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Un nuevo antipsicótico diferente a lo conocido
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Índice
1. Esquizofrenia y trastorno bipolar
1a. Contexto epidemiológico de la esquizofrenia1b. Contexto epidemiológico del trastorno bipolar1c. ¿Por qué necesitamos contar con nuevas opciones de tratamiento?
2. Conociendo a Cariprazina
2a. Características y propiedades generales de Cariprazina
• Química de Cariprazina• ¿Cuál es su mecanismo de acción?• Agonismo parcial como mecanismo adaptativo de respuesta• Farmacocinética
3. Programa de desarrollo clínico de Cariprazina
3a. Hitos claves del desarrollo de Cariprazina3b. Perspectivas a futuro
4. ¿Que sabemos de la eficacia en esquizofrenia?
4a. Cariprazina en el tratamiento de los pacientes con esquizofrenia4b. Cariprazina en pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos
5. ¿Qué sabemos de la eficacia en trastorno bipolar?
5a. Eficacia de Cariprazina en el trastorno bipolar tipo I
6. Sobre la seguridad de Cariprazina
7. Resumen y conclusiones
8. Bibliografía seleccionada
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Modulación del tono dopaminérgico. La nueva generación de antipsicóticos.
1. Esquizofrenia y trastorno bipolar
1a. Contexto epidemiológico de la esquizofrenia
La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica que se manifiesta con anormalidad de las funciones mentales y un comportamiento disruptivo.
Según los criterios DSM-5 los síntomas más característicos son:
• Ideación delirante. • Alucinaciones.• Lenguaje desorganizado. • Catatonía.• Presencia de síntomas negativos.
Su diagnóstico exige que algunos de estos síntomas sean persistentes (duración mínima de 1 mes), con signos de perturbación ya sea en forma activa, residual o prodrómica durante al menos 6 meses y que exista disfunción social y ocupacional durante una parte significativa del tiempo desde el inicio de la alteración.
Otros síntomas clínicos que también pueden estar presentes son el déficit del funcionamiento cognitivo y las alteraciones del estado de ánimo.
Su prevalencia es del orden del 0.45% con escasas variaciones entre países. La incidencia anual de la esquizo-frenia es alrededor de 15 por 100.000, y el riesgo de desarrollar la enfermedad durante la vida es del 0.7%. En estudios realizados en España, se estima una prevalencia de 3.0 por 1.000 habitantes/año en varones y 2.86 en mujeres. Los síntomas de esta alteración suelen comenzar entre los 18 y 25 años en los hombres y entre los 25 y 35 años en las mujeres. Las formas de comienzo tardío, por encima de los 40 años, son muy poco frecuentes.
La prevalencia global de la esquizofrenia se encuentra alrededor del 0.5%. El impacto se asocia a que es una enfermedad crónica que afecta en su debut a gente joven que vivirá varios años con esta condición.
Según la Organización Mundial de la Salud existen entre 24 y 25 millones de personas con esquizofrenia en el mundo. Los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia mueren 12-15 años antes que la media de la población, di-ferencia que se ha incrementado en décadas recientes. Aunque algunas muertes son por suicidio, la razón princi-pal de este incremento en la mortalidad se ha atribuido al estilo de vida, al desarrollo prematuro de enfermedades cardiovasculares y a la mayor incidencia de trastornos metabólicos. Además, causa un alto grado de incapacidad.
Sobre el curso clínico de la esquizofrenia, conocemos que es un trastorno complejo de curso variable en el que la remisión completa es muy difícil. Existen formas recurrentes, caracterizadas por múltiples episodios psicóti-cos con presencia de periodos de relativa estabilidad durante los que suelen evidenciarse diferentes niveles de deterioro (síntomas negativos, deterioro cognitivo, deterioro funcional); en algunos casos, se puede alcanzar la
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remisión clínica entre episodios. En otras ocasiones, el curso es continuo de forma que siempre existen síntomas con una intensidad clínicamente relevante. El índice de recaídas anuales (definido como el empeoramiento de los síntomas o necesidad de reingreso hos-pitalario) puede llegar al 40-50%.
El abordaje terapéutico se apoya en el tratamiento farmacológico y no farmacológico como psicoterapia estándar, educacional y soporte social. Los medicamentos antipsicóticos constituyen el eje central del tratamiento de la esquizofrenia. Aunque los objetivos que se persiguen con la utilización de los fármacos son los de reducir tanto los síntomas positivos de la enfermedad cómo los síntomas negativos y congnitivos, no han demostrado eficacia significativa sobre estos últimos. Cabe destacar, que durante el tratamiento es necesario mantener los efectos a largo plazo, reduciendo y previniendo las exacerbaciones de síntomas psicóticos y evitando la baja adherencia al tratamiento característica de estos pacientes.
Además, se deben monitorizar las reacciones adversas asociadas a la administración de los medicamentos antip-sicóticos cómo el extrapiramidalismo, aumento de peso y alteraciones metabólicas relacionadas con la modifica-ción de los niveles de prolactina, glucosa y lípidos. Existe controversia sobre la elección del fármaco idóneo para el tratamiento de la esquizofrenia. Desde su aparición, los antipsicóticos de segunda generación (amisulprida, risperidona, quetiapina, olanzapina, clozapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona y lurasidona), han ido despla-zando a los de primera generación (haloperidol, clorpromazina, flufenazina, zuclopentixol, pipotiazina, clotiapina, entre otros), aunque ambos grupos están recomendados en el tratamiento de esta enfermedad.
Se considera que los antipsicóticos de segunda generación son más eficaces en algunos síntomas y producen menos efectos secundarios extrapiramidales (no obstante, algunos de ellos pueden inducir más efectos adversos de tipo metabólico con alteración de estos parámetros).
En principio son tres los factores que condicionan la elección del antipsicótico:
1. La predominancia de los síntomas. En general los efectos terapéuticos frente a los síntomas positivos que son los que habitualmente conducen al inicio del tratamiento antipsicótico. 2. Los diferentes perfiles de efectos adversos que pueden producir. 3. Las preferencias del paciente hacia un fármaco o presentación o vía de administración determinados.
Todo ello confirma la necesidad de individualizar el tratamiento antipsicótico.
La evaluación de la eficacia de los medicamentos para la esquizofrenia se realiza a través de la entrevista al pa-ciente y la información de la familia y/o los cuidadores, y se cuantifica con la escala validada de sintomatología positiva y negativa de la enfermedad PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale). Incluye 7 ítems para la sintomatología positiva, 7 para la negativa y 16 para la escala de psicopatología general. Cada ítem se puntúa de 1 a 7 en niveles crecientes con puntuaciones totales que van de 30 a 210. No se han establecido consensos sobre las diferencias clínicamente significativas en la escala PANSS, pero se está aceptando la cuantificación de los respondedores según la escala PANSS (definiendo entre un 30% y 20% como clínicamente relevantes). También se utilizan las modificaciones en las escalas de CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement) y CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity of Illness), en las que la diferencia de 1 punto se considera relevante. En relación con la evaluación de la sintomatología negativa de la enfermedad existen diferentes instrumentos de calificación que se utilizan en los estudios clínicos de síntomas negativos, la subescala PANSS, el PANSS-FSNS (PANSS Factor Score Negative Symptons), y SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms).
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1b. Contexto epidemiológico del trastorno bipolar
Los manuales oficiales de diagnóstico en psiquiatría han denominado como trastorno bipolar a la entidad clínica que había sido conocida durante la mayor parte del siglo pasado como psicosis maníaco depresiva o enfermedad maníaco depresiva.
