Neurale Entwicklung und Plastizität II · PDF file Neurale Entwicklung und...

Click here to load reader

  • date post

    06-Aug-2020
  • Category

    Documents

  • view

    1
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Neurale Entwicklung und Plastizität II · PDF file Neurale Entwicklung und...

  • Neurale Entwicklung und Plastizität II

    1. Zellwanderung

    2. Mechanismen der axonalen Wegfindung

    2.1 Zellkontakt

    2.2 Extrazelluläre Matrix

    2.3 Diffusible Moleküle

    3. Neurotrophine und Zelltod

  • Zellwanderung

    Beispiel: Zellen der Neuralleiste

    Entstehen bei der Bildung des

    Neuralrohres durch Abtrennung von

    den Rändern

    Zellen der Neuralleiste sind u.a.

    Vorläufer des peripheren

    Nervensystems (PNS)

  • Zellwanderung

    Beispiel: Zellen der Neuralleiste

    Neuralleistenzellen wandern zur

    Körperperipherie und bilden Zellen der

    sensorischen Ganglien, der sympathischen

    Ganglien, des Nebennierenmarks und

    Melanozyten

    Korrelation mit dem Auftreten von Fibronektin

    Unterbrechung der Wanderung steht häufig mit einem Verschwinden des

    Fibronektins in Verbindung

  • Am Besten charakterisiertes Modell der neuronalen Zellmigration:

    Entwicklung der Körnerzellschicht im Kleinhirn

    Vorteile: relativ einfache Schichtenstruktur des Kleinhirns

    postnatale Entwicklung der Körnerzellschicht („granule layer“)

  • Entwicklung der Körnerzellschicht im Kleinhirn

    (aus: Komuro & Yacubova (2003) “Recent advances in cerebellar

    granule cell migration”, Cell. Mol. Life Sci. 60:1084-1098)

    Körnerzellvorläufer teilen sich (bis ins 2. Lebensjahr) in der (transienten) externen

    Körnerzellschicht und wandern ein, um die künftige interne Körnerzellschicht

    („internal granule layer“) zu bilden

    (1) Migration parallel zur

    Oberfläche

    (2) Radiale Migration

    entlang von Gerüstzellen

    (Bergmann-Gliazellen) bis

    in die Purkinjezellschicht

    (3) Glia-unabhängige

    radiale Migration in die

    innere Körnerzellschicht.

  • (From: Komuro & Yacubova (2003)

    “Recent advances in cerebellar granule

    cell migration”, Cell. Mol. Life Sci.

    60:1084-1098)

    Phasen und Faktoren bei der Migration der Körnerzellen des Kleinhirns

    • ECM-Moleküle

    (z.B. Tenascin)

    • Kontakt zu nicht-neuronalen

    Zellen

    (z.B. Bergmann-Gliazellen)

    • Diffusible Moleküle

    (z.B. NT-3, BDNF, Ephrin)

  • Axonale Wegfindung

    Der Wachstumskegel

    als Fibroblast am Stiel

    (Cajal, 1880, „Cono de

    crecimiento“)

  • Axonale Wegfindung

    Der Wachstumskegel

    als Fibroblast am Stiel

    (Cajal, 1880, „Cono de

    crecimiento“)

    Signale zur Wegfindung:

    - andere Neurone („Pionierneurone“) und nicht-neuronale Zellen

    - Moleküle der extrazellulären Matrix

    - Diffusible Moleküle

  • Signale zur Wegfindung:

    - andere Neurone („Pionierneurone“) und nicht-neuronale Zellen

    - Moleküle der extrazellulären Matrix

    - Diffusible Moleküle

    Untersucht vor allem bei Insekten

    (Heuschrecken):

    • Pionierneurone legen die

    Fasertrakte der Kommissuren

    (Querverbindungen) und

    Konnektiven (Längsverbindungen)

    an

    • Bildung von Faszikeln

    • „choice points“

  • Zelladhäsionsproteine als Erkennungssignale - IgCAMs

    Fasciclin II gehört zur Immunglobulinsuperfamilie (IgCAMs), die als „neuronaler

    Klebstoff“ wirken können

    - teilen Sequenzhomologie mit IgGs (sog. „Ig fold“, die zur Antigenerkennung

    verwendet wird und von Cysteinresten, die eine S-S-Brücke bilden, umrahmt ist)

    - binden Calcium-unabhängig und können homophil interagieren

    IgG

  • Zelladhäsionsproteine als Erkennungssignale - Cadherine

    • Wichtige Rolle haben auch die Cadherine,

    die Calcium-abhängige homophile

    Interaktionen zwischen verschiedenen

    Zelltypen vermitteln können

    • Extrazelluläre Bereiche binden Ca-Ionen

    • Gruppe von mindestens 100 verschiedenen

    Transmembranproteinen

  • Signale zur Wegfindung:

    - andere Neurone („Pionierneurone“) und nicht-neuronale Zellen

    - Moleküle der extrazellulären Matrix

    - Diffusible Moleküle

    Experimenteller Ansatz:

