NEUMOLOGIA PEDIATRICA · Con mucho agrado les presentamos el segundo número de la revista...

N E U M O L O G I AP E D I A T R I C A

2007 Volumen 2 Número 2 Páginas 68-121

CONTENIDO

Editorial ..........................................................................................................................................................................68

Complicaciones respiratorias asociadas a neumonía bacteriana

J. Lozano .......................................................................................................................................................................70

Neumonía recurrente

S. Caussade ..................................................................................................................................................................76

Presentación clínica de la tuberculosis infantil

ME Guarda, C. Casar ...................................................................................................................................................80

Fibrosis quística: ¿Cuándo referir un niño para trasplante pulmonar?

K. Rivera-Spoljaric, A. Faro ..........................................................................................................................................84

Macrólidos en fibrosis quística: Pasado presente y futuro

LE. Vega-Briceño, I. Sánchez ........................................................................................................................................90

Factores determinantes de la calidad de los inhaladores presurizados de dosis medida

R. Bustamante, L. Gaete ..............................................................................................................................................95

Nuevos corticoides inhalados

C. García .....................................................................................................................................................................101

Roncopatía en el lactante

P. Brockmann...............................................................................................................................................................105

Test de marcha de 6 minutos en pediatría

D. Zenteno, H. Puppo, R. Gonzalez, R. Kogan ..........................................................................................................109

Caso clínico - radiológico

P. Jonquera, A. Zamorano, R. Madrid .........................................................................................................................115

Enfoque clínico de las ENFERMEDADES RESPIRATORIAS DEL NIÑO ........................................................................119

Calendario Científico ...................................................................................................................................................121

6 8disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

EDITORIAL

Estimados lectores

Con mucho agrado les presentamos el segundo número de la revista NEUMOLOGIA PEDIATRICA correspondiente a este año 2007. Quizás uno de los aspectos más relevantes que queremos compartir con Uds. sea el hecho de nuestra circulación a nivel Latinoamericano, lo cual es ya una realidad. El incondicional apoyo de la industria privada y el gran esfuerzo de nuestro Comité Editorial han permitido cruzar más de una frontera y hoy, países como: Perú, Ecuador, Colombia, Venezuela, Argentina, Uruguay, Paraguay reciben estos mismos ejemplares de manera regular. Mas aún, nuestra pagina web ha recibido más de 13500 visitas y descargas electrónicas. Estamos orgullosos de formar parte de este gran cambio y hacemos votos por nuestro compromiso inicial: Difundir herramientas para el cuidado y control de la salud respiratoria de nuestros niños.

La neumonía adquirida en la comunidad continua siendo una importante causa de morbi-mortalidad infantil; si bien las cifras alcanzadas en nuestro medio son significativamente inferiores a las de otros países, en Latinoamérica fallecen más de 60000 pacientes anualmente por esta causa. Muchos son los factores que han sido involucrados en su patogénesis y desarrollo, siendo probablemente algunos aspectos relacionados con la virulencia bacteriana y factores propios del huésped los más importantes. Les presentamos dos interesantes revisiones en torno a las complicaciones más frecuentes así como la manera de enfrentar el estudio y manejo de su recurrencia. Finalmente una breve e interesante revisión sobre formas de presentación de tuberculosis infantil en nuestro medio.

Muchos viejos pediatras, han afirmado -de manera sabia- que un niño que no juega, es un niño enfermo. La actividad física en niños sanos y con patologías es indispensable para su desarrollo; brinda beneficios para la salud y un correcto desenvolvimiento en la sociedad. Pero ¿qué ocurre cuando evaluamos pacientes con condiciones crónicas respiratorias? ¿Es acaso más o menos importante la práctica deportiva? ¿Existen otros instrumentos que permitan evaluar la tolerancia al ejercicio? En carácter de primicia, les presentamos una sólida revisión del test de marcha de seis minutos en pediatría, sus usos, indicaciones, escenarios mas frecuentes y condiciones especiales.