La definición actual del trastorno bipolar brindada por el DSM–5 y el ICD–10 es bastante más estrecha que el con-cepto original de la entidad descripta por Kraepelin. La importancia de la detección de un episodio maníaco agudo, generalmente con síntomas psicóticos, en el curso de una enfermedad con episodios depresivos, es fácilmente compartida por los especialistas como la piedra fundamental para el diagnóstico del trastorno bipolar tipo I. Aun-que también la hipomanía es reconocida como un cuadro determinante para el diagnóstico de bipolaridad (en este caso trastorno bipolar tipo II), algunos investigadores consideran que el umbral diagnóstico para esta entidad par-ticular es demasiado alto y que además tendría excesivos criterios de exclusión. Por tal motivo, las publicaciones sobre trastornos afectivos que se generan mediante la utilización de instrumentos o a partir de investigaciones con los criterios más conservadores estiman que la bipolaridad está presente en el 1% de la población, y que sólo representa del 10 al 15% de todos los trastornos del ánimo. En una encuesta norteamericana a nivel nacional se ha reportado una tasa de prevalencia a lo largo de la vida para el trastorno bipolar de 2.1%. Por otro lado, la edad de inicio del trastorno bipolar ha sido calculada alrededor de los 25 años en varios países del mundo. El trastorno bipolar es habitualmente subdiagnosticado, en general suele ser reconocido como depresión uni-polar, y conlleva una importante demora diagnóstica. En una investigación llevada a cabo en los Estados Unidos por la Depressive and Manic-Depressive Illness National Association sobre una gran población de pacientes bi-polares, el 48% había sido diagnosticado como bipolar sólo luego de haber consultado a tres o más psiquiatras, el 57% había recibido un diagnóstico incorrecto (44% depresión unipolar y 34% esquizofrenia). En un estudio colaborativo internacional multicéntrico se replican las tasas de retraso diagnóstico en países muy distintos geo-gráfica y socio–culturalmente. En la región de las Américas hay también estudios que arrojan cifras igualmente alarmantes, en los cuales el promedio en que el paciente había recibido el diagnóstico correcto fue de 8 a 10 años, con la consecuente demora en recibir un tratamiento adecuado e incluso, haber evitado recibir medicación inapropiada y potencialmente nociva. Este último punto en cuanto al diagnóstico precoz es bastante crítico, ya que el suicidio en los pacientes bipolares suele ocurrir durante la primera década de la enfermedad. A su vez, el diagnóstico equivocado y, como consecuencia, el tratamiento inadecuado de la depresión bipolar con antidepresi-vos en monoterapia y sin estabilizadores del ánimo, puede llevar a un aumento en el riesgo de switch o viraje (que es cuando el paciente con trastorno bipolar pasa de una fase anímica a la opuesta) hacia la manía o hipomanía y en la aparición de ciclado rápido (el paciente presenta cuatro o más episodios afectivos en el lapso de un año).
La Asociación Americana de Psiquiatría, a través del DSM–5 publicado en mayo del 2013, establece criterios clínicos bien definidos para el diagnóstico de los episodios de manía e hipomanía, que constituyen los cuadros sintomatológicos distintivos para el trastorno bipolar. Se considera que tanto la hipomanía como la manía com-parten los mismos síntomas cardinales de ánimo anormalmente elevado, expansivo o irritable, acompañado del aumento persistente de la actividad o energía, a los que se suman la autoestima exagerada o grandiosidad, dis-minución de la necesidad de dormir, verborrea, fuga de ideas o experiencia subjetiva de que el pensamiento está acelerado, agitación psicomotora, y participación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves. Sin embargo, ambos síndromes se diferencian en su duración: al menos una semana para manía y de al menos 4 días para hipomanía, y en el impacto funcional que producen en el individuo, ya que sólo la manía llega a provocar un deterioro significativo en lo laboral, en las actividades o en las relaciones sociales. Por otro lado, la necesidad de hospitalización o la presencia de síntomas psicóticos son exclusivas del episodio maníaco. Los episodios maníacos no siempre se presentan con la sintomatología eufórica clásica. Se es-tablecieron tres variantes distintivas: la manía eufórica (es la forma clásica o pura), la manía disfórica (con irritabili-dad y agresividad) y la manía depresiva (con presencia de síntomas severos del polo opuesto). Las formas clínicas del trastorno bipolar estipuladas por el DSM–5 incluyen el trastorno bipolar tipo I, determinado por la aparición de un episodio maníaco, con o sin episodios previos de depresión mayor; el trastorno bipolar tipo II, caracterizado por la presencia de un cuadro hipomaníaco en un paciente con antecedentes de episodios depresivos mayores; y el
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trastorno ciclotímico donde se exige la presencia, a lo largo de por lo menos dos años, de períodos de síntomas hipomaníacos y depresivos que no cumplen los criterios de duración para un episodio afectivo mayor.
El diagnóstico de otros trastornos bipolares especificados queda relegado para aquellas entidades clínicas no típicas del trastorno bipolar que no cumplen con los criterios para los cuadros anteriores. En general, son pacien-tes con episodios depresivos mayores que presentan algunos rasgos de bipolaridad, como historia familiar de bipolaridad, síntomas hipomaníacos que duran menos de 4 días, episodios hipomaníacos sin antecedentes de episodios depresivos mayores, trastornos ciclotímicos de menos de dos años de evolución, o manías o hipoma-nías inducidas por fármacos. En esta última versión del DSM, los virajes anímicos secundarios a la acción de los antidepresivos son un criterio para el diagnóstico de trastorno bipolar.
4 formas clínicas del trastorno bipolar (de acuerdo al DSM-5):
1c. ¿Por qué necesitamos contar con nuevas opciones de tratamiento?
Poniendo solo como ejemplo la esquizofrenia, los medicamentos de primera generación (antipsicóticos típicos) son muy efectivos para controlar los síntomas positivos de la esquizofrenia, pero tienen una eficacia a largo plazo relativamente pobre para los síntomas negativos, para los trastornos del estado de ánimo y los déficits cognitivos. También se asocian con síntomas extrapiramidales debilitantes y disquinesia tardía, lo que a menudo comprome-te seriamente sus beneficios terapéuticos.
Los medicamentos de segunda generación (antipsicóticos atípicos) proporcionan un rango más amplio de efica-cia, aliviando los síntomas positivos y negativos con un menor riesgo de síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía; no mejoran realmente las alteraciones cognitivas, siendo su eficacia para los síntomas negativos cuestio-nada; su uso, además, puede estar asociado con aumento de peso, alteraciones metabólicas y eventos adversos cardiovasculares, que pueden ser tan problemáticos para los pacientes como los principales efectos adversos de los fármacos de primera generación.
No hay un solo antipsicótico que sea eficaz y tolerable para todos los pacientes.
Por lo tanto, todavía se necesitan nuevas herramientas farmacológicas que combinen la actividad de los fármacos más antiguos contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, con mayor eficacia sobre los síntomas negativos y los déficits cognitivos; todo ello con menos efectos adversos.
En respuesta a estas necesidades, se han estudiado varios nuevos compuestos que actúan de forma diferente a los antipsicóticos de primera y segunda generación. Una de estas moléculas es la Cariprazina.
Trastorno bipolar tipo I
Trastorno bipolar tipo II
Trastorno ciclotímico
Otros trastornos bipolares
Episodio de manía con o sin episodio de depresión mayor
Hipomanía con depresión mayor
Hipomanía con síntomas depresivos leves (> 2 años)
Cuadros con rasgo de bipolaridad
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2. Conociendo a Cariprazina
Cariprazina es un antipsicótico derivado de la piperazina con nombre comercial Carplex® desarrollado por el Laboratorio Elea Phoenix.
Carplex® está indicado para:· El tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos. · El tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos en adultos asociados a trastorno bipolar tipo I.· El tratamiento de los episodios depresivos en adultos asociados a trastorno bipolar tipo I.
Se presenta en la forma farmacéutica de cápsulas duras disponibles en tres dosis: 1,5 mg, 3 mg y 6 mg de Cari-prazina. La recomendación en general es comenzar con una dosis de 1,5 mg una vez al día, hasta un máximo de 6 mg al día que se alcanzará en función de la respuesta clínica del paciente.
En los pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada, no es necesario ajustar la dosis; en insufi-ciencia renal o hepática grave no se recomienda su uso. Está contraindicada su utilización en combinación con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4. En la Tabla I se resumen características y propiedades generales de Cariprazina.
Tabla I: Características y propiedades generales de Cariprazina.
Nombres alternativos
Clase terapéutica
Mecanismo de acción
Vía de administración
MP- 214; RGH-188.
Farmacodinamia
Farmacocinética
Efectos adversos más frecuentes
Código ATC
Nombre químico
Antipsicóticos, clorobenenos, ciclohexanos, piperazinas, pequeña molécula, compuestos relacionados con la urea.
Agonista parcial de receptores de dopamina D3 y D2.Modulador del tono dopaminérgico.
Oral exclusiva.
Acatisia, síntomas extrapiramidales.
N05A-X15.
Agonista parcial con a�nidad subnanomolar para la unión con el receptor D3, con 3 a 10 veces menos a�nidad por los receptores D2. Agonista parcial del receptor 5-HT1A y antagonista de los receptores 5-HT2B y 5-HT2A.Alta ocupación del receptor D3 y D2 en el cerebro de los pacientes en tratamiento.
Dos metabolitos activos relevantes. Logra un estado estable a las 3 semanas. Metabolizado por CYP3A4 y parcialmente por el CYP2D6. 21% de la dosis se excreta en orina, 40% excreción en heces.
3-(trans-4-(2-(4-(2,3 - diclorofenil) piperazina -1 - yl) etil) ciclohexil) - 1,1 - dimetilurea.
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2a. Características y propiedades generales de Cariprazina
• Química de Cariprazina
Cariprazina, 3-(trans-4-(2-(4-(2,3 - diclorofenil) piperazina -1 - yl) etil) ciclohexil)- 1,1 - dimetilurea, fue descubierta en el curso de la optimización química de una impureza que conduce a una nueva serie de derivados de pipera-zinas /piperidinas con alta afinidad por receptores de dopamina D3 y D2. De estos compuestos, Cariprazina y sus metabolitos demostraron buena absorción y penetración a través de la barrera hematoencefálica (ver figura 1).
