NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL TRATTAMENTO DEI LINFOMI DEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI Luciana...

NUOVE MOLECOLE CHEMIOTERAPICHE PER IL

TRATTAMENTO DEI LINFOMIDEL SNC PRIMITIVI E SECONDARI

Luciana Annino

LEUCOCYTE ENTRY INTO THE CNS IS RESTRICTED, IN PART, LEUCOCYTE ENTRY INTO THE CNS IS RESTRICTED, IN PART,

BECAUSE OF THE BLOOD-BRAIN-BARRIER (BBBBECAUSE OF THE BLOOD-BRAIN-BARRIER (BBB))

ROUTES FOR LEUKOCYTES TO ENTER THE CNS

1. From blood to CSF across the choroid plexus

1. From blood to subarachnoid space

1. From blood to parenchymal perivascular space

CSF entry at site of formation

Interaction with epithelial cells of choroid plexus

Migration through the stromal core of the

villi

Extravasation across the fenestrated

endothelium of the choroid-plexus stroma

Gaidano,2005

PCNSLPATHOGENESIS IN IMMUNOCOMPETENT PATIENT

• SELECTIVE HOMING RECEPTORS FOR BRAIN ENDOTHELIUM• IMPAIRED IMMUNOSYSTEM FUNCTION IN SANCTUARY ORGAN• MONOCLONAL PROLIFERATION WITHIN A POLYCLONAL INFLAMMATORY LESION (LIKE MALT LYMPHOMA IN HP+ ??)

• EBV determinant role in AIDS PCNSL

• HHV-8 (+other viruses) MAY PLAY A ROLE?

PCNSLEPIDEMIOLOGY

INTRACRANIAL SARCOMATOUS TUMOR 1% (Banley, 1929)

PCNSL 3%(+AIDS) 10% (NCI, Corn, 1997)

1-2% of all NHL1-2% of all NHL (Van der Saden, 2002)(Van der Saden, 2002)

3-5% of all extranodal NHL3-5% of all extranodal NHL (Plaswilm, 2002) (Plaswilm, 2002)

Sintomi dei PCNSLSintomi dei PCNSLEsordio Esordio

SINTOMI %

• Deficit focale neurologico 70

• Sintomi Neuropsichiatrici 43

• Ipertensione endocranica 33

• Crisi epilettica 14

• Sintomi oculari 20

Segni sistemici(B) presenti nel 2%

PCNSLBIOLOGICAL FEATURES

• 90% of cases B cell NHL (CD20+) • AGGRESSIVE NHL

CONFINED TO THE CNS• BRAIN• CFS• OCULAR• SPINAL CORD

PCNSLPCNSL

• Si presentano come una lesione singola, localizzata in profondità, solitamente nelle regioni periventricolari, che infiltra sia il corpo calloso che i nuclei della base.

• Tendono a infiltrare i tessuti sub-ependimali,

giungendo in stretto contatto col sistema ventricolare e disseminandosi attraverso il liquido cerebro-spinale

PSNCL INCIDENZAPSNCL INCIDENZA

• Individui immunocompetenti:

picco di incidenza tra i 60 e i 70 anni

• Rapporto maschio: femmina 1.5 : 1

• per definizione sono limitati al SNC e perciò considerati stadio di malattia IE

Caratteristiche del Liquido Caratteristiche del Liquido cerebro-spinale (CSF)cerebro-spinale (CSF)

• Concentrazione delle proteine aumentata• Concentrazione del glucosio normale• Cytospin positiva

PSNCL 16%

sSNCL 70-95%

MANAGEMENT OF CNS NHLMANAGEMENT OF CNS NHL

Treatment of initial CNS involvementTreatment of initial CNS involvement

Prophylactic treatment of Prophylactic treatment of CNSCNS

TreatmentTreatment of CNS relapse of CNS relapse

TERAPIATERAPIA

Sopravvivenza mediana

• solo terapia di supporto: 3 mesi

• Chirurgia: 3-5 mesi

• radioterapia e corticosteroidi: 12-18 mesi

HD MTX HD ARA-C SCT

IEL STUDY GROUP2003

PROGNOSTIC SCORING SYSTEM

Age >60 y

PF >1 (ECOG)