El último reporte de la Fundación de Fibrosis Quística (FQ) de los Estados Unidos comunicó la presencia de 21.742 pacientes; de manera interesante mas del 6% de ellos eran hispanos. La tasa de mortalidad anual fue 1,7 por cada 100 pacientes. Pese a los grandes esfuerzos en el entendimiento de la FQ, la sobrevida promedio fue 32,9 años. La causa mas frecuente de muerte es la enfermedad pulmonar avanzada siendo la única solución en estadios terminales el trasplante pulmonar. Si bien desde 1987 se han realizado mas de 1300 trasplantes pulmonares en niños; es menester reconocer que el trasplante pulmonar no es la solución ni el tratamiento de la FQ; es cambiar un problema por otro con el elevado riesgo de morbi-mortalidad asociado. Invitamos a Albert Faro un destacado docente e investigador en esta materia a que nos presente una actualización en trasplante pulmonar pediátrico así como su experiencia publicada.

El sueño es uno de los estados fisiológicos más importantes en el desarrollo de la vida de un niño. Más de un tercio de toda nuestra vida y más del 50% del tiempo durante la infancia estuvimos durmiendo. Por otra parte, los trastornos respiratorios durante el sueño no son condiciones infrecuentes. Muchos padres y algunos pediatras consideran que sus hijos o pacientes duermen bien; sin embargo muchos de ellos son roncadores. Muchas condiciones neurológicas asociadas a ello han sido descritas, siendo algunas de ellas condiciones irreversibles. ¿Pero cuándo o cuánto de ello es normal? Parece que el momento de inicio es crítico para la correcta interpretación de estos desórdenes respiratorios. Les presentamos una interesante revisión, que no puede dejar de leer.

Aprovecho esta vitrina, para agradecer a todos nuestros colaboradores, profesores y amigos que hacen posible este material científico y que este ejemplar este en vuestras manos. Quiero invitarlos a enviar sus trabajos y experiencias a nuestra sección editorial para su revisión y eventual publicación.

Afectuosamente,

Luis E. Vega-BriceñoEditor Responsable

Jaime Lozano CompariniClínica Santa MaríaHospital Roberto del Río

Correspondencia: Jaime lozano Comparini. Pediatra Broncopulmonar. Clínica Santa María. Hospital Roberto del Río. E-mail: [email protected]

NEUMOLOGIA PEDIATRICAISSN 0718-3321

Complicaciones respiratorias asociadas aneumonía bacteriana

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Resumen

En las últimas décadas ha sido reportado en varios países un aumento en el número de hospitalizaciones por neumonía bacteriana y también por complicaciones supurativas en niños. Se ha señalado al Streptococcus pneumoniae como el principal agente causal y también se ha advertido un aumento en la resistencia de éste a penicilina; sin embargo, no se ha logrado establecer una relación de causalidad. Se postula que el fenómeno de resistencia no tiene incidencia en la mayor frecuencia de complicaciones observadas y que éstas si podrían tener relación con el serotipo de S. pneumoniae (principalmente serotipos 1, 3 y 14). La neumonía necrotizante o excavada es considerada una complicación grave de la neumonía bacteriana, se asocia a fiebre prolongada, más días de hospitalización y mayor frecuencia de complicaciones (insuficiencia respiratoria, síndrome séptico). En su diagnóstico la radiografía de tórax ha demostrado ser menos sensible que la tomografía. La disminución de la impregnación del medio de contraste del parénquima pulmonar observada por hipoperfusión pueden ir posteriormente a la necrosis. El mecanismo de la necrosis está relacionado con la oclusión trombótica de los capilares alveolares. A pesar que la necrosis y la formación de cavidades pueden comprometer extensas zonas de lóbulos del pulmón, la indicación de resección quirúrgica en niños es excepcional y el seguimiento radiológico muestra resolución completa.

Palabras Claves: Neumonía adquirida en la comunidad, Streptococcus pneumoniae, complicaciones, niños.