Cariprazina fue seleccionada por su excelente penetración en el sistema nervioso central, perfil de seguridad favorable y actividad apreciable en las pruebas predictivas de eficacia antipsicótica.
Figura 1: Estructura química de la Cariprazina y sus principales metabolitos.
• ¿Cuál es su mecanismo de acción?
Cariprazina es un agonista parcial de receptores dopaminérgicos D3 y D2 y serotoninérgicos 5-HT1A. Además, tiene actividad antagonista de los receptores serotinérgicos 5-HT2B y 5-HT2A y H1 de la histamina. No se une a receptores colinérgicos y tiene baja afinidad por los 5-HT2C de serotonina y α1-adrenérgicos.
CI CI
N N
N NH
O
CH3
CH3
CI CI
N N
N NH
O
CH3
H
CI CI
N N
N NH
O
NH2
Didesmetilcariprazina (didesmetil-RGH-188)Desmetilcariprazina (desmetil-RGH-188)
Cariprazina (RGH-188)
Antagonista
Agonista parcial
D3
D2
5-HT
2B
5-H
T 2A
5-HT1A
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Si bien se desconoce el mecanismo de acción exacto, se considera que Cariprazina tiene una acción preponde-rante como agonista parcial. En la Tabla II se muestra actividad de Cariprazina sobre distintos receptores:
Tabla II: Actividad de Cariprazina sobre receptores dopaminérgicos y serotinérgicos.
En los siguientes gráficos se muestra la afinidad de dopamina, Cariprazina, aripiprazol, brexpiprazol y risperidona para los cinco subtipos de receptores de dopamina. Todos los antipsicóticos presentan afinidad por el receptor D3 in vitro pero únicamente Cariprazina presenta una afinidad por este receptor superior a su agonista natural endógeno (dopamina).
A diferencia del aripiprazol, brexpiprazol y del ligando natural dopamina, Cariprazina, presenta mayor afinidad agonista parcial sobre los receptores D3. La selectividad D3/D2 es de 3 a 10 veces mayor para Cariprazina.
Dopamina (D3) central
Dopamina (D2) central
Serotonina (5-HT1A)
Serotonina (5-HT2A)
Serotonina (5-HT2B)
Agonista parcial
Agonista parcial
Agonista parcial
Antagonista
Antagonista
Receptor Acción
D3 D3
D2D2
D4.2, D5, D1
D4.2
D5
D1
Dopamina Cariprazina
D3D3
D3D2 D2
D2
D4.2, D5, D1 D4.2
D4.2
D5,
D5,
D1
D1
Aripiprazol Brexpiprazol Risperidona
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Afinidad de unión al receptor de Cariprazina.
Dopamina D3
Agonista parcial 0.085
Dopamina D2L
Dopamina D2S
Agonista parcial
Serotonina 5-HT2B
Antagonista
Serotonina 5-HT1A
Agonista parcial
Serotonina 5-HT2A
Antagonista
Histamina H1
Antagonista
Serotonina 5-HT2C
Antagonista
α1A-adrenérgicoAntagonista
0.58
134
18.8
2.6
23.2
155
0.490.69
El receptor D3, de expresión preferencial en el circuito mesolímbico, regula la síntesis y liberación de la dopamina. Su antagonismo podría favorecer la neurotransmisión dopaminérgica y colinérgica en ciertas áreas del cerebro, como la corteza prefrontal, mejorando los síntomas negativos y cognitivos asociados a la esquizofrenia.
Cariprazina no presenta una afinidad relevante sobre los receptores colinérgicos. Esto impacta en menores eventos adversos.
Valor de Ki (nM)Escala logarítmica
AFI
NID
AD
ALT
A(<
10 n
m)
AFI
NID
AD
MO
DE
RA
DA
(10-
100
nm)
AFI
NID
AD
BA
JA(>
100
nm)
Ki (constante inhibidora) representa la fuerza de unión entre un medicamento y un receptor especí�co. Cuanto menor es el valor de Ki, mayor es la a�nidad de unión a ese receptor.
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• Agonismo parcial como mecanismo adaptativo de respuesta.
Como agonista parcial, Cariprazina puede actuar a nivel del receptor como agonista o como antagonista depen-diendo de la concentración de los neurotransmisores centrales dopamina y serotonina en un momento determi-nado.
Rol teórico de las moléculas agonistas parciales:
Cariprazina se adapta a cada situación clínica. Al ser agonista parcial su actividad depende del estado funcional del sistema neurotransmisor.
Cariprazina tiene dos metabolitos farmacológicamente activos Desmetilcariprazina (DCAR) y Didesmetilcariprazina (DDCAR). Tras la administración oral de dosis múltiples, Cariprazina y sus principales metabolitos activos alcanzan concentraciones séricas máximas a las 3-8 horas. Su farmacocinética es proporcional a la dosis dentro del inter-valo de dosis de 1,5 a 6 mg. Cariprazina se puede administrar con o sin alimentos.
La vida media de eliminación es prolongada, sobre todo la del metabolito DDCAR (2 a 3 semanas aproximada-mente). La concentración plasmática de Cariprazina total se reduce en un 50% en una semana y un 90% a las 3 semanas.
• Farmacocinética
Estudios farmacocinéticos de dosis únicas y dosis múltiples de Cariprazina y sus metabolitos activos DCAR y DDCAR se llevaron a cabo con voluntarios varones sanos. Dosis única variaron de 0,5 a 2,5 mg. La dosis múltiple más baja probada fue 0,5 mg/12 horas durante dos semanas; la dosis más alta probada fue de 1 mg/12 horas durante 3 semanas. El efecto de los alimentos en una dosis oral única de 2 mg también fue evaluado.
Se observó una variabilidad moderada entre individuos para los parámetros farmacocinéticos de Cariprazina y de sus metabolitos. Después de una administración de dosis única en ayunas, la concentración plasmática máxima (Cmax) de Cari-prazina fue de 3-4 horas; la comida causó un ligero retraso pero no tuvo un efecto significativo sobre el grado de absorción.
Cuando el tono dopaminérgico y serotoninérgico se encuentraincrementado, Cariprazina se comporta como antagonista.Colabora reduciendo la actividad neurotransmisora.
Cuando el tono dopaminérgico y serotoninérgico se encuentra reducido, Cariprazina se comporta como agonista.Colabora activando receptores.
Ante la actividad elevada del neurotransmisor
Ante la actividad disminuida del neurotransmisor
Acciónagonista
Acción antagonista
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La vida media de eliminación fue de 5 a 6 días.Sobre el rango de dosis única de 0,5 a 2,5 mg de Cariprazina las curvas de concentración / tiempo demuestran proporcionalidad entre la exposición y la dosis en términos de área bajo la curva (ABC). Siguiendo múltiples admi-nistraciones hubo marcada acumulación en plasma de Cariprazina y de sus metabolitos.Las concentraciones plasmáticas de Cariprazina alcanzan un estado estable dentro de 1 semana. La exposición sistémica en circunstancias de estado estacionario fue proporcional a la dosis. La exposición sistémica a desme-tilcariprazina fue aproximadamente del 20 al 30% comparado con Cariprazina. La eliminación de didesmetilcari-prazina se prolongó con una aparente vida media de 2 a 3 semanas y la exposición a ese metabolito fue similar o superior a la exposición sistémica de Cariprazina.
Un perfil farmacocinético similar se observa en los pacientes con esquizofrenia. En un ensayo doble ciego con do-sis orales múltiples y de escalada, aleatorizó a adultos hombres en 8 cohortes de dosis crecientes de Cariprazina; 0,5 a 12,5 mg/día vs placebo durante 22 a 30 días. En ese contexto no hubo evidencia de una relación de dosis no lineal con una exposición sistémica medida por Cmax y ABC de Cariprazina y sus metabolitos. La vida media de Cariprazina fue de 2 a 5 días en el rango de dosis de 1,5 a 12,5 mg/día.La exposición sistémica a DCAR y DDCAR fue relativamente baja en comparación a Cariprazina durante el primer día de administración pero en el último día de dosificación con la dosis más alta (12,5 mg/día) la exposición sisté-mica a DDCAR en relación a Cariprazina fue de tres y seis veces mayor aproximadamente en términos de ABC (0-24 hs) y ABC (0-168 hs), respectivamente. Este resultado es consistente con la observación de que DDCAR tiene una vida media de eliminación más prolongada que Cariprazina. La exposición sistémica a DCAR fue 30 - 40% de Cariprazina y proporcional a la dosis. En este estudio se logró el estado estacionario dentro del rango de dosificación a las 3 semanas evidenciado para Cariprazina y DCAR.