Elevated serum LDH

High CSF protein

Tumor location:

•Periventricular regions

•Basal ganglia

•Brain system and/or

•Cerebellum

Poortmans et al,2003

Pels et al ,2003

Abrey et al,2003

Secondary CNSLSymptomatic disease: 4-29% incidence

NHLreference

M.D. Anderson (1998)

Havon (1998) 267

175

CNSinvasion

12

10

Zinzani (1999)°

1736

9

Haioun (2000)°°

Tilly (2002)# 708

604

16

33 (25^/ 8§)

° no specific CNS prophylaxis °° CNS prophylaxis# random study: ^ CHOP no CNS prophylaxis/§ HD therapy

Secondary CNSLRESULT OF NORVEGEAN STUDY

CNSprophylaxis

Pts. 264

Low-grade LNH

High grade

<1%

11%

CNSinvasion

<3%

24%

Burkitt/Lymphoblastic

83% 24%

Hollander et al, 2003

78% -> no prophylaxis19% -> prophylaxis

Prognostic factorsPrognostic factors RRRR• B symptonsB symptons 2.82.8• BM involvementBM involvement 2.82.8• Skin involvementSkin involvement 3.73.7

Zucca et al, 2003

The commonest risk factor was site of initial involvement

paranasal sinus 88% testicular 85% orbital cavity 78% bone marrow 65% bone 28%

Other risk factors included stage IV, 34% high IPI score, >1 21% extranodal site 16% raised LDH levels 10%

Cheung et al, 2005

SECONDARY CNSL

CNS ALL: DIAGNOSTIC CRITERIA

• CNS1: L P < 10 erithrocytes/ul; no blast cells• CNS2: LP < 5 leucocytes /ul; blast cells• CNS3: LP > 3 blast cells /ul or cranial nerve palsy cytospin samples Pui et al,2004

Hegde et al,2005

CNS PROPHYLAXISCNS PROPHYLAXIS

“open question : does the combination of two /three drugs

provide a real advantage compared to MTX as single drug?Gokbuget & Hoelzer,1998

IT MTX STEROIDS ARA-C

SYSTEMIC HD MTX or ARA-C

CHEMOTHERAPY

NEW APPROACH TO CNS PROPHYLAXIS/THERAPY

Liposomial ARA-C

ARA-C

CSF cytotoxic concentration >14 days

Glantz et al,1999

CSF cytotoxic concentration <24 h

Profilassi SNC : Citarabina liposomiale

• ObiettiviObiettiviValutare nel soggetto anziano1)Tollerabilità 2)Efficacia nel prevenire la recidiva meningea

SCHEMA DI TERAPIASCHEMA DI TERAPIA

•CITARABINA LIPOSOMIALE :50mg i.t./mese

CRITERI DI INCLUSIONECRITERI DI INCLUSIONE

• Età >70aa

•LNH (stadio IV,IPI 3)

•LLA/AUL

SNC :RECIDIVASNC :RECIDIVA

• I pazienti affetti da PCNSL recidivati o refrattari rappresentano un sottogruppo di elezione dove impiegare nuovi farmaci (studi prospettici di fase II)

Nuovi farmaciNuovi farmaci

• Citarabina liposomiale• Rituximab• Temozolomide • Topotecan • PCV• Antracicline liposomiali ?

