada 12 hari. (Taylor,2001), memilih menggunakan ISTH overt DIC, 3ahli (9%) memilih skor JAAM, 1 ahli menggunakanJMHLW, dan 7 ahli (20%) memilih menggunakankombinasi test darah tanpa memilih menggunakanketiga kriteria, dan 2 ahli lainnya tidak menggunakanskor berbeda yaitu berdasar penyebab yangmendasarinya walau tingkat rasionalnya belum jelas(Squizzato, 2017;77). Sedangkan untuk nonovertDIC, 18 dari 23 ahli memilih menggunakan kriteriaISTH, 1 ahli menggunakan JAAM, dan tidak adayang memilih sistem skor JMHLW, sisanya memilihmenggunakan kombinasi dari berbagai pemeriksaanpenunjang. (Squizzato, 2017;79)

Terapi DICDi Uni Eropa dan Amerika Serikat, pedoman

2012 dari Surviving Sepsis Campaign tidakmerekomendasikan pengobatan untuk DIC Septik.Sebaliknya, di Jepang, pengobatan agresif DIC septikdianjurkan namun bukan menjadi suatu gambaranuntuk menyatakan bahwa Jepang adalah salah satunegara yang paling efektif merawat pasien denganDIC septik. (Okamoto, 2016, Hayakawa 2018)

Dalam penatalaksanaan DIC yang menjaditerapi utama adalah mengobati etiologi penyebabDIC itu sendiri. Tanpa mengobati penyakit utama daripenyebab DIC, terapi untuk komplikasi dari DICakan gagal. Oleh karena itu, penting untukmengetahui penyakit mana yang menyebabkan DICtersebut. Seperti perlunya pemberian antibiotik atautindakan drainase pada pasien dengan penyakitinfeksius dan obat antikanker pada pasien dengankegananasan. (Okamoto K, 2016;78). Meskipundemikian, mengobati komplikasi DIC itu sendiriadalah suatu hal yang wajib dilakukan, sepertiasidosis, hipotensi, hipotermia, dan hipokalsemia.Modalitas terapi tentu akan berbeda tergantung padakomplikasi yang muncul. (Association Of SurgicalTechnologies, 2018)

Prinsip dasar penanganan DIC antara lain : (1)terapi suportif, antara lain ; resusitasi, stabilisasihemodinamik, dan monitoring tanda vital, bebaskanjalan nafas, koreksi gula darah, gangguan asam basadan elektrolit, (2) mengobati penyakit primer /mengatasi infeksi, serta (3) menghambat prosespatologis DIC.



Coagulation


Pemberian transfusi platelet dan faktor koagulasibukan hanya untuk mengkoreksi nilai laboratoriumtapi lebih ditujukan pada kondisi klinis untukmeminimalisasi risiko perdarahan. Beberapaguideline dalam penatalaksanaan DIC menyarankanpemberian produk darah trombosit atau plateletconcentrate (PC) dan fresh frozen plasma (FFP) padapasien DIC dengan perdarahan aktif atau pada pasiendengan risiko tinggi perdarahan pada tindakaninvasif. (Okamoto K, 2016;113). Produk darahplatelet digunakan untuk mengobati trombositopenia,sedangkan produk darah Fresh Frozen Plasma (FFP)digunakanan untuk meningkatkan PT dan PTT. Bataspemberian PC tergantung pada status klinis pasien,namun secara umum, PC diberikan pada pasien DICdengan perdarahan masif dan jumlah platelet<50x10/L. Namun pada pasien dengan kemoterapi,PC dapat diberikan pada keadaan tidak adanyaperdarahan dan jumlah platelet antara 1020 x 109/L.Meskipun demikian, transfusi PC dan FFP biasanyadiberikan pada pasien dengan perdarahan masif atauDIC tipe perdarahan. (Okamoto, 2016).

