Angelica Lindén Hirschberg, prof, öl Gynekologi och Reproduktionsmedicin,

Karolinska Universitetssjukhuset,

Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet

Normal och avvikande

pubertetsutveckling

Frågor

• Vilken är den vanligaste orsaken till sen menarche?

• När behöver man inte beställa kromosomanalys vid primär

amenorré?

• Vid oklarhet, vilken strategi är alltid den bästa?

Vad sätter igång

puberteten?

• Aktiv hämmande process i

hypothalamus släpper

• När kroppsfetthalten ökar stiger

leptin och stimulerar GnRH-

sekretionen

• Pulsatil sekretion av GnRH

inducerar ökad sekretion av LH

och FSH initialt nattetid

• Genetiska faktorer

70%, familjär försenad eller tidig pubertet, etnicitet

• Nutrition och hälsa

sekulär trend, malnutrition, infektion, anorexia nervosa,

överdriven fysisk aktivitet, övervikt

• Ljusexposition och geografisk lokalisation

Avstånd från ekvatorn, höjd över havet, storstad/landsbygd

• Psykosociala faktorer

stress

Vilka faktorer styr pubertetsstarten?

• Hudpubertet (adrenarche)

• Bröstutveckling

• Sekundära könskaraktäristika

• Tillväxtspurt

• Menarche

Alla effekter är beroende på ökad sekretion av könshormoner

från binjuren och äggstockarna.

Fysiska förändringar under pubertet

Hormonell reglering av puberteten

• Binjurar:androgener

• Ovarier:östradiol, progesteron, testosteron

•Hypofys: FSH, LH, GH

•Hypotalamus: GnRH

•Lever:IGF-I

•Fettvävnad:leptin

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

2 3 4 5

2 3 4 5

12-168-13

10.5-15.5

9.5-14.5Growth spurt

Menarche

Breast Stage

Pubic Hair

Age (yr)

Pubertetsstadier hos flickor

Bröstutvecklingen är

östrogenberoende och

vanligen första tecknet på

pubertet hos flickor

Tanner stadium B1-5

Tanner stadium Ph2-5

Adrenarche –debut av

könsbehåring som är

beroende av

binjureandrogener

• Efter menarche ofta oregelbundet mönster upp till 2 år

• Anovulatoriska blödningar är vanligt som ofta är rikliga med långa intervall

De första åren efter menarke

Definitioner

• Pubertas praecox = pubertetsutveckling före 8 års ålder hos

flicka eller menarche före 10 års ålder

• Försenad pubertet = inga pubertetstecken vid fyllda 13 år

hos flicka

• Försenad menarche = ingen menstruation vid fyllda 16 år

• Primär amenorré = spontan menstruation har aldrig

förekommit oavsett ålder

Orsaker till primär amenorré

• Fysiologisk försening

• Viktreduktion, anorexia nervosa, psykologisk stress

• Hård fysisk träning – idrottsamenorré

• Polycystiskt ovariesyndrom

• Hyperprolaktinemi

• Thyreoideadysfunktion

• Missbildningar

• Ovariell svikt, gonaddysgenesi, kromosomrubbningar, differences of sex development (DSD)

Missbildningar

Utredning

• Anamnes: hereditet, stress, nutrition, fysisk aktivitet, tillväxt mm

• Status: BMI, tillväxt, Tanner stadium, galaktorré

• Gynekologisk undersökning: östrogenpåverkan, androgenpåverkan

• Ultraljud/MR: missbildningar

• Uteslut graviditet

14

Nivådiagnostik

Utredning forts

• Hormonanalyser - FSH, LH, prolaktin, TSH, fritt T4

• Gestagentest ev

• Kromosomanalys (endast vid hypergonadotrop hypogonadism)

• Skelettålder - rtg vänster handled

• MRT sella (misstanke om hypofystumör eller hypothalamiskprocess)

