Imunost na infekcije� parazitizam

� patogenost – svojstvo parazita da nanosi štetu domaćinu� mjeri se virulencijom

� infekcija – ulaženje parazita u domaćina

� oportunistički parazitizam/infekcije

2

Nespecifični mehanizmi (prirođeni)

- djeluju odmah!

- najvažniji: fagocitozne stanice �neutrofilni leukociti i makrofagi

Specifični mehanizmi

- aktiviraju se poslije

- glavni predstavnici: limfociti i protutijela

Fagocitozne stanice: dolaze do mjesta prodora napadača na taj način da izlaze iz

krvnih žila u međustanični prostor (ekstravazacija)

�sudjeluju različite adhezijske molekule na površini fagocita i na žilnom endotelu

te kemotaktične molekule (IL-8)

Makrofagi:

Fagocitoza + izlučivanje različitih citokina (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α) i drugih molekula (prostaglandini, NO, leukotrieni, čimbenik aktivacije trombocita) koje utječu na daljnji tijek imunoreakcije

Imunološka obrana od mikroorganizama

� jedinka sama stvara imunosne efektore

Prirodnim putem

- npr. preboljenje neke bolesti

Cijepljenjem:- bakterijski toksini koji su obradom učinjeni neškodljivima (toksoidi)- mrtvi uzročnici- nevirulentnim uzročnicima*Komplikacije poslije cijepljenja:

• neimunološke = intenzivna lokalna reakcija, opća reakcija praćena povišenjem tjelesne temperature• imunosne naravi = različiti oblici preosjetljivosti; najozbiljniji je postvakcinalni encefalitis

Stjecanje aktivne specifične imunosti

= unošenje gotovih protutijela

Prirodno

- prijenos majčinih protutijela kroz posteljicu u tijeku trudnoće

- preko kolostruma i mlijeka za vrijeme dojenja

Umjetno

- ubrizgavanjem ksenogeničnih (iz druge vrste) ili alogeničnih (iz druge jedinke iste vrste) specifičnih protutijela

-zbog imunoreakcije primatelja na tuđa protutijela takav oblik zaštite ne traje dugo

-može uzrokovati i reakcije preosjetljivosti (serumska bolest)

Specifična pasivna imunost Interakcije virusa i stanice domaćina

6

� citotropnost virusa –sklonost virusa da uđu u određene vrste stanica (vežu se za specifične receptore)

Humoralna imunost

Čimbenici:

1. IFN-α i IFN-ß = luči ih zaražena stanica i od virusa zaštićuju stanice koje nisu zaražene

2. Protutijela (IgG, IgM, IgA) = neutralizacija virusa koji se još nalaze izvan stanice � onemogućuju spajanje virusa sa staničnim receptorima ili sprječavaju odbacivanje virusne ovojnice (preduvjet za replikaciju virusa)

Stanična imunost

Čimbenici:

1. Makrofagi = prvi u dodiru s virusima

2. NK stanice = djeluju nespecifično, posebice na stanice kojima je smanjena ekspresija MHC I molekula

3. Limfociti CD8+ = ubijaju stanice na kojima prepoznaju virusne antigene zajedno sa vlastitim molekulama MHC-I

4. Limfociti CD4+ = privlače i aktiviraju makrofage; mogu djelovati i izravno na zaražene stanice koje na površini izražavaju molekule MHC-II

Obrana protiv virusa – mehanizmi:

Neutralizacijavirusa protutijelom

Virusi inficiraju stanicu vežući se na njene površinske receptore

Virusi se vežu na receptore na staničnoj površini

Endocitoza virusa posredovana receptorima

Acidifikacija endosomaposlije endocitoze uzrokuje stapanje virusa sa stanicom i ulazak virusne DNA

Protutijela blokiraju vezanje virusa za receptore , a mogu i onemogućiti stapanje

Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC)

Iako NK stanice i T citotoksični limfociti prepoznaju ciljne stanice na različite načine, citolitički mehanizmi kojim uništavaju stanice su u osnovi isti.