Estudios de metabolismo in vitro evaluaron la estabilidad metabólica de Cariprazina utilizando microsomas hepá-ticos de humanos, monos, perros, ratas y ratones; se exploró la inducción e inhibición de enzimas. Cariprazina demostró una alta estabilidad metabólica en todas las especies investigadas. Se caracterizó como un débil inhi-bidor competitivo de las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. No indujo a las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. La droga fue metabolizada por CYP3A4 y en menor medida por CYP2D6.
Tabla III: Algunos parámetros farmacocinéticos de Cariprazina y sus metabolitos.
Cariprazina
DCAR
DDCAR
* luego de 3 semanas en voluntarios sanos y en pacientes con esquizofrenia.
2 a 4 días
1 a 2 días
14 a 21 días
< 7 días
< 7 días
> 21 días
Compuesto Vida media de eliminación
Tiempo para alcanzar el estado estable
0.3 – 0.4*
3 – 6*
Proporción del metabolito relacionado al fármaco
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En resumen, Cariprazina presenta las siguientes características farmacocinéticas:
Absorción: El efecto de los alimentos sobre la absorción de Cariprazina es mínimo.
Distribución: Cariprazina y sus metabolitos se unen a las proteínas plasmáticas con un volumen de distribución de aproximadamente 1000 L.
Eliminación: La vida media de Cariprazina ha sido estimada de 2 a 4 días, siendo de 1 a 2 días para su metabolito DCAR y de 2 a 3 semanas para DDCAR.
Se llega al estado estacionario en 4 a 5 días para Cariprazina y DCAR y 21 a 31 días para DDCAR. El aclaramiento es de 20 a 30 L/h.
Excreción: La excreción diaria de Cariprazina y sus metabolitos después de una administración de 12,5 mg diarios en dosis múltiples, fue de 21% de la dosis en orina por día. La excreción en heces fue del 40% de la dosis diaria.
Metabolismo: Las enzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2D6 participan en el metabolismo de Cariprazina y en la formación de sus metabolitos.
Linealidad: La concentración plasmática de Cariprazina y de sus principales metabolitos aumenta proporcional-mente a intervalos de dosis terapéuticas de 1,5 a 6 mg.
Consecuencias de un posible polimorfismo genético: No se observaron diferencias metabólicas estadística-mente significativas de Cariprazina y sus metabolitos en grupos de pacientes identificados como metabolizado-res CYP2D6 rápidos o lentos.
Presenta una farmacocinética predecible, lineal y no se altera por el consumo simultáneo de alimentos.
Es lipofílica, lo que permite atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y distribuirse extensamente en los tejidos.
Demuestra una alta estabilidad metabólica. Si bien se metaboliza por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP2D6, no induce las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2.
Las características farmacocinéticas de Cariprazina redundan en aspectos vinculados a la relevancia clínica:
Característica farmacocinética Relevancia clínica
Rápida absorción por vía oral que no se ve afectada por la ingesta de alimentos.Es una molécula lipofílica que atraviesa fácilmente la membrana hematoencefálica y de amplia distribución en los tejidos.
Si bien se metaboliza por CYP3A4 y en menor medida por el CYP2D6 no inhibe ni induce a las isoenzimas del CYP 450.
Prolongada vía media de eliminación sobre todo del metabolito activo DDCAR.
Sencilla dosi�cación para todas las indicaciones.Facilidad en la administración.Óptima biodisponibilidad.
Baja incidencia de interacciones farmacológicas relevantes.
Cómoda posología de 1 vez al día.Protege al paciente de recaídas en caso de poca adherencia o abandono del tratamiento.
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3. Programa de desarrollo clínico de Cariprazina
3a. Hitos claves del desarrollo de Cariprazina
Por su particular efecto sobre los receptores de dopamina D3, y su actividad sobre los subtipos de los receptores de serotonina, Cariprazina reúne las condiciones necesarias para producir beneficios clínicos y además ofrecer un atractivo perfil de seguridad y tolerabilidad en el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
3b. Perspectivas a futuro
Actualmente, hay varios ensayos clínicos activos con Cariprazina, con los cuales su particular perfil podría tradu-cirse en mayores beneficios y amplitud de uso:
• Esquizofrenia· Fase III (NCT03817502): “Efficacy and Safety of Cariprazine in the Treatment of Adolescent Participants (13 to 17 Years of Age) With Schizophrenia” · Fase III (NCT03593213): “Clinical Trial Evaluating the Efficacy, Safety, and Tolerability of Cariprazine in a Dose- Reduction Paradigm in the Prevention of Relapse in Patients With Schizophrenia”
• Trastorno bipolar tipo I· Fase III (NCT03573297): “A Cariprazine Study in the Prevention of Relapse in Bipolar I Disorder Patients Whose Current Episode is Manic or Depressive, With or Without Mixed Features”
• Trastorno Depresivo Mayor· Fase III (NCT03738215): “Efficacy, Safety and Tolerability of Cariprazine as an Adjunctive Treatment to Antidepressant Therapy (ADT) in Patients With Major Depressive Disorder (MDD) Who Have Had an Inadequate Response to Antidepressants Alone”
Cariprazina se diferencia de otros antipsicóticos porque su afinidad por el receptor D3 es superior a la de la dopamina, y por su actividad antagonista/agonista parcial. Los hallazgos indican que este mecanismo podría ser responsable de efectos antidepresivos y ansiolíticos, entre otros. La actividad de Cariprazina como agonista parcial a nivel de los receptores 5-HT1A puede resultar útil para optimizar los efectos neuroquímicos y comportamentales de los antidepresivos. Estos datos justifican la utilidad de Cariprazina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), al menos como adyuvante, y ha sido confirmado en varios estudios aleatorizados de fase II y III en adultos que no han respondido bien al tratamiento con antidepresivos.
• Abuso de sustancias· Fase II (NCT03430544): “Cariprazine Effects on Brain and Behavior in Cocaine Use Disorder”
Fase II (NCT00488618) Abr Ago
Fase II (NCT00694707) Jun Ago
Fase III (NCT01058096) Ene Jul
Fase III (NCT01058668) Ene Dic
Fase III (NCT01104766) Abr Dic
Fase III (NCT01104779) Abr Dic
2005 2006
Ensayos en esquizofrenia
Ensayos en enfermedad bipolar
2004 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Ensayos de fase I en esquizofrenia
Ensayos en fase I entrastorno bipolar
NDA en EEUU
La FDA emite cartas de respuestas completas
Aprobadoen EEUU
Aprobadoen Europa
AprobadoEsquizofrenia y episodios maníacos y mixtos asociadosal trastorno bipolar tipo I.
Aprobado Mantenimiento deesquizofrenia.
AprobadoDepresión bipolar.
17
El efecto preventivo en materia de abuso de sustancias podría enriquecer el valor terapéutico de Cariprazina como antipsicótico, puesto que tal conducta es una comorbilidad frecuente en los pacientes con esquizofrenia y manía, en particular en los más jóvenes, y contribuye a un empeoramiento del trastorno y a una mayor morbimortalidad. El potencial de Cariprazina como preventiva del abuso de sustancias demostrado en modelos murinos puede ser atribuible a su actividad como agonista parcial de los receptores D2.
4. ¿Que sabemos de la eficacia clínica en esquizofrenia?
4a. Cariprazina en el tratamien-to de los pacientes con esquizo-frenia
La eficacia de Cariprazina se evaluó en cinco ensayos pivotales, de los cuales tres fueron en-sayos a corto plazo (RGH-MD-04, RGH-MD-05, RGH-MD-16), un estudio a largo plazo de man-tenimiento del efecto para evaluar la prevención de recaídas (RGH-MD-06) y un estudio a largo plazo en pacientes con síntomas negativos pre-dominantes de la esquizofrenia (RGH-188-005). En dos de estos estudios a corto plazo (RGH-MD-04 y RHG-MD-16) se incluyeron controles activos con aripiprazol 10 mg/día y risperidona 4 mg/día.
Los ensayos a corto plazo (RGH-MD-04, RGH-MD-05, RGH-MD-16) fueron aleatorizados, mul-ticéntricos, multinacionales, doble ciego, contro-lados con placebo y de 6 semanas de duración en los que se incluyeron en total a 1.754 pacien-tes con exacerbación aguda de la esquizofrenia. Se utilizaron dosis fijas y flexibles de Cariprazina (rango de 1,5-9 mg/día). El 3% de los pacientes en los estudios a corto plazo procedían de la UE (Unión Europea) y el 30% de países europeos fuera de la UE. Los estudios incluyeron pacien-tes hasta la edad de 60 años excepto el estudio a largo plazo RGH-188-005 que incluyó pacien-tes hasta los 65 años de edad. Los criterios de inclusión en los estudios a corto plazo fueron: pacientes adultos (hombres y mujeres) de 18 a 60 años de edad, con diagnóstico de esquizofre-nia de al menos 1 año antes del cribado según los criterios DSM-IV (Diagnostic and Statistical manual of Manual Disorder, 4ª edición).