29 36 43 50 57 65 72 days 1 22 8 15

DepoCyte

CR: Confirmation at d15 Monthly maintenance with DepoCyt®

(maximum 4)

Isol

ated

CN

S

Remissioncontrol

Dexa Dexa Dexa Dexa Dexa Dexa*

29days 1 22 8 15

DepoCyte®

Sytemic therapy (No HDAC, HDMTX, Thiotepa on study)

Com

bin

ed C

NS

Remissioncontrol

Dexa Dexa Dexa*

* Interim evaluation on day 7 in case of neurologic and/or systemic progression

Liposomial ARA-C in CNS Relapse of ALL/Highly aggressive Liposomial ARA-C in CNS Relapse of ALL/Highly aggressive NHL Phase II StudyNHL Phase II Study

OverviewOverview

Depocyte: 1 vial (50 mg in 5 ml)p.o. or i.v. dexamethasone 4 mg BID on days 1 - 5, then tapered to 2 mg BID on day 6 and 1 mg BID on day 7 of each cycle

®

Hoelzer ,EHA 2005

Liposomial ARA-C in ALL/NHL CNS RelapsesLiposomial ARA-C in ALL/NHL CNS RelapsesEuropean studyEuropean study

PatientsPatients

NN 12 ( age 23-70) 12 ( age 23-70)

ALL 8 ALL 8 NHL 4NHL 4

CRCR 99PR / SDPR / SD 22ProgressionProgression 11

Hoelzer ,EHA 2005

N.cycles 1-4

PCNSLThe role of anti CD 20 antibody

PCNSL: tumor of B-cell, expressing CD20(90% of PCNSL: tumor of B-cell, expressing CD20(90% of cases)cases)

• i.v. Rituximab does penetrate CFS?

• What i.v. dose is need to achieve therapeutical level in CFS?

• Is Rituximab active in a “immunological previleged environment” of the CNS?

PCNSLThe role of i.v. anti CD20 antibody

RADIOLOGICRESPONSE

CSFRITUXIMAB

A

CSF CYTOLOGYPRE/POST

RITUXIMAB

RITUXIMABDOSAGE

PATIENTSCLINICAL

RESPONSE

B

C

D

375 mg/m2

375 mg/m2

375 mg/m2

500 mg/m2

500 mg/m2

750 mg/m2

stable

MarkedImprov.

MildImprov.

MildImprov.

+

+

na

na

na

PR

Stable

PR

+/+

+/+

na

na

Rubenstein et al, 1999

• Relapsed PCNSL patients• intraventricolar dose escalation study

Objectives: dose limiting toxicity

• I° step: systemic i.v. 375 mg/m2 (day 1, 8)I° step: systemic i.v. 375 mg/m2 (day 1, 8)• II° step: intraventricolar infusion:II° step: intraventricolar infusion:

day 16day 16 10 mg10 mgday 17day 17 40 mg40 mgday 24day 24 25 mg25 mgday 25day 25 25 mg25 mg


Pels et al, 2002


CFSCFS

DisappearanceDisappearanceof lymphoma cellsof lymphoma cells

TUMOR MASSTUMOR MASS

no change no change

CFS AbCFS AbCONCENTRATIONCONCENTRATION

0.11 ng/ml 0.11 ng/ml 5 weeks post treatment5 weeks post treatment

Reversible (acute) toxicity -> 40 mgReversible (acute) toxicity -> 40 mg(Pels et al, 2002)(Pels et al, 2002)

CLINICAL CLINICAL SYMPTOMSSYMPTOMSslightly improved slightly improved

under therapy under therapy

PCNSLNEW MSKCC STUDY

COMPLETE RESPONSE

WBRT 24 Gy

ARA-C

PARTIAL/NO RESPONSE

WBRT 45 Gy

ARA-C

RITUXIMAB/MTX/PCB/VCR

Razionale per l’uso di Razionale per l’uso di TemozolomideTemozolomide

• Agente alchilante orale di seconda generazione: conversione chimica spontanea a MTIC (5-(3 methyl-1triazeno) imidazolo-4 carbossamide) deplezione di O-6 metilguanina-DNA metiltransferasi

• Attivo sulle cellule in G0

• Attraversa barriera emato-encefalica• Citotossicità additiva a radioterapia• Ridotta tossicità nei paz. anziani• Ben tollerato in paz. pre-trattati