NK stanica prepoznaje ciljnu stanicu na dva načina: (1) nedostatak molekula MHC klase I na ciljnoj stanici (urođena imunost) ili (2) protutijela na površini ciljne stanice (specifična, stečena imunost)

Fc receptori na NK stanicama prepoznaju vezano protutijelo

Protutijela se vežu na antigene na površini ciljne stanice

Unakrsno povezivanje Fcreceptora daje signal NK stanici da ubije ciljnu stanicu

Ciljna stanica ulazi u apoptozu

� Izvanstanična neutralizacija virusa pomoću protutijela

� Događaji posredovani stanicama tijekom virusne infekcije

10

Djelovanje interferona� antivirusno djelovanje

� nespecifično

� koči DNA i RNA sintezu u zaraženoj stanici domaćina

� koči sintezu proteina (elongacijski faktor EF-2, razgradnja tRNA)

� interferencija virusa = organizam je tijekom infekcije jednim virusom otporan na istodobnu infekciju nekim drugim virusom

11

vezanje IFN-α i IFN-β za IFN-α stanični receptor zaražene stanice

proizvodnja enzima 2,5-oligoadenilat-

sintetaze

pregradnja ATP-a

aktivacija endoribonukleaze

razlaganje mRNA

proizvodnja enzima protein kinaze

protein kinazafosforiliranjem inaktivira

čimbenik elongacije 2 (elF-2; elongation factor)

zaustavljanje sinteze proteina

inducirana fosfodiesteraza

odcjepljuje dio tRNA

nemogućnost vezivanja aminokiselina na tRNA

prestanak sinteze proteina

� IFN-α, IFN-β� antivirusno i antiproliferacijsko djelovanje

� IFN-γ� imunoregulacijski učinak na limfocite T, B i NK

� pospješuje

� fagocitozu (posebno opsoniziranih čestica) jer povećava broj receptora za ulomak Fc imunoglobulina

� staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima (ADCC)

Obrana protiv bakterija

nespecifična specifična

humoralna stanična

� oblik reakcije ovisi o biološkom ponašanju i svojstvima samih bakterija

� toksini� endotoksini (dio st.st. bakterija koji se oslobađa nakon

njene smrti) i egzotoksini (proizvod žive bakterije)

Egzotoksin Endotoksin

proizvode ga i Gram pozitivne i Gram negativne bakterije

proizvode ga samo Gram negativne bakterije

otpušta ga bakterijska stanica (najčešće kodiran plazmidom)

sastavni dio stanične stijenke

protein lipid A lipopolisaharida

više tipova (prema građi i načinu djelovanja)

samo jedan tip endotoksina

toplinski labilan (heat labile) toplinski stabilan (heat stable)

specifični receptor na stanici domaćina djeluje na različite stanice i sustave

specifični učinci u domaćinu različiti opseg učinka na domaćina

mogu se proizvesti toksoidi tretiranjem toksina s formaldehidom

(vakcinacija)

ne mogu se proizvesti toksoidi(oslabljeni toksini)

Obrana protiv bakterija

Protutijela

� glavni humoralni čimbenici protubakterijske obrane:� onemogućavanje adhezije bakterija za receptore stanica (IgA)

� neutralizacija bakterijskih toksina (IgG)

� aglutinacija (IgM)

� liza komplementom (IgM)

� opsonizacijsko djelovanje (IgG i IgM)

� aktivacija komplementa

� posredovanje u staničnoj citotoksičnosti (ADCC)

Fagocitozne stanice – makrofagi i limfociti T

� glavni stanični efektori protubakterijske obrane � Makrofagi

� fagocitoza i ubijanje bakterijskih stanica

� citokinima utječu na diferencijaciju djevičanskih limfocita CD4+ u subpopulaciji TH1 (u protubakterijskoj obrani važnija od TH2)

� Limfociti CD8+

� mogu ubiti stanice u kojima se bakterije nastavljaju razmnožavati

Protutijela mogu spriječiti pričvršćivanje bakterija na površinu stanice (neutralizacija)

Sprječavanje adhezije na membranama sluznice je od izuzetne važnosti; ovo je glavna uloga sekrecijskog IgA.