Los sujetos debían tener una puntuación de PANSS total ≥80 con una puntuación de ≥4 (al menos moderado) en dos o más de los ítems: delirios, desorganización conceptual, alucinacio-nes, contenido del pensamiento inusual y suspi-cacia. Además, una puntuación ≥4 en la escala
Se realizaron 3 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 6 semanas de duración para evaluar la e�cacia y seguridad de Cariprazina en pacientes adultos con exacerbación aguda de esquizofrenia (según criterios de DSM-IV TR). En cada estudio el criterio primario de valoración fue el cambio de los mínimos cuadrados a partir del puntaje basal en la escala PANSS (Escala de síntomas positivos y negativos) al �nal de la semana 6.
Figura 2: Estudios pivotales frente a placebo para evaluar e�cacia de Cariprazina.
0
-11.8
97.3 97.1 97.2 96.7
-19.4-20.7-22.3
0
-5
-10
-15
-20
-25
-301
Semanas
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cuad
rado
s a
parti
r de
los
punt
ajes
bas
ales
.
2 3 4 5 6
Cariprazina1,5 mg / día (n=140)
Cariprazina3 mg / día (n=140)
Cariprazina4,5 mg / día (n=145)
Placebo(n=148)
Criterio primario de valoración
Promedio del puntaje basal de la escala
**p<0.01 vs placebo***p<0.001 vs placebo
**
****
****
***
***
***
***
***
******
***
***
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cuad
rado
s a
parti
r de
los
punt
ajes
bas
ales
.
0
-16.0
96.6 96.3 96.3
-22.8
-25.9
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-351
Semanas2 3 4 5 6
Cariprazina3-6 mg / día (n=147)
Cariprazina6-9 mg / día (n=147)
Placebo(n=145)
Criterio primario de valoración
Promedio del puntaje basal de la escala
*p<0.06 vs placebo**p<0.01 vs placebo***p<0.001 vs placebo
**
**
***
*
***
***
***
***
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***
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cuad
rado
s a
parti
r de
los
punt
ajes
bas
ales
.
0
-14.3
96.5 96.1 95.7
-20.2-23.0
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-351
Semanas2 3 4 5 6
Cariprazina3 mg / día (n=151)
Cariprazina6 mg / día (n=154)
Placebo(n=149)
Criterio primario de valoración
Promedio del puntaje basal de la escala
*p<0.06 vs placebo**p<0.01 vs placebo***p<0.001 vs placebo
**
**
*
******
******
***
***
***
Monografía
18
CGI-S y estar de acuerdo en la retirada de los antipsicóticos administrados previamente al inicio del estudio. No se excluyeron los pacientes resistentes al tratamiento. Durante los estudios se excluyeron pacientes con enferme-dad cardiovascular que fuera clínicamente significativa, inestable o descompensada. En los estudios RGH-MD-04 y RGH-MD-05 como variable principal se definió el cambio medio en la puntuación de la escala PANSS desde el valor basal a la semana 6. La variable secundaria fue el cambio desde la situación basal hasta la semana 6 en la puntuación de la escala de impresión clínica global (CGI-S).
El estudio RGH-MD-04 utilizó dosis fijas de 3 y 6 mg/día de Cariprazina, 10 mg de aripiprazol y placebo. Tras 6 semanas de tratamiento doble ciego, el cambio en la puntuación total de PANSS fue estadísticamente significa-tiva respecto al placebo en todos los brazos activos. Los resultados de la variable principal en estudios frente a placebo se resumen en la Figura 2. Las diferencias en las tasas de respuesta (mejora de PANSS ≥30%) fueron estadísticamente significativas respecto a placebo en el grupo de 6 mg/día de Cariprazina y aripiprazol [20% para placebo, 25% para 3 mg/día de Cariprazina (p = 0.28), 32% para 6 mg/día de Cariprazina (p = 0.027) y 30% para aripiprazol (p = 0.0313)]. Los resultados para la variable secundaria fueron estadísticamente significativos para todos los grupos de tratamiento y coherentes en diferentes tipos de análisis de datos (LOCF y MRMM).
El estudio RGH-MD-05 utilizó un diseño de titulación de dosis según la respuesta en dos brazos activos con un rango de 3-6 mg/día o 6-9 mg/día de Cariprazina. Las tasas de respuesta (mejora de PANSS ≥30%) no difirieron del placebo para ninguno de los grupos de dosis: 25% para placebo, 29% para 3-6 mg de Cariprazina (p = 0.485), y 35% para 6-9 mg de Cariprazina (p=0.07). El cambio en la escala CGI-S fue estadísticamente significativo en ambos grupos de dosis en comparación con el placebo y coherentes en diferentes tipos análisis de los datos (LOCF y MRMM).
El estudio RGH-MD-16 fue un estudio de dosis fija con grupos de Cariprazina 1,5 mg, 3 mg y 4,5 mg/día, risperi-dona 4 mg/día o placebo en dosis única. Los criterios de inclusión fueron similares a los anteriores. Se tomó como variable principal el cambio medio en la puntuación de la escala PANSS desde el valor basal a la semana 6. Como variables secundarias se estudiaron cambios en la puntuación de la escala CGI-S en la semana 6, cambio en la puntuación PANSS en síntomas positivos y negativos y variación en la puntuación de la escala NSA-16 (Negative Symptom Assesment-16). Se cuantificó una disminución estadísticamente significativa en la puntuación total de PANSS desde el momento basal en todos los grupos de tratamiento en comparación con placebo. Todos los grupos de dosis mejoraron en la respuesta (mejora de PANSS ≥30%) siendo las tasas de 31% (p=0,015), 36% (p=0,002) y 36% (p=0,001) en los grupos de 1,5 mg/día, 3 mg/día y 4,5 mg/día de Cariprazina, respectivamente, y de un 44% (p< 0.001) en pacientes tratados con risperidona. Respecto a la variable secundaria CGI-S se observó significación estadística respecto al placebo en la semana 6 en los grupos de dosis de Cariprazina de 3 y 4,5 mg/día y risperidona.
Cariprazina, tanto en dosis bajas y altas, es significativamente más efectiva que placebo en el tratamiento de la esquizofrenia en todas las categorías de los síntomas (positivos, negativos y cognitivos).
En un estudio a largo plazo sobre pacientes con esquizofrenia estabilizados se demostró que con Cariprazina la tasa de recaída se reduce a la mitad en comparación al placebo al cabo de 72 semanas (18 meses).
Este estudio fue un ensayo clínico randomizado de 92 semanas que incluyó una fase abierta de 20 semanas y una fase doble ciego controlada con placebo de 72 semanas. Los pacientes adultos que cumplían criterios de DSM-IV TR para esquizofrenia (n = 765) y que estaban clínicamente estables después de 20 semanas en tratamiento con Cariprazina en dosis de 3 a 9 mg/día fueron aleatorizados a recibir Cariprazina vs placebo hasta la semana 72 siendo el objetivo primario la tasa de recaída.El tiempo a la recaída fue significativamente mayor en la rama Cariprazina comparada con el placebo (p=0.0010).La recaída ocurrió en el 24.8% de los pacientes en la rama Cariprazina vs. 47.5% de los pacientes que recibieron placebo (HR 0.45; IC 95% 0.28-0.73) (ver figura 3).
19
El riesgo de recaída de los pacientes tratados con Cariprazina se estimó en menos de la mitad que los pacientes tratados con placebo. Los criterios más comunes de recaídas en ambos grupos de tratamiento fueron el incre-mento de la puntuación de la escala PANSS (43.4% para el placebo y 20.8% para Cariprazina), el aumento de CGI-S (28.3% para el placebo y 4% para Cariprazina). Las tasas de recaída en las semanas 2, 4 y 6 fueron simi-lares para los pacientes de ambas ramas. No obstante las tasas comenzaron a separarse luego de la semana 8.
El tiempo hasta la recaída en el percentil 25 fue de 92 días en la rama placebo y de 224 días en la rama Cariprazina. El percenti l 50 fue de 296 días para la rama placebo y no pudo calcularse para Cariprazina por el bajo número de recaídas.
De este estudio a largo plazo se desprende que:
Los pacientes tratados con Cariprazina mostraron un tiempo a la recaída de la enfermedad significativamente mayor vs placebo.
Los pacientes que permanecieron en tratamiento con Cariprazina tuvieron un riesgo 48% menor de recaídas comparado con el placebo.
Después de un año de tratamiento el 56% de los pacientes con placebo recayeron frente al 35% de los pacientes de la rama Cariprazina.
4b. Cariprazina en pacientes con esquizofrenia con predominio de síntomas negativos.
La relevancia de los síntomas negativos es consecuencia fundamentalmente de su gran impacto en la funcionali-dad y por tanto en el pronóstico de los pacientes, que supera incluso el producido por los síntomas positivos. Un número importante de estudios señala que los síntomas negativos son una variable predictora del déficit funcio-nal de los pacientes con esquizofrenia.