16

Indelning enligt gonadotropin-nivåer

Typ av störning Gonadotropin-

nivåer

Organnivå Exempel på

tillstånd

WHO I

Hypogonadotrop

hypogonadism

Låga, framförallt LH Hypothalamus eller

hypofysnivå

Hypothalamisk

amenorré,

hyperprolaktinemi/

prolaktinom

WHO II

Normogonadotrop

dysreglering

Inom normalområdet,

ibland ökad LH/FSH-

kvot

Störd reglering

mellan

hypothalamus,

hypofys och ovarier

PCOS,

thyroideadysfunktion,

försenad pubertet

WHO III

Hypergonadotrop

hypogonadism

Höga, framförallt

FSH

Ovariell nivå POI, Turners

syndrom och andra

kromosomrubbningar

24 mars 2019

17

Fallbeskrivning 1: 16-årig flicka

• En 16-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma för

primär amenorré

• Pubertetsutvecklingen har i övrigt varit normal

• Hennes två år äldre syster hade menarche vid 14 års ålder

och mamman när hon var 15 år

• Flickan hade så ont i magen för en månad sedan att hon

var tvungen att stanna hemma från skola

• Patienten är virgo

18

Provsvar Referensintervall

FSH 4,0 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12

LH 3,5 E/L

Östradiol 230 pmol/L follikelfas 200-500

Prolaktin 20 µg/L 3-27 µg/L

TSH 2,5 mE/L 0,4-3,5 mE/L

fritt T4 10 pmol/L 8-16 pmol/L

Labstatus

Endokrin bedömning?

24 mars 2019

19

Fallbeskrivning 1 forts

• Patienten ordineras gestagentest men får ingen

blödning

Hur går man vidare i utredningen?

24 mars 2019

20

Missbildningar

24 mars 2019

21

Fallbeskrivning 2: 15-årig flicka

• En 15-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma

för försenad mensdebut

• Flickan har alltid varit liten och smal

• Modern menarche vid 15 års ålder

• Status: vikt 38 kg, länd 143 cm

• Tanner: B2-3, P2

22

Provsvar Referensintervall

FSH 2,3 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12

LH 1,0 E/L

Östradiol 60 pmol/L follikelfas 200-500

Prolaktin 7 µg/L 3-27 µg/L

TSH 1,2 mE/L 0,4-3,5 mE/L

fritt T4 11 pmol/L 8-16 pmol/L

Labstatus

Endokrin bedömning?

24 mars 2019

23

Fallbeskrivning 2 forts

Trolig diagnos?

Behandling?

Uppföljning?

24 mars 2019

24

Fallbeskrivning 3: 16-årig flicka

• En 16-årig flicka kommer tillsammans med sin mamma

för försenad pubertetsutveckling och påvisad

hypogonadotrop hypogonadism

• Modern menarche vid 14 års ålder

• Status: vikt 45 kg, längd 157 cm, Tanner B2, P2

Nästa steg?

24 mars 2019

25

Fallbeskrivning 3 forts

• Det framkommer vidare att patienten saknar luktsinne

Hur går du vidare i utredningen?

Provsvar Referensintervall

FSH <1,0 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12

LH <1,0 E/L

Östradiol <100 pmol/L follikelfas 200-500

Kallmans syndrom

med anosmi

MR av hjärnan

• Avsaknad av luktbulb

• Atrofi av luktbanor

24 mars 2019

27

Fallbeskrivning 3 forts

Fortsatt utredning?

Behandling?

Uppföljning?

• 18-årig ung kvinna inremitteras pga primär amenorré

• Status: välväxt, normalviktig, bröstutveckling Tanner 4,

avsaknad av pubesbehåring, blint slutande vagina

Fallbeskrivning 4: 18-årig flicka

Fallbeskrivning 4 forts

Provsvar Referensintervall

FSH 7,5 E/L follikelfas 3-12, lutealfas 1-12

LH 35 E/L follikelfas 1-20

Östradiol 65 pmol/L follikelfas 200-500

Testosteron 13 nmol/L 0,3-3,0

SHBG 19 pmol/L 35-150 pmol/L

Förslag på fortsatt utredning?

Fallbeskrivning 4 forts

• Kromosomanalys 46XY

• Ultraljud kan ej påvisa uterus eller ovarier

Diagnos?

Androgenokänslighetssyndrom

• Tidigare kallat testikulär feminisering

• Fullständig eller partiell okänslighet för testosteron hos individ med XY-kromosomuppsättning

• Mutation i androgenreceptorn

• Viss risk för tumörutveckling i gonaderna

Frågor

• Vilken är den vanligaste orsaken till sen menarche?

• När behöver man inte beställa kromosomanalys vid primär

amenorré?

• Vid oklarhet, vilken strategi är alltid den bästa?