Kolonizacija bakterija na staničnu površinu bakterijskom adhezijom

Neke bakterije budu fagocitirane i razmnožavaju se unutar fagosoma

Protutijela sprječavaju adhezijsku kolonizaciju i ulazak u stanicu

Većina bakterija mora se prihvatiti na površinu stanice da bi započela infekciju

Fc receptori i receptori za komplement udruženi (sinergirani) pospješuju fagocitozu bakterija i drugih mikroorganizama

Protutijela mogu aktivirati komplement (klasični put aktivacije), ali do aktivacije može doći i bez prisutnosti protutijela.

Kada se C3b komponenta komplementa veže na CR1, a protutijelo veže na Fcreceptor, dolazi do fagocitoze bakterije

Bakterija je obložena komplementom i IgGprotutijelima

Membrana makrofaga se stopi i stvori mjehurić -fagosom

Lizosomi se stope s fagosomom i enzimima razgrade bakteriju

Obrana protiv parazita

17

Imunoreakcija na parazite

� Ovisi o: � veličini parazita

� da li parazit živi unutar stanice ili izvan stanice

� o postojanju i o složenosti životnog ciklusa parazita

� Djelovanje protutijela IgA, IgG i IgM:� Aktivacija komplementa

� Sprečavanje ulaska parazita u stanicu

� Ostvarivanje opsonizacijskog učinka

� Posredovanje u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o protutijelima (ADCC)

� Djelovanje protutijela IgE:� Senzibilizacija mastocita i bazofilnih leukocita � omogućeno

oslobađanje medijatora nakon dodira tih stanica s parazitskim antigenima

Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity; ADCC)

Iako NK stanice i T citotoksičnilimfociti prepoznaju ciljne stanice na različite načine, a citolitičkimehanizmi kojim uništavaju stanice su u osnovi isti.

NK stanica prepoznaje ciljnu stanicu na dva načina: (1) nedostatak molekula MHC klase I na ciljnoj stanici (urođena imunost) ili (2) protutijela na površini ciljne stanice (specifična, stečena imunost)

Fc receptori na NK stanicama prepoznaju vezano protutijelo

Protutijela se vežu na antigene na površini ciljne stanice

Unakrsno povezivanje Fcreceptora daje signal NK stanici da ubije ciljnu stanicu

Ciljna stanica ulazi u apoptozu

Degranulacijamast stanica

Mast stanice, u odsutnosti antigena, imaju protutijela IgEvezana na FcεRI (razlika u odnosu na druge Fc receptore)

Afinitet vezivanja IgE protutijela na FcεRI (1010M-1) je 100 do 50000 puta veća nego afinitet većine drugih Fcreceptora za protutijela

IgE zajedno s antigenom uzrokuje degranulaciju mast stanica (granule sadržavaju histamin i druge tvari koje potiču upalnu reakciju)

Mast stanica u mirovanju Aktivirana mast stanica

Mast stanica u mirovanju sadrži granule koje sadrže histamin i druge medijatore upale

Multivalentni antigen unakrsno veže IgE protutijelo i time uzrokuje oslobađanje sadržaja granula

Uništavanje velikih parazita pomoću stanične citotoksičnosti posredovane protutijelima (ADCC)

21

Imunoreakcija na parazite

Makrofagi

� fagocitiraju i ubijaju male parazite

� neki nametnici mogu u makrofagu i dalje živjeti

1. moguć opstanak čestice u nepromijenjenom obliku (kemijski inertne tvari; čađa, azbest, kremen ili neki paraziti; Salmonella, Leishmania, BCG)