Por lo tanto, uno de los elementos fundamentales en el tratamiento de la esquizofrenia es el impacto terapéutico sobre los síntomas negativos de la enfermedad. Este cortejo sintomatológico suele ser una necesidad insatisfecha.
Figura 3: Curva de Kaplan Meier para la tasa de recaída de la esquizofrenia durante 72 semanas.
Percentil
PercentilPercentil
Duración del tratamiento doble ciego (días)
Inci
denc
ia d
e re
caíd
a ac
umul
ada
(%)
60
50
40
30
20
10
0
0 50
Placebo
Cariprazina
100 150 200 250 300 350 400 450 500 550
3-9 mg / día
25
50
25
Monografía
20
Los antiguos medicamentos antipsicóticos suelen ser efectivos para tratar los síntomas positivos, pero no otor-gan mejoría significativa sobre los síntomas negativos y los déficits cognitivos.
Se conoce que la sintomatología negativa en los pacientes con esquizofrenia es multidimensional y heterogénea para la cual faltan tratamientos eficaces.
Ultimamente se ha intentado consolidar el concepto de síntomas negativos y ha surgido cierto consenso sobre cómo denominarlos y documentarlos; aparecieron modalidades como “las 5 A de los síntomas negativos” derivados del inglés que son: 1) Affective flatteing (embotamiento afectivo); 2) Alogia (empobrecimiento del lenguaje); 3) Avolition / Associality (abulia/asociabilidad); 4) Anhedonia (incapacidad de sentir placer); 5) Attentional impairment (deterioro de la atención).
La escala PANSS es una escala de calificación clínica utilizada frecuentemente que incluye dominios para evaluar las “5 A”. No obstante, se han desarrollado escalas más nuevas para evaluar de manera más específica los sínto-mas negativos.
Un estudio doble ciego de 25 semanas comparó una cohorte de pacientes en tratamiento con Cariprazina vs risperidona en pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos predominantes. En ese ensayo clínico Caripra-zina fue significativamente más efectiva que la risperidona en mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia evidenciado por cambios en la puntuación del PANSS para los síntomas negativos (PANSS-FSNS). En este estudio también se evidenció una diferencia a favor de Cariprazina en la variable secundaria de eficacia (PSP, escala de performance social y personal) que demostró que la mejoría de los síntomas negativos estuvo acompañada por una mejoría en el día a día de los pacientes de la rama Cariprazina.
En el estudio prospectivo (RGH-188-005), que comentamos arriba sobre pacientes con esquizofrenia con sín-tomas negativos predominantes, de un total de 461 pacientes fueron aleatorizados 230 pacientes para la rama Cariprazina y 231 pacientes a la rama risperidona. El resultado de eficacia fue estadísticamente significativo a favor de Cariprazina vs risperidona en los cambios sobre el PANSS-FSNS (-1.46 [-2.39,-0.53]; p= 0.0022) y en la PSP (4.63[2.71,6.56]; p< 0.0001) (ver figuras 4 y 5).
Cariprazina otorga eficacia de “amplio espectro” en el tratamiento de los síntomas negativos demostrando mejoría vs comparador activo (risperidona).
Figura 4: Cambios desde el inicio a la semana número 26 en los ítems individuales de las subescalas de síntomas negativos de la PANSS. Valor de p vs risperidona: * <0.05; ** < 0.01.
-0.29
**
** **
*
*
Embotamientoafectivo
Retraimientoemocional
Capacidadempática
disminuída
Retracciónsocial
Pensamientoestereotipado
Falta de espontaneidad y �uidez en la conversación
Di�cultad parael pensamiento
abstracto
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cua
drad
os
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-0.24 -0.24 -0.23 -0.17 -0.15 -0.14
Diferenciapromedio de los mínimos cuadrados
Risperidona 4 mg
Cariprazina 4,5 mg
21
Los resultados de este estudio sobre la eficacia en los síntomas negativos frente a un comparador activo (ris-peridona) con mejoras en el desempeño personal y social fueron muy sólidos y altamente promisorios para el manejo global de los pacientes. Análisis post hoc muestran que Cariprazina proporciona mejoría en la calidad de vida ajustada por años de vida comparado con risperidona. Por ello publicaciones recientes ponderan el beneficio de la Cariprazina y la posicionan como una opción óptima para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos predominantes.
Para evaluar el impacto del tratamiento de pacientes con esquizofrenia con síntomas negativos predominantes moderados a severos con Cariprazina en la práctica clínica se utilizó la estimación del número necesario de pa-cientes a tratar para obtener un beneficio (NNT) (ver figura 6).
Con diferentes dosis de Cariprazina el porcentaje de pacientes responderores fue superior al placebo y a otras drogas activas como risperidona y aripiprazol.
Figura 5: Cambio medio desde el inicio hasta la semana 26 en los factores derivados de PANSS para los síntomas negativos y cognitivos. Valor de p vs risperidona: * <0.05; ** <0.01.
-0,63
**
****
**
**
*
Abulia /Asociabilidad
LlemburgDé�cit en laexpresión
KhanDé�cit en la
expresión
Modelo deestructurapentagonal
MelzerSubescalacognitiva
Funcionamientoprosocial
Mardel Pensamientos
desorganizados
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cua
drad
os
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-1,09 -0,88 -1,60 -0,63 -0,79 -0,53
Diferenciapromedio de losmínimos cuadrados
Risperidona 4 mg
Cariprazina 4,5 mg
Figura 6: E�cacia comparada en síntomas negativos.
Resultado de e�cacia: Tasa de respuesta en PANSS-FSNS (reducción ≥20% desde el puntaje basal) en semana 6. ARIP, aripiprazol; CAR, Cariprazina; RISP, risperidona; NNT, numero necesario a tratar; PANSS-FSNS, Escala negativa de la Escala del Síndrome Positivo y Negativo. *P<0.05, **P<0.001 versus placebo.
80
70
60
50
40
30
20
10
0Placebo
N=79
% d
e re
spon
dedo
res
ARIP10 mg/d
N=44
NNT=19
NNT=6 NNT=6*
NNT=3**
RISP4 mg/dN=34
CAR1,5-3 mg/d
N=94
CAR4,5-6 mg/d
N=66
n=28
n=18
n=18 n=51
n=46
Monografía
22
Con dosis de 4,5 mg/día a 6 mg/día de Cariprazina el NNT es de 3. Es decir que sería necesario tratar a 3 pacientes para obtener un beneficio adicional. En cambio con risperidona el NNT es de 6 y con aripiprazol el NNT es de 19.
Cariprazina, en términos absolutos, provee mayor eficacia sobre los síntomas negativos que risperidona y aripiprazol.
De acuerdo a la evidencia, investigadores italianos proponen un algoritmo de manejo de los pacientes con esqui-zofrenia donde predominan los síntomas negativos; sugiriendo el uso de Cariprazina como medicamento de pri-mera línea en estos pacientes. La dosis objetivo es de 4,5 mg/día, y aconsejan aguardar varias semanas después del incremento de la dosis antes de evaluar la efectividad del tratamiento, dada la vida media larga de Cariprazina y sus metabolitos activos para lograr un estado estacionario. En el caso de que Cariprazina no sea efectiva o ma-nifieste eventos adversos que no se toleren sugieren en segunda instancia el uso de amisulprida (ver figura 7).
Cariprazina se posiciona como el medicamento antipsicótico de primera elección en el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes con síntomas negativos predominantes.
Figura 7: Algoritmo propuesto por investigadores italianos.
Esquizofrenia con SNP -
crónica/recaída
Esquizofrenia con SNP -
primer episodio
Evaluar el cambio de APG a ASG
Ausenciade mejoría
Baja e�cacia/eventos adversos
Baja e�cacia/eventos adversos
Baja e�cacia/eventos adversos
Cariprazina 3-6 mg/día
Amisulprida50-300 mg/día
Quetiapina u Olanzapina
Considerar combinación con drogas
antidepresivas
SNP: Síntomas negativos predominantesAPG: Antipsicóticos de primera generaciónASG: Antipsicóticos de segunda generación
23
5. ¿Qué sabemos de la eficacia en trastorno bipolar?
5a. Eficacia de Cariprazina en el trastorno bipolar tipo I
Cariprazina fue evaluada en trastorno bipolar en un desarrollo clínico importante. Uno de los primeros estudios fue un ensayo clínico aleatorizado de 3 semanas de duración, fase II, sobre 238 adultos con manía aguda / episodios mixtos asociados al trastorno bipolar tipo I. Una rama recibió Cariprazina en dosis flexibles (de 3 a 12 mg/día) y la otra placebo. Los puntajes basales de la escala de calificación de la manía (YMRS: Young Mania Rating Scale) fueron aproximadamente de 30 a 31. Cariprazina redujo significativamente las puntuaciones de YMRS frente a placebo en la semana 3 (cambio promedio de los mínimos cuadrados -6.12; IC 95: -8.9 a -3.3; p< 0.0001). Los cambios desde el inicio a la semana 3 fueron significativamente superiores en cada ítem de YMRS para Caripra-zina vs placebo.