Pada kasus DIC dengan disertai perdarahan aktif, maka nilai trombosit 20x 109 L s/d 50 x 109/ Ladalah batasan dimana transfusi trombosit dapatsegera diberikan dengan dosis 12 U/kg/hr .(Levi,2014, Hussain, 2007, Wada 2013)

Terapi heparin dapat digunakan sebagai salahsatu pilihan terapi DIC oleh karena heparin dapatmeningkatkan aktivitas Antitrombin III (ATIII)dengan cara melekat pada Antitrombin III (ATIII),sehingga dapat menginaktivasi kerja trombin danprotease lainnya, termasuk faktor koagulan Xa (FXa).Heparin direkomendasikan pada pasien DIC yangnonsimptomatik untuk mencegah onset kejadiantromboembolisme di vena (VTE). Penggunaanheparin sangat tidak direkomendasikan pada pasienDIC dengan perdarahan massif (Zaragosa, 2017),seperti terlihat pada Tabel 1.

Pasien DIC memiliki risiko tinggi terjaditromboembolisme di vena (VTE), oleh karenanyapemberian heparin dengan berat molekul rendah atauLow Molecular Weight Heparin (LMWH) telahmenjadi standar pengobatan. Dalam penelitian Liudkk (2014) smengungkapkan bahwa LMWH lebihsuperior dibandingkan unfraationed heparin (UFH)dalam mengobati DIC oleh karena tingginya levelinhibisi yang dicapai oleh LMWH untukmengaktivasi faktor koagulasi Xa daripada

trombin.6,8 Karena tingginya angka kejadian VTEpada pasien DIC, pemberian profilaksismenggunakan UFH, LMWH, maupun metodemekanik telah menjadi standar baku dalanpenanganan pasien DIC. Dosis pemberian UFH yangdirekomendasikan pada kasus pre – DIC adalah 70IU/kg BB per jam dalam infus kontinu selama 5 7hari.(Association Of Surgical Technologies, 2018,Zaragosa, 2017)

Tabel 1. Terapi Replacement untuk pasien DICSimptomatik

Selain pemberian komponen darah dan heparin,agen antiXa seperti Fondapurinux dan Danaparoidsodium juga direkomendasikan sebagai profilaksisdari DVT setelah operasi ortopedi. Meskipundemikian, pemberian agen antiXa pada DIC tipe lainmaupun pada pasien critically ill kurang diketahuimanfaatnya.( Levi M, 2014, Hunt, 2014).

Thrombomodulin dapat berikatan denganthrombin dan mengaktivasi protein C. Selain itu jugamemiliki manfaat untuk proses inflamasi melaluiikatannya dengan highmobility group B . Wada dkkdalam penelitiannya melaporkan hasil studifarmakologik dari pemberian plasmathrombomodulin pada pasien DIC. Dalam penelitian ,bahwa pemberian thrombomodulin dengan dosis 0,330 U/ml sangat signifikan dapat menghambatgenerasi thrombin dan menstimulasi produksi APC.Dalam penelitian ini dpaat disimpulkan bahwathrombomodulin dapat sebagai pertimbangan terapiyang memerlukan penelitian lebih lanjut. (Hussain,2007, Hayakawa, 2018)

Tidak ada hal yang spesifik dalampenatalaksanaan DIC. Tujuan pengobatan adalahsegera menilai dan mengobati penyebabnya. Denganmengetahui penyebab yang mendasarinya maka akan



Coagulation


dapat dibatasi kelebihan produksi trombin statuspasien lebih dapat stabil dan diharapkan terapi DICakan berhasil. Terapi suportif diperlukan untukmenghambat proses patologis DIC, dengan carakoreksi faktor koagulasi dengan penggantian faktorkoagulan dan fibrinogen dengan pemberian infusfresh frozen plasma (FFP), heparin untuk mencegahpembekuan darah, cryoprecipitate dan pemberiantransfusi trombosit bila hitung jumlah trombositadalah rendah.