2. razmnožavanje unutar fagocita

Trypanosoma cruzi u makrofagu; Chagasbolest; Američka tripanosomija

Imunoreakcija na parazite

Eozinofilni leukociti (eozinofili)

� prijanjaju uz površinu parazita

� izlučuju toksične tvari koje oštećuju nametnika

� bitno pri uklanjanju velikih parazita koji ne mogu biti fagocitirani

Subpopulacije limfocita

� TH1 stanice � obrana od unutarstaničnih nametnika

� TH2 stanice � uklanjanje crijevnih parazita

� Citotoksični limfociti CD8+ � uklanjanje unutarstaničnihparazita

24

Obrana protiv parazita

� Granulomatozno i vezivno tkivo:� stvara se oko nametnika koji nisu uklonjeni� ograđuje nametnika � onemogućuje njegovo širenje po organizmu

� tkivo može ozbiljno poremetiti funkciju organa u kojem se nalazi

Platyhelminthesplošnjaci (4)

Turbellariavirnjaci

Monogeneajednorodni metilji

Cestoideatrakavice

Trematodametilji

Pseudobiceros gratus

Pseudoceros ferrugineus

Pseudobiceros bedfordi

Fasciolahepatica

Dermophtirius sp.

Taeniasaginata goveđa trakavica

Echinococcus granulosus, pseća trakavica

Taenia solium, svinjska trakavica

27

Imunosna nereaktivnost

28

Oblici imunosne aktivnosti

� imunoreakcija� imunost� imunološka preosjetljivost

(alergija)� rana preosjetljivost

posredovana protutijelima� anafilaktička (I oblik)� citotoksična (II oblik)� preosjetljivost uzrokovana

imunokompleksima (III oblik)

� kasna (odgođena) preosjetljivost posredovana stanicama (IV oblik)

� autoimunost� organospecifična� organonespecifična

� imunosna nereaktivnost� specifična imunotolerancija� imunosupresija

� specifična� nespecifična

� imunodeficijencije� primarne� sekundarne

29

Imunosna nereaktivnost

� izostanak ili slaba izraženost imunoreakcije nakon dodira s antigenom

Specifična imunotolerancija� specifična nereaktivnost prema određenom antigenu,

dok je reaktivnost prema ostalim antigenima očuvana� tolerancija prema vlastitim antigenima� neonatalna� malodozna� velikodozna

� mehanizam: selektivna delecija ili inaktivacija specifičnog klona limfocita, a zatim supresijskodjelovanje limfocita T ili proizvodnja blokadnihčimbenika

30

Imunosna nereaktivnost

Imunosupresija

� postupci i stanja potiskivanja (suzbijanja) imunoreakcije

� specifična� namjerno izazvana tolerancija antigenom ili protutijelima

� nespecifična� potiskivanje imunoreakcije protiv svih antigena, a postiže

se:

� fizičkim sredstvima (ionizirajuće zračenje)

� kemijskim tvarima (citostatici)

� biološkim sredstvima (antilimfocitni serum)

� kirurškim postupcima (splenektomija)

� blokiranjem retikuloendotelnog sustava

31

Imunosna nereaktivnost

Imunodeficijencije� bolesti koje oštećuju imunosni sustav i koje su

popraćene slabijom imunoreakcijom ili njezinim potpunim izostankom nakon antigenske stimulacije� primarne

� genski uzrokovane ili prirođene bolesti � nedostatak limfocita T� nedostatak limfocita B� nedostatak limfocita T i B� nedostatak fagocitnog sustava� nedostatak komplementa

� sekundarne� stečene tijekom života kao popratne pojave nekih

� stanja� bolesti (AIDS) ili� načina liječenja

32

Imunotolerancija

� nereaktivnost na određeni antigen, posebice na vlastite antigene

� nereaktivnosti doprinosi niz mehanizama� centralna imunotolerancija

� periferna imunotolerancija

� imunotoleranciju se može prevladati

Mehanizmi imunotolerancije

� Tolerancija prema vlastitim antigenima:

� perinatalno u primarnim limfnim organima (tzv. centralna ili perinatalna tolerancija), u vrijeme kada je imunosni sustav nezreo

� na taj način nastaje tolerancija samo prema antigenima koji su predočeni na timusnim epitelnim i predočnim stnaicama u dovoljnoj koncentraciji

� Mnogi izvantimusni antigeni (osobito unutarstanični) – slabo se opuštaju u cirkulaciju i ne bivaju predočeni u timusu u dovoljnoj koncentraciji, pa se na njih stvara tolerancija u perifernim limfnim organima, u reakciji sa zrelim imunokompetentnim stanicama (tzv. periferna tolerancija)

� na taj način nastaje i umjetno izazvana tolerancija prema tuđim antigenima u odrasloj dobi

33 34

Centralna imunotolerancija

� tijekom sazrijevanja B i T limfocita, isključuju se klonovi stanica koje su izrazito reaktivni s vlastitim antigenima

� antigeni su predočeni u koštanoj srži i timusu

35

Centralna imunotolerancija

� Iščeznuće (delecija) klona� glavni mehanizam kojim nastaje centralna

odnosno perinatalna tolerancija� iščezavanje specifičnih klonova protiv vlastitih

antigena� klon fizički nestaje u reakciji s antigenom

� stanice koje proizvode protutijela ili imaju TcR koji imaju visoki afinitet za vlastite antigene potaknute su na apoptozu

36

Sazrijevanje T limfocita

37

Periferna imunotolerancija

� u limfnim čvorovima i slezeni� anergija klonova = specifični klon ne nestaje,

ali postaje neaktivan� stupanj anergije (nereaktivnosti) može biti

različit: od potpune i trajne inaktivacije klona do gubitka samo nekih aktivnosti klona (izostanka proliferacije, izostanka lučenja IL-2, smanjene izraženosti specifičnih receptora)

� nastaje na periferiji najvjerojatnije zbog nedostatka kostimulacijskog signala na perifernim (neimunosnim) stanicama

Aktivna imunost

Čimbenici koji utječu na imunotoleranciju

� zrelost imunosnog sustava� svojstva antigena� doza antigena� put unosa antigena

39

Uspostavljanje imunotolerancije

� zrelost imunosnog sustava

� Imunotoleranciju je najlakše uspostaviti u prenatalnom ili perinatalnom razdoblju (u čovjeka u prvoj polovini trudnoće), dok je imunosni sustav još nezreo. Na taj način se uspostavlja tolerancija prema vlastitim antigenima, a uštrcavanjem tuđih antigena životinjama u tom razdoblju može se uspostaviti trajna specifična nereaktivnost prema tim antigenima.

� Toleranciju je znatno teže uspostaviti u odrasloj dobi, kad je imunosni sustav zreo. Toleranciju je u odrasloj dobi lakše izazvati kada je imunosni sustav istodobno suprimiran.

� Toleranciju prema presadcima alogeničnih tkiva ili malignih tumora može se eksperimentalno izazvati indukcijom tzv. imunosnog pospješenja odnosno facilitacije, pri čemu se primaoca preimunizira velikom dozom homogenata ili ekstrakta davaočeva tkiva. U serumu takvih primaoca nalaze se protutijela kojima se stanje pospješenja odnosno facilitacije može prenijeti u novog primaoca.

Uspostavljanje imunotolerancije

� svojstva antigena

� “Tolerogeničnost” nekog antigena općenito je to veća što je imunogeničnost toga antigena manja, što je jednostavnija njegova građa, što mu je manja molekularna masa i što je manja vitalnost tkiva prilikom indukcije. Na tolerogeničnost utječu i kemijske značajke antigena.