Los respondedores por YMRS (reducción del 50%) fueron del 48% para Cariprazina vs 25% para placebo con un número necesario a tratar (NNT) de 5; 42% de los pacientes alcanzaron remisión con Cariprazina vs 23% con placebo con un NNT de 6. Durante el tratamiento se observaron 5 eventos adversos graves para la rama placebo (4%) y 4 para Cariprazina (3%). Los eventos adversos más comunes (>10% con Cariprazina) fueron: síntomas extrapiramidales, cefalea, acatisia, constipación, náuseas y dispepsia.
Un estudio posterior de fase III, en 312 adultos con manía aguda / episodios mixtos asociados al trastorno bipolar tipo I fueron aleatorizados a dosificación flexible de Cariprazina (3 a 12 mg/día) y placebo durante 3 semanas de tratamiento. Las puntuaciones iniciales de la escala YMRS fueron aproximadamente de 32. Se mostró mejoría estadísticamente significativa en la rama Cariprazina vs placebo (con una p< 0.001) en la semana 3. Los pacientes respondedores por YMRS fueron 59% en la rama Cariprazina vs 44% en la rama placebo con un NNT = 7. En el caso de los remitentes fueron 52% para Cariprazina vs 35% para placebo con un NNT = 6 (ver figura 8).
Las tasas generales de interrupción temprana fueron similares para ambas ramas (intervención y control; 32% y 31% respectivamente). Los eventos adversos más comunes (> 10% y el doble del placebo) fueron acatisia, extrapiramidalismo, temblor, dispepsia, vómitos. Respecto a las interrupciones por eventos adversos, el 10% suspendió el tratamiento con Cariprazina vs el 7% con placebo.
Otro estudio de fase III, con 497 pacientes adultos con manía aguda asociada al trastorno bipolar tipo I fueron asignados aleatoriamente a recibir Cariprazina en dosis de 3 a 6 mg/día, Cariprazina en dosis de 6 a 12 mg/día o placebo durante 3 semanas. Se observó una mejoría en la escala YMRS estadísticamente significativa para ambos grupos de Cariprazina (3 a 6 mg/día: -6.1 puntos, p< 0.001 y 6 a 12 mg/día: -5.9 puntos, p< 0.001) en relación al placebo (ver figuras 9 y 10).
Figura 8: Cambios desde el inicio hasta la semana 3 en la escala YMRS. Cariprazina vs placebo.
0
-15.3
-19.6
0
-5
-10
-20
-15
1Semanas
2 3
32.1 32.3
Cariprazina3-12 mg / día (n=158)
Placebo(n=152)
Criterio primario de valoración
Promedio del puntaje basal de la escala
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cuad
rado
s a
parti
r de
los
punt
ajes
bas
ales
.
**p<0.01 vs placebo***p<0.001 vs placebo
**
***
***
***
***
Monografía
24
Figura 10: Mejoría en puntos individuales respecto a niveles basales.
Placebo
Cariprazina 3-6 mg
Cariprazina 6-12 mg
0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5
***
**
*****
***
****
****
**
****
******
***
***
Conciencia deenfermedad
Apariencia
Agresividad
Expresión verbal
Irritabilidad
Sueño
Impulso sexual
Hiperactividad
Euforia
Trastornos delcontenido delpensamiento
Trastornos del cursodel pensamiento
y el lenguaje
Cambio promedio de los mínimos cuadrados
* P<0.05** P<0.01*** P<0.001
Figura 9: Mejoría global frente a placebo con rango de dosis entre 3 y 12 mg/día.
Cam
bio
prom
edio
de
los
mín
imos
cuad
rado
s a
parti
r de
los
punt
ajes
bas
ales
.
***
***
***
***
*****
**
***
**
Semanas
-20
-01 2 3
-10
Placebo
Cariprazina 3-6 mg
Cariprazina 6-12 mg
* P<0.05** P<0.01*** P<0.001
25
Las tasas de interrupción prematura del tratamiento por todas las causas (incluidos los eventos adversos) fueron del 23% para 3 a 6 mg/día de Cariprazina, 30% para 6 a 12 mg/día de Cariprazina y 24% para el placebo. Los even-tos adversos más comunes fueron: acatisia, constipación (sobre todo con las dosis más elevadas). Interrupciones debido a eventos adversos se observaron en el 9% de los sujetos de la rama Cariprazina en dosis de 3 a 6 mg/día, 15% en los sujetos de la rama Cariprazina en dosis de 6 a 12 mg/día y 5% de los sujetos del grupo placebo. Recientemente Cariprazina ha recibido autorización por parte de autoridades sanitarias europeas (EMA), como tratamiento de episodios depresivos asociados al trastorno bipolar tipo I. En esta indicación, el rango de dosis sugerido es más bajo que para el tratamiento de los episodios maníacos o mixtos: 1,5 mg a 3 mg/día.
El estudio fundamental para dicha aprobación fue un desarrollo clínico fase II con dosis fijas de Cariprazina (0,75, 1,5 y 3 mg/día) en pacientes adultos con depresión bipolar; de 8 semanas de duración, doble ciego y una semana de seguimiento para evaluación de seguridad. La escala utilizada para la evaluación de eficacia fue la Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), la Clinical Global Impressions (CGI-S) y la Ham-D (ver figura 11).
En este estudio la población con intención de tratar estaba compuesta por 571 sujetos. Cariprazina en dosis de 1,5 mg/día mostró, como se ve en la figura anterior, una mejoría significativa en el cambio de la puntuación total de MARDS desde el inicio hasta la semana 6 vs placebo.
Respecto a la seguridad, los eventos adversos más comunes en los sujetos tratados con Cariprazina fueron la acatisia y el insomnio. Se observó además ligero aumento de peso con Cariprazina vs placebo.
En este estudio quedó claro de que la dosis de 1,5 mg/día de Cariprazina sugiere una relación causal de eficacia en pacientes con depresión asociada al trastorno bipolar tipo I.
El rango de dosis recomendado de Cariprazina para el tratamiento de los episodios de manía o síntomas mixtos es de 3 a 6 mg/día. En cambio, para el tratamiento de la depresión bipolar el rango es algo menor: de 1,5 a 3 mg/día.
Figura 11: Score total MADRS y Score CGI-S en pacientes tratados con Cariprazina 0,75 mg/día, 1,5 mg/día y 3,0 mg/día durante 8 semanas.
Puntaje de la escale CGI-SPuntaje de la escala MADRS
Cariprazina 0,75 mg/día vs. placebo: *p<0.05; **p<0.01. Cariprazina 1,5 mg/día vs. placebo: †p<0.05; ††p<0.01; †††p<0.001.Cariprazina 3,0 mg/día vs. placebo: #p<0.05; ##p<0.01; ###p<0.001.
**† #
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los
punt
ajes
bas
ales
.
0 1 2 3
Semanas
4 5 6 7 8-18
-4
-8
-12
-0
0 1 2 3
Semanas
4 5 6 7 8-18
-4
-8
-12
-0
Placebo
Cariprazina 0,75 mg
Cariprazina 3 mg
Cariprazina 1,5 mg
Monografía
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6. Sobre la seguridad de Cariprazina
En los estudios clínicos desarrollados las tasas de interrupción debido a un evento adverso no fueron mayores para Cariprazina vs placebo, lo que sugiere una tolerabilidad general excelente.
El número necesario para dañar (NND) es una manera de estimar el número de personas que necesitan recibir un medicamento durante un tiempo específico para presentar un evento adverso. Mientras mayor es el número menos frecuente es el evento adverso.
Se considera de manera pragmática que los valores de NND menores de 10 son los más clínicamente relevantes (indicando gran impacto en los eventos adversos). Con Cariprazina en el tratamiento de la esquizofrenia cuando se valoran situaciones adversas relevantes clínicamente como el incremento de peso, la somnolencia y la acatisia ninguno de ellos presentó un NND < 10.
En esquizofrenia cuando se compara Cariprazina con antipsicóticos con similar mecanismo de acción la escala de eventos adversos de impacto clínico parece ser:
Aumento de peso:Brexpiprazol > Aripiprazol > Cariprazina
Somnolencia:Aripiprazol > Brexpiprazol > Cariprazina
Acatisia:Cariprazina > Aripiprazol > Brexpiprazol
En la tabla IV se resumen los eventos adversos durante el tratamiento doble ciego con Cariprazina (expresados en número absoluto y porcentajes) y la tabla V se resumen algunos beneficios clínicos relacionados al perfil de seguridad.