70

Tabla 1.- Neumonía bacteriana: Complicaciones

Pleurales Derrame paraneumónico simple

Empiema

Pulmonares Neumonía necrotizante o excavada

Absceso pulmonar

Fístula broncopleural

Pericárdicas Pericarditis purulenta

INTRODUCCIÓN

La neumonía bacteriana en los niños continúa siendo una causa importante de morbilidad, hospitalización y en países en desarrollo todavía de mortalidad(1). Representa entre 10-15% del total de infecciones respiratorias agudas bajas en los niños. El inicio oportuno del tratamiento con antibióticos adecuados, determina una evolución favorable en la mayoría de los casos, lo cual significa: caída de la fiebre y mejoría del estado general dentro de las primeras 48 horas de iniciado el tratamiento(1-4). Cuando esto no ocurre nos vemos en-frentados a la obligación de descartar complicaciones de tipo supurativas(4-10) , las que pueden ocurrir a nivel del parénquima pulmonar , del espacio pleural o también a nivel pericárdicas (Tabla 1). Estas complicaciones incluyen: la neumonía necro-tizante, el absceso de pulmón, el derrame pleural paraneu-mónico no complicado y complicado (empiema) y pericarditis purulenta. Cualquiera de estas puede significar fiebre prolon-gada, mayor duración del tratamiento con antibióticos, de la hospitalización y tratamiento quirúrgico como por ejemplo en un caso de empiema tabicado. Además algunos de estos pacientes pueden presentar complicaciones extrapulmonares asociadas como por ejemplo SIRS (síndrome de respuesta

inflamatoria sistémica), shock séptico y necesidad de manejo y monitorización en cuidados intensivos.

En el diagnóstico de estas complicaciones, como se discutirá más adelante, la radiografía (Rx), la ecografía y la tomografía computada (TC) de pulmón son considerados exámenes indispensables y a la vez complementarios(8,9,11).

En los últimos años, ha sido reportado un aumento en el número hospitalizaciones por neumonías bacterianas y también por complicaciones de estas en los niños(4,12-16). La razón para esto no está completamente determinada. El Streptococcus pneumoniae, es el patógeno más frecuente en la neumonía adquirida en la comunidad tanto en los niños como en adultos(5,6,12,16,17) . Durante las últimas décadas se ha observado

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Tabla 2.- Distribución de casos de neumonía necrotizante por año

año número de pacientes1997 51998 21999 32000 12001 12002 42003 102004 6


Tabla 3.- Caracterización de los pacientes con neumonía necrotizante

Número de pacientes 32

Hombres 15

Mujeres 17

Enfermedades preexistentes 1

Uso de antibióticos antes de hospitalización 17

una emergencia global de cepas multiresistentes y también un alto porcentaje de portación de cepas no susceptibles a penicilina en los niños(13-15). El impacto de esto en la evolución de la neumonía y en la frecuencia de complicaciones, perma-nece todavía poco claro(5,13,14,16). La mayoría de los estudios concluyen que no existen diferencias en las características clínicas (forma de presentación) y en la evolución de los pacientes con neumonía causada por S. pneumoniae susceptible o no a la penicilina(5,14,16). También desde comienzos de los noventa ha sido reportado un aumento en la prevalencia de complicaciones como son la neumonía necrotizante y el empiema pleural en los niños. Así, España, Taiwan, Francia, Estados Unidos y Reino Unido son zonas geográficas con alta prevalencia de cepas de S. pneumoniae no susceptibles a penicilina(15).

En un análisis retrospectivo(15) de 8 años en un hospital de Taiwan, los autores observaron que la tasa anual de hospitalización por neumonía se mantenía estable en el tiempo pero con un aumento significativo en el porcentaje de las hospitalizaciones por neumonía complicada. En este período, 71 niños con neumonía debida a S. pneumoniae fueron hospitalizados, de los cuales 40 (56.3%) desarrollaron una neumonía complicada. La edad (mayor de 36 meses), la presencia de formas inmaduras (PMN) en sangre periférica, la trombocitopenia y el aumento de la PCR (proteína C reactiva), se asociaron significativamente con empiema pleural o con neumonía necrotizante. Estos parámetros fueron considerados predictores independientes de neumonía com-plicada. Los niños con neumonía complicada no tenían condiciones predisponentes y evolucionaron con fiebre y una hospitalización más prolongada y también presentaron una mayor mortalidad. Se destaca además que no hubo diferencias significativas a la susceptibilidad de S. pneumoniae a penicilina y a ceftriaxona y tampoco en los serotipos en ambos grupos de niños (los más frecuentemente aislados fueron: 14, 6, 9, 19 y 23). La respuesta inflamatoria del hospedero a compo-nentes del S. pneumoniae es el principal elemento que causa la injuria tisular. Para los autores esto podría explicar porque niños inmunocompetentes y sin condiciones preexistentes tienen riesgo de desarrollar una neumonía complicada.