TEMOZOLOMIDE AS SALVAGE TREATMENT IN PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM LYMPHOMA

• Disegno: studio in aperto, multicentrico, non randomizzato di fase II

• Obiettivi: risposte obiettive (criteri McDonald)

tossicità acute (NCI-CTC)

• Schedula: TMZ single agent 150 mg/m2/die PO 5gg q28, fino a CR + 2 cicli / PD / tox / max 6 cicli

• Statistica: P0 = 15%, P1 = 35%, = 0.05, = 0.1

First step: 4 OR/23 pts

Second step: 10 OR/38 pts

Analisi “intention-to-treat”

STUDIO CLIMT-1: risultati finaliSTUDIO CLIMT-1: risultati finaliSTUDIO CLIMT-1: risultati finaliSTUDIO CLIMT-1: risultati finali

Reni et al. EANO 2006

Trattamenti precedenti: HD-MTX +/- RT 30 pts

RT +/- araC 6 pts

Malattia ricorrente 28 pts (78%)

Malattia progressiva 8 pts (22%)

TTP mediano: 19 mesi (4-130)

TMZ trattamento di 2° linea 30 pts

3° linea 4 pts

4° linea 1 pt

5° linea 1 pt

STUDIO CLIMT-1: pazientiSTUDIO CLIMT-1: pazientiSTUDIO CLIMT-1: pazientiSTUDIO CLIMT-1: pazienti


125 cicli complessivi; mediana 2 cicli/paz (1-12)

No interruzioni, riduzioni di dosi o ritardi

STUDIOSTUDIO CLIMT-1: tollerabilità CLIMT-1: tollerabilitàSTUDIOSTUDIO CLIMT-1: tollerabilità CLIMT-1: tollerabilità


Tossicità (evento/ciclo) G1 G2 G3 G4

Ematologica 0 % 0 % 0 % 2 %

Nausea 12% 3% <1% 0 %

Vomito 1% 5% <1% 0 %

Fatigue 5% 4% 0 % 0 %

Neurotossicità 1% 8% 0 % 0 %

Diarrea 0 % 1% 0 % 0 %

Stitichezza 0 % 1% 0 % 0 %

Durata mediana CR: 7 mesi

STUDIO CLIMT-1: attivitàSTUDIO CLIMT-1: attivitàSTUDIO CLIMT-1: attivitàSTUDIO CLIMT-1: attività


Risposta obiettiva # % Durata

CR 9 25 1 - 70+

PR 2 6 3 - 7

ORR 11 31

SD 4 17 2 - 17

PD (RX) 9 39

PD (early death) 4 17

IMMUNO-CHEMIOTERAPIA

Wong et al,2004

Enting et al,2004

TopotecanTopotecan

Derivato della camptotecina che inibisce l’enzima topoisomerasi

• È stato testato in 16 pazienti con PCNSL, refrattari o recidivati, ottenendo:

RC 4 ,RP 2 (risposta complessiva del 38%)

Sopravvivenza libera da progressione ad un anno del 13%

COMMENTI

I° Linea (</> 60 aa)• sHD CHT SCT+Ara-c Liposomiale IT• WBRT ?• Post-SCT Mantenimento ?Quale ?II° LineaII° Linea • Immuno-Chemioterapia(anti CD20+TMZ)• sHD CHT II° SCT• PCV /Antracicline liposomiali WBRT?I°Linea (>60aa frail)I°Linea (>60aa frail)• Immuno-Chemioterapia(anti CD20+TMZ)

Marina Liberati

Susanna Fenu

Rieti 27-29 ottobre 2006

http://www.lecronachedinarnia.com/le-cronache-di-narnia-immagine4.htm

ConclusioniConclusioni

• Risultati complessivi in termini di OS ancora insufficienti

• HD MTX terapia ottimale

• Promettenti i risultati ottenuti con Temozolomide + anti-CD20 nei pazienti in ricaduta e nei pazienti non suscettibili di terapia con HD MTX