PrognosisPrognosis DIC ditentukan berdasarkan penyebab

DIC dan tingkat keparahan penyebabnya. DIC scoretampaknya merupakan metode yang terbaik untukdapat memprediksi prognosiss DIC. Levi dkk (2014)dalam jurnalnya mengemukakan bahwa kombinasipenilaian DIC skor dengan skor Acute Physiologyand Chronic Health Evaluation II (APACHE) untukmemprediksi prognosis pasien kritis adalah lebih baikbila dibandingkan hanya melakukan evaluasipenilaian prediksi mortalitas dengan menggunakanskor APACHE II saja. Penggunaan algoritme overtDIC yang dikeluaran oleh ISTH juga dapatmemprediksi mortalitas pasien DIC. Hal iniditunjukkan pada beberapa penelitian bahwa pasiensepsis dengan DIC yang dinilai berdasarkan sistemskoring secara signifikan didapati angka mortalitasdiketahui lebih tinggi bila tanpa pasien sepsis tanpaDIC. (Association Of Surgical Technologies, 2018,Zaragoza, 2017, Levi, 2014)

PENUTUP

KesimpulanSepsis merupakan masalah utama dan penyebab

kematian tertinggi di unit perawatan intensif padapasien dengan perawatan kritis, yang seringkalidipersulit oleh karena komplikasi yang meperburukprognosisnya, seperti gangguan hemostasis, berupatrombositopenia, kelainan koagulasi dan yang lebihkompleks seperti disseminated intravascularcoagulation (DIC), merupakan suatu sindromaklinikopatologi yang merupakan komplikasi dariberagam penyakit yang ditandai dengan adanyaaktivasi koagulasi darah sistemik, produksi fibrinintravaskular, sehingga dapat menyebabkanthrombosis pembuluh darah yang berukuran kecil dansedang, bahkan dapat menyebabkan kegagalan fungsiorgan bersamaan dengan konsumsi trombosit dan

faktor koagulasi yang mengakibatkan gambaranklinis perdarahan. Manifestasi klinis DIC pada sepsissesungguhnya bukan disebabkan oleh patogen yangmenginvasi namun lebih disebabkan komplikasi yangditimbulkan akibat sepsis, seperti hipotensi,koagulopati, serta disfungsi multiorgan yang berujungpada gangguan regulasi mediatormediator inflamasipada host. DIC diklasifikasikan menjadi 2 tipe, yaituakut dan kronis. DIC akut berkembang ketikasejumlah besar prokoagulan (faktor jaringan)memasuki sirkulasi pada jangka waktu yang singkat(beberapa jam hingga beberapa hari), sedangkan DICkronis biasanya berkembang secara perlahan dalamwaktu bermingguminggu hingga berbulanbulandengan manifestasi klinik lebih bersifat trombotik.DIC akut terjadi pada endotoksemia, trauma jaringanluas, wanita hamil dengan komplikasi preeklampsi,atau terlepasnya jaringan plasenta, sedangkan DICkronis dijumpai pada penyakit kanker, aneurismaaorta, dan penyakit inflamasi kronis.

Secara patogenesis sepsis berkaitan erat antaraagen penyebab dengan respons inflamasi yangditimbulkan sehingga mendorong pembentukan dandeposisi fibrin oleh mekanisme yang bekerja secarasimultan dan berkesinambungan.

SaranSaranAngka kejadian DIC pada kasus sepsis

meningkat pada dua dekade lalu hingga sebesar 35%dan dapat terjadi pada seluruh usia, ras dan jeniskelamin. Angka mortalitas yang meningkat ini eratkaitannya dengan tingkat keparahan yang tergantungdari beratnya kejadian koagulopati, kondisi yangmendasarinya, dan kejadian MOF. Oleh karena itusangatlah penting untuk memahami tanda, gejala danpatogenesis dalam pendekatan dan tatalaksana DICpada sepsis untuk deteksi dini dan pengobatan yanglebih intensif.

DAFTAR PUSTAKAAhn Y., Goerlinger K. Chapter 25 : Coagulopathy and

Hipercoagulobility. Critical Care Handbook of theMassachusetts General Hospital Sixth Edition. 2016.

Association of Surgical Technologies. Guidelines for BestPractices for Treatment of Disseminated IntravascularCoagulation. 2018

Gauer R. Early recognition and management of sepsis in adults:the first six hour. Am Fam Physician. 2013

Hamson’s online . Coagulation disorder.In : Longo DL’.,FauciAS’.,Kasper DL’.,Hauser SL.,Jameson JL., Loscalso J.Hamson Principles Internal Medicine ‘186 ed’ USA.TheMcGrawHill Companies.2012.