Uspostavljanje imunotolerancije

� doza antigena

� Tolerancija na topljive antigene može se uspostaviti opetovanim uštrcavanjem malih doza antigena ili jednokratnim uštrcavanjem vrlo visoke doze antigena

� put unosa antigena

� Nastanku tolerancije pogoduje intravenski i peroralni put unosa antigena, a nastanku pozitivnog imunosnog odgovora unos antigena intrakutanim ili subkutanim putom.

Mehanizmi kojima može nastati tolerancija

1. iščezavanje (delecija) klonova2. anergija klonova3. imunološko zanemarivanje4. imunodevijacija u imunoprivilegiranim mjestima5. preusmjerivanje imunoreakcije6. djelovanje facilitacijskih protutijela i blokadnih

čimbenika7. djelovanje supresijskih mehanizama

Imunološko zanemarivanje

� pojava da u organizmu postoje autoreaktivni klonovi, ali ne dolazi do autoimunosne reakcije� nastaje zbog toga što:

� u perifernim organima pojedini organospecifični antigeni ne vežu se za limfocitne receptore dovoljnim intenzitetom

� mirujući (naivni) limfociti slabo recirkuliraju kroz nelimfna tkiva (slabo prolaze kroz endotel žila tih tkiva)

� relevantni antigeni su odijeljeni (sekvestrirani) pa time nedostupni limfocitima

� posebice izraženo kod pomagačkih (TH) limfocita, jer većina neimunosnih stanica perifernih tkiva ne izražava antigene MHC-II pa limfociti TH ne mogu prepoznati potencijalne (auto)antigene

Imunoprivilegirana mjesta

� imunotolerancija je pojačana u određenim organima = imunoprivilegiranim mjestima

� nastaje zbog toga, što posebnim mehanizmima dolazi do smrti ili inaktivacije limfocita koji bi mogli djelovati proupalno i oštetiti vitalne strukture u privilegiranim mjestima

� očna komorica, mozak, testisi, trudna maternica

46

Trudnoća

� reverzibilna i selektivna tolerancija

47

� Fetus je “semialogeničan”

� nosi polovinu očevih transplantacijskih antigena� majka ga “tolerira” devet mjeseci

� majka “shvaća” fetus kao strano tijelo i stvara protutijela na očeve MHC antigene

� presatci tog istog fetusa ili tkiva oca na nekom drugom mjestu majčinog organizma bili bi brzo odbačeni

� Fetus je zaštićen � fizičkom preprekom

� sistemskim faktorima

� lokalnom imunosupresijom

Fetalna tkiva:

• imaju sve transplantacijske antigene kao i odrasli organizmi

• između fetusa i majke = posteljična prepreka � sprječava izravni imunološki napad majke na fetus

Stanice fetalnog trofoblasta

• glavni dio prepreke i najizloženijije su majčinom imunosnom sustavu

• ne izražavaju klasične antigene MHC-I i MHC-II � zaštićene od specifične stanične imunoreakcije majke

� Stanice ekstraviloznog trofoblasta:� sadržavaju neklasični antigen MHC-I – molekulu HLA-G � koči

ubijanje stanica trofoblasta majčinim NK stanicama

� gotovo sve stanice trofoblasta posjeduju dvije vrste antigena na koje majka može imunoreagirati:

1. Antigene specifične za trofoblaste (TA)

2. Trofoblasne antigene koji križno reagiraju s limfocitima (TLX)

� Žene s učestalim spontanim pobačajima imaju u serumu visok titar citotoksičnih protutijela, usmjerenih na trofoblastne antigene TA i TLX

� Majka je senzibilizirana na antigene fetusa (tj. nije sistemno tolerantna)

� to pokazuje pojava anti-HLA (skupina I) protutijela na očeve antigene u cirkulaciji majke

� ta protutijela ne oštećuju trofoblast ni fetus, jer se na površini trofoblasta nalaze čimbenici koji priječe djelovanje komplemenata

� Drugi čimbenici sprječavanja reakcije majke, tj. zaštite fetusa:

� fetoplacentarna prepreka priječi prjelazak limfocita majke u djetetovu cirkulaciju