Caratteristiche istologicheCaratteristiche istologiche• Raramente sono portatori del genoma

del virus di Epstein-Barr• Nel 90% dei casi sono LNH diffusi a

grandi cellule B• Nell’80% dei casi, l’aspetto istologico

consiste in una proliferazione vasocentrica con la formazione di “cuffing” perivascolari

• Frequente infiltrazione da parte dei macrofagi e un’intensa reazione astrocitaria

PCNSLTREATMENT

• RADIOSENSITIVE

RT alone -> median survival 12 mo.

Optimal dose: 40-50 Gy

Boost no useful

• CHEMOSENSITIVE

DEXA -> median survival 4-6 mo.

CHOP -> median survival 6 mo.

Systemic HD Methotrexatemedian survival 30 mo.

PCNSL OUTCOMEPCNSL OUTCOME

50% RELAPSE50% RELAPSE

PCNSLPATHOLOGY

•DIFFUSE LARGE B CELL

•ANGIOCENTRIC

•REACTIVE T CELL INFILTRATE

• TMZ è ben tollerato in pazienti con PCNSL anziani e pesantemente pretrattati

• TMZ è attivo nei PCNSL refrattari o recidivati

• 52% dei PCNSL hanno il promotore di MGMT metilato: l’efficacia di TMZ potrebbe essere ulteriormente aumentata attraverso l’uso di schedule alternative o l’associazione con altri farmaci (O6BG, inibitori di PARP)

STUDIO CLIMT-1: conclusioniSTUDIO CLIMT-1: conclusioniSTUDIO CLIMT-1: conclusioniSTUDIO CLIMT-1: conclusioni


TOXICITYTOXICITY

NO EVENTNO EVENTNO DELAYEDNO DELAYED

CFSCFS

TOTAL CLEARINGTOTAL CLEARINGOF LYMPHOMA CELLSOF LYMPHOMA CELLS

TUMOR MASSTUMOR MASS

NO CHANGE NO CHANGE IN SIZEIN SIZE

LIQUOR AbLIQUOR AbCONCENTRATIONCONCENTRATION

s.i.: 0.38-0.35 day 8,15s.i.: 0.38-0.35 day 8,15i.t.: 5.7-> 10 ng/mli.t.: 5.7-> 10 ng/ml 1.7-> 2.9 ng/ml1.7-> 2.9 ng/ml

Intraventricolar RituximabIntraventricolar RituximabIs safe and feasible with potential Is safe and feasible with potential

activity on Leptomeningeal activity on Leptomeningeal tumor manifestationtumor manifestation

(Shulz et al, 2000)(Shulz et al, 2000)


RituximabRituximab

• Anticorpo anti-CD20 In associazione con Temozolomide in 7 pazienti

con linfomi primari e secondari del SNC, si sono ottenute 5 remissioni complete e 2 parziali, con una durata mediana di risposta e sopravvivenza di 6 e 8 mesi, rispettivamente

L’associazione è favorevole per pazienti con ridotta funzionalità renale

Profilassi SNC: Citarabina liposomiale

CARATTERISTICHE DEI CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI PAZIENTI

N° Tot.PZ 4

Eta’ (aa) 71-78

DCBL* 2

MCL 1

AUL 1CSF (flow cytom.) NEG

*2 extranodal bulky diseae

(retroorbitario,psoas)

° 1 paravertebrale

TERAPIATERAPIAR-CHOP (21gg)LAL 0183IT Ara-C Lip. 6

RISULTATIRISULTATI

CR 3 (LNH 2,AUL1)

RP 1 (MCL)

FOLLOW UP* med 10 mesiFOLLOW UP* med 10 mesi

VIVI 4

CCR 3 (14+;12+;5+)

PSD 1

*(luglio 2006)*(luglio 2006)

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