Coagulation


Hayakawa M., Ono Kota. Mini review article: A summary of theJapan septic disseminated intravascular coagulation study.Acute Medicine & Surgery. 2018; 5 :123128.

Hayakawa M. Review article : Management of disseminatedintravascular coagulation: current insights on antithrombinand thrombomodulin treatments. Open access emergencymedicine [Online journal] 2018 ;10 : 2529.

Hunt BJ. Bleeding and Coagulopathies in Critical Care. NewEngland Journal Medicine. February 27.2014;370;9.

Hussain IS., Genevieve AM. The pathogenesis and managementof disseminated intravascular coagulation. ClinicalAdvances in Hematology and Oncology. 2007 January;Volume 4, Issue 2, pp : 919926.

Kaneko, Toshihiro dan Hideo Wada. Diagnostic criteria andlaboratory tests for disseminated intravascular coagulation.Journal of Clinical and Experimental Hematopathology.2011; Vol. 51, No. 2.

Kemenkes No.HK.01.07/Menkes/342/2017. Pedoman NasionalPelayanan Kedokteran Tata Laksana Sepsis.

Levi M.Diagnosis and treatment of disseminated intravascularcoagulation. International Journal of LaboratoryHaematology. 2014 ; Volume 36,228236.

Levi M., Scully M. How I treat disseminated intravascularcoagulation. Blood Journal [Online Journal] 2018December; Volume 131; Number 8 : pp : 845854 [diunduh15 Juli 2019].

Lucky PAS. Harahap S.Perbedaan mortalitas antara pasien sepsisdan sepsis komplikasi disseminated intravascularcoagulation (DIC) RSUP Dr.Kariadi. Jurnal Media MedikaMuda. 2013.

Okamoto K.,Tamura T., Sawatsubashi Y. Sepsis and disseminatedintravascular coagulation. Journal of Intensive Care. 2016Mar 4 ; 23.

Rhodes A., Evans LE., Alhazzani W., Levy MM., Antonelli M.,Ferrer R., dkk. Surviving sepsis campaign : internationalguidelines for management of sepsis and septic shock :2016. Intensive Care Medicine. London, England, UK, 2017Mar; Volume 43, Issue 3, pp :304

Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, Van der Pol T.Inflammation, endothelium and coagulation in sepsis.Journal of Leucocyte Biology. 2008;Volume83.p.536545.

Semeraro N., Ammollo CT., Semeraro F., Colucci M. Reviewarticle: Sepsisassociated disseminated intravascularcoagulation and thromboembolic disease. Mediterannian JHemato Infect Disease. [Online Journal] 2010; 2(3).

Squizzato, Alessandro, Elena Rancan, Jecko Thachil, Marcello DiNisio.. Diagnosis of overt and nonovert disseminatedintravascular coagulation a survey among experts and callfor action from the ISTH. Thrombosis Research.2017; Vol.152: 7476.

Taylor, Fletcher B. Jr, dkk. Scientific and standardizationcommittee communications: towards definition, clinical andlaboratory criteria, and a scoring system for disseminatedintravascular coagulation. International Society onThrombosis and Haemostasis (ISTH). 2001

Thachil J. Disseminated intravascular coagulation – newpathophysiological concepts and impact on managementexpert review of haematology .[Online journal] 2016 June;ISSN 17474086 [diunduh 15 Juli 2019].

Wada H., Thachil J., Di Nisio M., Matthew P., KurosawaS.,Gando S., dkk. Guidance for diagnosis and treatment ofdisseminated intravascular coagulation from harmonizationof the recommendations from three guidelines. Journal ofThrombosis and Haemostasis. 2013; 11; 7617.

Zaragoza JJ, EspinozaVillafuerte MV. Current approach todisseminated intravascular coagulation related to sepsis –organ failure type. World Journal Hematology. 2017 Feb; 6(1) : 1116.

PATOGENESIS DAN TATALAKSANAPASIEN SEPSIS DENGAN ...

Documents

Transcript of PATOGENESIS DAN TATALAKSANAPASIEN SEPSIS DENGAN ...