� niz sistemnih i lokalnih zaštitnih mehanizama � važniji oni koji djeluju lokalno

50

new_year4.exe

Čestit Božići

52

53

Imunotolerancija s kliničkog stanovišta

� alergija� odbacivanje transplantata� trudnoća� odgovor na tumor� kronične infekcije� autoimune bolesti

Međusobne reakcije imunosnih stanica

� reakcija limfocita T i APC

� adhezijske molekule� selektini (leukociti – L selektin, endotel – P selektin, E

selektin)

� vaskularni adresini (GlyCAM, endotel)

� integrini (APC, limfociti, trombociti)

� imunoglobulinska superporodica (međustanične adhezijske molekule; intercellular adhesion molecule; ICAM)

� drugi signal� kostimulacijski signal (CD28 na T limfocitu i B7 na

predočnoj stanici)

� koreceptorske molekule CD4 i CD8

� prijenos signala u stanicu

� citokini

Prijenos signala u stanicu

� unutarstanični dijelovi receptorskog kompleksa CD3 molekule i antigenskog receptora TCR-αβ sadrže tzv. ITAM sljedove (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) koji, međudjelovanjem sa staničnim tirozin-kinazama, posreduju prijenos signala u stanicu

� na aktivaciju T limfocita djeluje i njegova molekula CD45 koja se proteže kroz cijelu membranu

� njezin unutarstanični dio djeluje kao tirozin-fosfataza, koja omogućuje aktivaciju tirozin-kinaza na receptorskom kompleksu i daljnji prijenos signala u stanicu

Interakcija TCR i CD8 molekula sa molekulom MHC klase I i antigeskim peptidom

membra

na

membra

na

T limfocit

Ciljna stanica

� CD8 stabilizira strukturu vežući se za konstantni dio molekule MHC klase I koja predočava antigen edočen u sklopu MHC molekula klase I.

membra

na

membra

na

Interakcija TCR i CD4 molekula sa molekulom MHC klase II i antigeskim peptidom

� Shematski prikaz interakcije između TCR i antigenskog peptidapredočenog u sklopu MHC molekule klase II. CD4 stabilizira ovu strukturu vežući se za konstantni dio molekule MHC klase II.

Prijenos signala u stanicu� unutarstanični dijelovi receptorskog kompleksa CD3 molekule i

antigenskog receptora TCR-αβ sadrže tzv. ITAM sljedove

(immunoreceptor tyrosine-based activation motif) koji,

međudjelovanjem sa staničnim tirozin-kinazama, posreduju prijenos

signala u stanicu

� na aktivaciju T limfocita djeluje i njegova molekula CD45 koja se

proteže kroz cijelu membranu

� njezin unutarstanični dio djeluje kao tirozin-fosfataza, koja omogućuje

aktivaciju tirozin-kinaza na receptorskom kompleksu i daljnji prijenos

signala u stanicu

ITAM slijedovi

Prijenos signala u T limfocit

Prijenos signala u B limfocit

61

1+2 activates

T cell

No signal 2

Activated or effector T cell

Signal 1 bez signala 2 vodi prema anergiji ili smrti

Anergija

� uklanjanje dendritičnih stanica iz presadaka može, zbog gubitka kostimulacijskog signala, znatno pospješiti prihvaćanje presatka

� Tolerancija se može izgubiti (i nastati autoimunosna bolest) prilikom infekcija, jer mikroorganizmi i stvoreni citokini mogu potaknuti istraživanje kostimulacijskih molekula i na profesionalnim predočnim stanicama

64

Supresijski mehanizmi i supresijske stanice

� Dugo se mislilo da supresijsku aktivnost posreduju imunološki specifični supresijski limfociti T, fenotipa CD8+, no to je mišljenje danas uglavnom napušteno.