    Streifenassay

    z.B. Ausplattieren von

    Retina-Neuronen aus

    verschiedenen Regionen

    auf „gestreifte“

    Oberflächen, die aus

    verschiedenen Regionen

    des Tektums präpariert

    wurden

  • Identifikation von Molekülen, die eine Kontaktattraktion oder eine Kontaktrepulsion

    für bestimmte Nervenzellen vermitteln

    Gute Substrate für viele Neurone: Laminin (häufig am effektivsten), Kollagen,

    Fibronektin, Tenascin

    Laminine: Heterotrimer aus alpha-, beta- und gamma-Kette

  • Generelles Prinzip: Große kombinatorische Vielfalt sowohl auf Seiten der ECM-

    Moleküle als auch auf Seiten der Rezeptoren ermöglicht hohe Selektivität

    Komposition der

    Integrinrezeptoren bestimmt

    Präferenz für bestimmte

    Liganden

    Häufigste Rezeptoren: Integrinrezeptoren (Heterodimer aus alpha und beta-Kette)

  • Signale zur Wegfindung:

    - andere Neurone („Pionierneurone“) und nicht-neuronale Zellen

    - Moleküle der extrazellulären Matrix

    - Diffusible Moleküle

    Diffusible Moleküle lösen chemotaktisches Verhalten von Wachstumskegeln aus

    Experimenteller Ansatz:

    Explantatversuche zur Untersuchung diffusibler

    Moleküle bei der Enstehung des Rückenmarks

    aus dem Neuralrohr

    Bodenplatte

  • Chemoattraktion von Axonen kommisuraler

    Neuronen, die von der dorsalen Region des

    embryonalen Rückenmarks zur ventralen Region

    projezieren

    Netrine werden von der Bodenplatte sekretiert und

    binden an spezifische Rezeptoren (DCC,

    Neurogenin)

    Evolutionär konserviertes System

    Netrin kann auch chemorepulsiv

    wirken (z.B. bei Motoneuronen)

    Als erstes entdeckt: Netrine (kleine Familie sekretierter Glykoproteine)

  • Weitere Familie: Semaphorine

    - Verschiedene Typen, die räumlich und zeitlich genau koordiniert sekretiert werden.

    - Wirken meist chemorepulsiv

    - Rezeptoren: Neuropiline (gehören zur Immunglobulinsuperfamilie) und Plexine

    - Evolutionär konserviert

  • Überblick über die wichtigsten Gruppen der („löslichen“) „guidance“

    Moleküle

    (Yu & Bargmann (2001), Nature Neurosci. 4:1169-1176)

  • Neurotrophine und Zelltod

    „The neurotrophic factor

    hypothesis“

    Prinzip: Limitierende Menge an Wachstumsfaktor bestimmt die Menge an

    überlebenden Nervenzellen

    Großteil der Nervenzellen stirbt während der Entwicklung (z.B. etwa 80% der

    retinalen Ganglienzellen der Katze)

  • Prototyp und Namensgeber: NGF („nerve growth factor“)

    Ursprünglich charakterisiert als Faktor der das Auswachsen von Neuriten aus einem

    Explanatat des sympathischen Ganglions fördert („Halo-Effekt“, Rita Levi-

    Montalcini, 1951)  wirkt vor allem auf Neurone des PNS

    Produziert von innervierten Zielzellen

    der sympathischen Neurone,

    ermöglicht Überleben der

    sympathischen Neurone

    (Ausschaltversuche mit Antikörpern

    („functional knockout“))

    Kleines Homodimer, 118

    Aminosäuren je Kette mit drei SS-

    Brücken

  • Neurotrophine der NGF-Familie BDNF, NT-3, NT-4

    Wirken auch auf Neurone des ZNS

    Binden an zwei Arten von Transmembranrezeptoren:

    „Low affinity“ Rezeptor (p75)

    „High affinity“ Rezeptor (trk)

    Wirkung vor allem über

    unterschiedliche trk-Rezeptoren

  • Zelltod

    Zwei Haupttypen:

    - Nekrose

    - Apoptose („programmierter Zelltod“)

    (Galluzzi et al. (2018) Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the

    Nomenclature Committee on Cell Death, Cell Death & Differentiation 25:486–541)

  • Apoptose:

    stereotyper Vorgang („Selbstmordprogramm“)

    Aktivierung spezifischer intrazellulärer

    Proteasen (Kaspase-Kaskade)

    DNA-Fragmentierung („ladder“)

    Vorprogrammiert bei der Entwicklung von

    C. elegans: 131 Zellen (vor allem

    Neurone) sterben bei der Entwicklung ab,

    homologe Proteine auch bei höheren

    Organismen

    Zelltod

  • Kann durch verschiedene Mechanismen induziert werden, z.B. spezische

    Liganden (TNF, NGF?), das Fehlen von Faktoren (Neurotrophine), Schädigungen

    (DNA Schädigungen)

    aus: Nijhawan et al.

    (2000) Ann. Rev.

    Neurosci. 23:73-87