** p < 0.1 vs placebo
Discontinuación de pacientes por eventos adversos
Pacientes con 1 o más eventos adversos serios
Pacientes con 1 omás eventos adversos emergentes
Muertes
Acatisia
Cefalea
Náuseas
Constipación
Insomnio
Vómitos
Síntomas extrapiramidales
Piernas inquietas
Temblor
Diarrea
8 (5)
3 (1.9)
0 (0)
Placebo(n = 161)
98 (60.9)
6 (3.7)
15 (9.3)
9 (5.6)
4 (2.5)
15 (9.3)
8 (5)
8 (5)
8 (5)
3 (1.9)
11 (6.8)
15 (9)
7 (4.2)
1 (0.6)
Cariprazina 3 a 6 mg/día (n = 167)
131 (78.4)
29 (17.4)
18 (10.8)
16 (9.6)
8 (4.8)
15 (9)
14 (8.4)
16 (9.6)
14 (8.4)
4 (2.4)
4 (2.4)
25 (14.8) **
0 (0)
0 (0)
Cariprazina 6 a 12 mg/día (n = 169)
127 (75.1)
37 (21.9)
19 (11.2)
19 (11.2)
18 (10.7)
17 (10.1)
13 (7.7)
11 (6.5)
10 (5.9)
9 (5.3)
9 (5.3)
27
Tabla IV: Resumen de eventos adversos durante tratamiento con Cariprazina en dos niveles de dosis (número absoluto y porcentaje).
Tabla V: Algunos beneficios clínicos relacionados al perfil de seguridad de Cariprazina.
+ 4.1 - 6.5 - 7.6 - 6.4
+ 5.4 - 4.1 + 2.8 - 6.7
La proporción de pacientes con cambios metabólicos fue similar al placebo.No se encontró aumento signi�cativo en el dosaje de prolactina.
No afecta los parámetros metabólicos ni produce aumentos de la prolactina clínicamente significativos.
Más del 97% de los síntomas extrapiramidales y acatisia fueron leves a moderados.
Placebo
Cariprazina
PlaceboCariprazina 1,5 a 3 mg/día
Cariprazina 4,5 a 6 mg/día
0.32 kilos0.82 kilos
0.99 kilos
5%8%
8%
Sin incrementos significativos en el peso corporal.Media de cambio Proporción de pacientes con aumento de peso > 7%
Síntomas extrapiramidales Acatisia
PlaceboCariprazina
0.2%0.5%
0.2%0.3%
Tasas de abandono del tratamiento debido a síntomas extrapiramidales y acatisia en el rango de dosis recomendado.
No prolonga el intervalo QTc del ECG.
Glucemia de ayunas
(mg/dl)
Colesteroltotal
(mg/dl)
Triglicéridos(mg/dl)
Prolactina(ng/dl)
** p < 0.1 vs placebo
Discontinuación de pacientes por eventos adversos
Pacientes con 1 o más eventos adversos serios
Pacientes con 1 omás eventos adversos emergentes
Muertes
Acatisia
Cefalea
Náuseas
Constipación
Insomnio
Vómitos
Síntomas extrapiramidales
Piernas inquietas
Temblor
Diarrea
8 (5)
3 (1.9)
0 (0)
Placebo(n = 161)
98 (60.9)
6 (3.7)
15 (9.3)
9 (5.6)
4 (2.5)
15 (9.3)
8 (5)
8 (5)
8 (5)
3 (1.9)
11 (6.8)
15 (9)
7 (4.2)
1 (0.6)
Cariprazina 3 a 6 mg/día (n = 167)
131 (78.4)
29 (17.4)
18 (10.8)
16 (9.6)
8 (4.8)
15 (9)
14 (8.4)
16 (9.6)
14 (8.4)
4 (2.4)
4 (2.4)
25 (14.8) **
0 (0)
0 (0)
Cariprazina 6 a 12 mg/día (n = 169)
127 (75.1)
37 (21.9)
19 (11.2)
19 (11.2)
18 (10.7)
17 (10.1)
13 (7.7)
11 (6.5)
10 (5.9)
9 (5.3)
9 (5.3)
Monografía
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7. Resumen y conclusiones
Las enfermedades mentales de gran impacto, entre las que se encuentra la esquizofrenia y el trasorno bipolar, vienen acompañando a la humanidad desde su mismo origen, ya en textos bíblicos y de la Torah se hacía refe-rencia a los dementes como poseídos por demonios para explicar sus comportamientos anormales y a veces agresivos.
El manejo de estos pacientes constituyó para ellos un verdadero calvario hasta el advenimiento, en 1955, del uso del primer tranquilizante mayor o neuroléptico (clorpromazina) por parte de los investigadores franceses Jean Delay y Pierre Deniker en el tratamiento de la esquizofrenia. El avance conseguido por esta herramienta fue sorprendente y llegó a pensarse que la esquizofrenia era cosa del pasado. No obstante, la realidad siempre se impone y con el correr del tiempo se comprobó la existencia de casos resistentes a la clorpromazina y además, comenzaron a evidenciarse eventos adversos de importancia con este tipo de medicamento.
En la actualidad se acepta que el tratamiento del paciente con esquizofrenia debe ser multidisciplinario incluyen-do: tratamiento farmacológico, psicoterapia, terapia ocupacional, etc.
En este sentido y centrándonos en el abordaje farmacológico de estos trastornos, las investigaciones continúan tratando de desarrollar un fármaco que actúe eficientemente sobre los síntomas positivos y negativos de la en-fermedad, al tiempo que limite los eventuales secundarismos.
Sin haberse descubierto aún el antipsicótico ideal, el desarrollo farmacológico ha conseguido sintetizar com-puestos como Cariprazina que es capaz de actuar sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, atendiendo los déficit cognitivos con un perfil de seguridad biológica altamente adecuado.
Cariprazina ha recibido aprobación tanto por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en Mayo del 2015 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Julio del 2017.
Seguramente el desarrollo farmacéutico de Carplex® (Cariprazina) va a satisfacer las necesidades de los médicos y de los pacientes para un mejor control de las enfermedades del ámbito de la salud mental.
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8. Bibliografía seleccionada
Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Cerveri, G.; Gesi, C.; Menacci, C. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2019:15 1525–1535
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Long-term cariprazine treatment far the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Durgam, S.; Earley, W.; Li, R.; et al. Schizophr. Res. (2016), doi.org/10.1016/j.schres.2016.06.D30
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Monografía
30
Información para prescribir reducida, Carplex®
Indicaciones: tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos; tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar I en adultos; tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar en adultos. Posología y forma de administración: a) Tratamiento de la esquizofrenia: rango de dosis 1,5 a 6 mg una vez al día. Dosis de inicio 1,5 mg/día y puede incrementarse a 3 mg/día en el segundo día. Se pueden realizar ajustes de dosis adicionales incrementando de 1,5 a 3 mg/día. b) Tratamiento de los episodios maníacos o mixtos: rango de dosis 3 a 6 mg una vez al día. Dosis de inicio 1,5 mg/día y puede incrementarse a 3 mg/día en el segundo día. Se pueden realizar ajustes de dosis adicionales incrementando de 1,5 a 3 mg/día. c) Tratamiento de los episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I: La dosis inicial es 1,5 mg/día. Se puede incrementar la dosis a 3 mg/día en el día 15 de iniciado el tratamiento. Dosis máxima 3 mg/día. Contraindicaciones: hipersensibilidad al principio activo o excipientes. Se han reportado reacciones alérgicas consistentes en prurito, erupción cutánea, urticaria y eventos tipo angioedema. Administración concomitante con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4. Embarazo y lactancia. Reacciones adversas: aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia. Reacciones adversas cerebrovasculares incluido el accidente cerebrovascular en pacientes ancianos con psicosis relacionadas con demencia. Síndrome neuroléptico maligno. Disquinesias tardías. Cambios metabólicos. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Hipotensión ortostática y síncope. Caídas. Convulsiones. Potencial de deterioro cognitivo y motor. Desregulación de la temperatura corporal. Disfagia. Advertencias y precauciones: incremento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia. Comportamiento suicida. En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia se han descripto reacciones adversas cerebrovasculares (ACV). Síndrome neuroléptico maligno. Disquinesias tardías. En pacientes con enfermedad de Parkinson puede agudizar la enfermedad y empeorar los síntomas. Varias semanas luego del comienzo del tratamiento pueden aparecer reacciones adversas tardías debido a la acumulación de las drogas o de sus metabolitos. Hiperglucemia y diabetes; es importante evaluar la glucemia antes y periódicamente después del comienzo del tratamiento. Es necesario monitorear el peso al inicio y con frecuencia después de iniciado el tratamiento. Por la posibilidad de ocurrencia de cataratas se recomiendan realizar controles oftalmológicos. Se observó el potencial de alterar el juicio, pensamiento o las habilidades motoras.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado N° 59.005.Para notificar sospechas de reacciones adversas, contactar al Departamento de Farmacovigilancia del Laboratorio ELEA PHOENIX S.A. al 0800-333-3532 o por correo electrónico a [email protected].
Un nuevo antipsicótico diferente a lo conocido
1005
029
Laboratorio Elea Phoenix S.A. +info: 0800-999-2495 / www.elea.com