� Pojave specifične aktivne supresije nastoji se protumačiti djelovanjem već poznatih imunosnih mehanizama. Dio tih pojava može se protumačiti preusmjeravanjem imunoreakcije (od aktivacije stanica TH1 na aktivaciju stanica TH2), lučenjem supresijskih citokina (IL-4, IL-10 i TGF-ß - TH3 stanice), stvaranjem antiidiotipskih protutijela i drugo.

65

Oralna tolerancija

� We normally do not make immune responses to foods despite the fact that foods are loaded with foreign “antigens”

Putovi ulaska antigena kroz lumen

antigen

MHC II

FcRn

APC

B7-1/2

Dendritička stanica

Makrofag, dendritička

stanica

M stanica

Oralna (mukozna) tolerancija/aktivacija?

321

Y

Y Y Y

YY

YTLR

strani antigen

Prerađeni antigen

APS

fagocitoza

TCRTCRMHC IIMHC II

CD4

TH0

Mikrookolina(citokini, proteini,endotoksini...)

Treg

TH2

TH3

TH1PRIROĐENA imunost inducira SPECIFIČNU PRIROĐENA imunost inducira SPECIFIČNU

kostimulacijskemolekule

stanični

regulatorni

humoralni

(protutijela)

Imunost probavnog trakta

TGF-β, IL-4 i IL-10

69

Tolerancija potaknuta supresijom

� The ability to discriminate betweencommensal and pathogenic bacteria may be due to continues exposure.

� Normal hosts, which are resistant toinflammation, have controlled uptakeof luminal antigens across thespecialize epithelium of Peyer’spatches and colonic lymphoidaggregates to initiate a regulatedimmune response. These antigenscross microfold (M) cells in the domeepithelium without being processedand then are degraded andpresented by dendritic cells withinthe Peyer’s patch. Naïve (TH0) Thelper cells differentiate intoregulatory T cell subsets, TH3 and Tregulatory 1 (TR1), whichpreferentially secrete TGFβ and IL-10, respectively. Theseimmunosuppressive cytokines inhibitthe activity of macrophages and Thelper 1 cells, thereby preventingsecretion of IL-12 and interferon γ(IFNγ). This regulatory tone of theintestine prevents induction ofpathologic immune responses tocommensal bacteria and dietaryantigens.

70

NEGATIVNI (ORALNA TOLERANCIJA)

PRIKAZIVANJE Ag

IMUNOSNE STANICE NEIMUNOSNE STANICE

nezrele ili djevičanske stanice epitelne stanice (enterociti)

NEMAJU KOSTIMULACIJSKE MOLEKULE

ANERGIJA/APOPTOZA = DOKIDANJE KLONOVA Ag-SPECIFIČNIH STANICA

Redoslijed zbivanja tijekom ekstravazacijeleukocita (IL-8)

71

� Tethering of the leukocyte on the surface of activated endothelium occurs through interactions between L-selectin and its endothelial ligands, as well as P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL1)-mediated contacts. Tethering and rolling precede firm adhesion, which is mediated by interaction of leukocyte integrins very late antigen 4 (VLA4, 41) and leukocyte function-associated antigen 1 (LFA1, L2) with endothelial vascular cell-adhesion molecule 1 (VCAM1) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), respectively. The actin cytoskeleton has a dual regulatory role during this step. Integrin-mediated cell adhesion is enhanced by interaction of G-protein-coupled receptors — for example, CXC-chemokine receptor 4 (CXCR4), the receptor for stromal cell-derived factor 1 (SDF1), also known as CXC-chemokine ligand 12) — with chemokines immobilized on glycosoaminoglycans (GAGs) in a mechanism of receptor cross talk. During this step, leukocyte polarization occurs, with clustering of adhesion molecules in the cellular uropod. Finally, leukocytes extravasate and enter the target organ —a process that involves integrins as well as junctional adhesion molecules (JAMs) expressed by endothelial cells. For simplicity, not all of the domains of ICAM1, ICAM3 and VCAM1 are represented; they contain

five, five and seven immunoglobulin domains, respectively. MTOC, microtubule-

organizing centre.