La PCR es una proteína de fase aguda y tienen un rol importante en la respuesta inmune innata. Al unirse al poli-

sacárido del S. pneumoniae, acelera su tasa de eliminación. Por otra parte, los PMN aún en formas inmaduras, se ha visto que median el killing durante una infección pneumocóccica invasiva. Así, la presencia de formas inmaduras de PMN y un nivel de PCR elevados en los niños con neumonía complicada puede implicar una mayor carga bacteriana. Estos parámetros podrían ayudarnos a predecir una infección pneumococcica severa en etapas tempranas. En otro estudio, multicéntrico realizado en 8 hospitales, Tan y colaboradores(16) analizaron las características de los niños que se hospitalizaron con neumonía por S. pneumoniae, complicada y no complicada, durante 7 años en USA. Definen la neumonía complicada a aquella con derrame pleural loculado o empiema o con drenaje pleural y/o necesidad de decorticación. Un total de 368 niños fueron hospitalizados de los cuales 133 cumplieron con al menos uno de los criterios de neumonía complicada. Durante el período de estudio, el porcentaje de neumonías complicadas aumentó en forma significativa de 22.6% a 53% (p<0,001). También durante este período, observaron un aumento significativo en el porcentaje de cepas de S. pneu-moniae resistentes a penicilina (MIC ³ 2,0 ug/ml). Este aumento; sin embargo, fue similar en ambos grupos. Los niños con neumonía complicada fueron: mayores en relación a aquellos con neumonía no complicada (promedio de edad 45 meses vs. 27 meses p = 0.008), con una duración del período febril antes del diagnóstico y también durante la hospitalización más prolongado y requirieron más días de oxigenoterapia. También un mayor porcentaje de ellos habían recibido antibiótico previo a la hospitalización. Los serotipos de S. pneumoniae más frecuentemente aislados en ambos grupos fueron: 1, 3, 6B, 14 y 19F. El serotipo 1 causó el 24.4 % de los casos de neumonía complicada vs. 3,6% de los casos de neumonía no complicada. Los serotipos 1 y 3 no están incluidos en la vacuna heptavalente actualmente disponible. Los autores concluyen que la presentación clínica de los pacientes con neumonía por S. pneumoniae con algún grado de resistencia a la penicilina no es diferente a la de aquellos con neumonía por cepas susceptibles.

Destacan también que los datos actuales con relación al impacto que aquellas cepas con alta resistencia a penicilina (MIC ³ 4,0 ug/ml) puedan tener en la evolución de estas infecciones son limitados. En el estudio la resistencia de algunas cepas de S. pneumoniae a penicilina no demostró ser un factor

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Tabla 4.- Neumonía necrotizante: bacteriología

Agente Líquido Pleural Hemocultivos Total

S. pneumoniae 8 4 10

S. pyogenes 2 2 3

S. aureus 1 0 1

Alcaligenes faecalis 1 1 1

Total 12 7 15

Tabla 5.- Estudio por imágenes

Rx tórax al ingreso Imágenes aéreas 3/32 9.4 %

Rx tórax de control Imágenes aéreas 12/32 37.5%

Ecografías al ingreso Derrame libre 20/32

Derrame Tabicado 12/32

Hipoflujo 3/32

Ecografía de control Derrame tavicado 11/20

Hipoflujo 4/29

Tabla 6.- Indicaciones de TC de toráx

Aparición de imágenes aéreas en la Rx 14/25

Derrame tabicado en la ecografía 11/25

Hipoflujo en la ecografía 7/25

Complicaciones: 4/25

Neumotórax 4

Fístula broncopleural 2

Enfisema subcutáneo 1

Tabla 7.- Neumonía necrotizante: Complicaciones

1. Pulmonares:Insuficiencia respiratoria 24/32 75%Ventilación mecánica 10/32 31.2%

- Invasiva 7/10- No invasiva 3/10

Neumotórax 9/32 28.1%Enfisema subcutáneo 4/32 12.5%Fístula broncopleural 4/32 12.5%

2.Extrapulmonares:

Shock 12/32 37.5%S.I.R.S. 12/32 37.5%

- Anemia 12/32 37.5%- Alteraciones electrolíticas 11/32 34.3%- Hipoalbuminemia 10/32 31.2%- C.I.D. 8/32

Lozano J.

de riesgo para el desarrollo de una neumonía complicada; sin embargo, destacan que el número de pacientes con alto nivel de resistencia a penicilina fue pequeño. La razón entonces para el aumento en el número de casos de neumonía com-plicada puede estar relacionada con factores todavía no muy bien conocidos relacionados con el hospedero (supresión parcial de la infección por los antibióticos usados en forma ambulatoria antes de la hospitalización, factores raciales), el ambiente y/o factores microbiológicos (serotipo 1).

En los países desarrollados la mortalidad por neumonía bacteriana no complicada es inferior al 1%(12). La frecuencia de complicaciones también es baja. La persistencia de la fiebre, dolor torácico, compromiso del estado general y la taquipnea, sugieren el fracaso del tratamiento de la neumonía. Las complicaciones parenquimatosas de la neumonía repre-sentan un espectro de entidades que incluyen: Neumonía necrotizante, absceso pulmonar, neumatoceles y grangrena pulmonar(4,18). Frecuentemente se recurre a los exámenes radiológicos para confirmar o descartar una complicación. Con el uso cada vez más frecuente de la TC de tórax, la neumonía necrotizante se está diagnosticando más(12). Los criterios diagnósticos en la tomografía para esta complicación son(3,4): Pérdida de la arquitectura normal del parénquima pulmonar, disminución de la impregnación del medio de contraste del pulmón, aparición de varias lesiones cavitarias de pared delgada y con contenido líquido o aéreo dependiendo del momento en que se realiza el examen. La pared no se impregna adecuadamente con el medio de contraste.

El absceso de pulmón se define como un foco de supuración pulmonar rodeado por una pared fibrosa bien definida que se impregna con el medio de contraste en la TC de tórax, de más de 2cm. de espesor, con un contenido líquido y aéreo y sin alteración de la arquitectura normal del parénquima pulmonar (vasos y bronquios conservados) adyacente(2,3,9). La diferenciación entre neumonía necrotizante y absceso de pulmón es importante desde el punto de vista terapéutico. El nombre que se le otorga al proceso supurativo pulmonar dependerá de la severidad y distribución del proceso y de la relación temporal con la resolución de la enfermedad. De esta forma los neumatoceles pueden, a veces, representar un estado de necrosis en que el material líquido ha sido eliminado y la cavidad se encuentra ocupada por aire o bien un estado tardío de resolución del proceso inflamatorio. Algunas décadas atrás Staphilococcus aureus era el agente que con más frecuencia causaba esta complicación y en especial en los menores de 2 años(12,15). Hoy en día, es el S. pneumo-niae. También pueden causarla pero menos frecuentemente: S. aureus, H. Influenzae b, Streptococcus Grupo A y en forma excepcional se han descrito casos asociados a Mycoplasma pneumoniae(19). En los pacientes adultos toman importancia los anaerobios y las bacterias Gram (-)(6,18).

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Figura 3.- TC de tórax muestra zona de pulmón condensado con imágenes aéreas en su interior (excavación) y zonas de menor impregnación del medio de contraste.

Figura 1.- Niño de 6 años con pleuroneumonía izquierda porS. pneumoniae (demostrado por hemocultivo).


Figura 2.- Ecografía de tórax que demuestra derrame pleural libre, consolidación del parénquima pulmonar con zonas de hipoflujo al doppler.

en la TC que en la Rx. Sólo en un niño las imágenes aéreas fueron vistas en la Rx antes de realizar la TC. De esta forma los autores concluyen que la Rx de tórax es menos sensible en el diagnóstico de la neumonía necrotizante ya que en el 41% no mostró evidencia de necrosis. De los casos que se identificaron por Rx, en el 90% de casos esto fue visualizado primero en la TC de tórax. La identificación radiológica en parte está relacionada con el contenido de las cavidades. Aquellas cavidades con contenido aéreo y no con contenido líquido tienen más posibilidades de ser visualizadas en la Rx de tórax. Aquellas con contenido líquido tienen una densidad radiológica semejante a la del pulmón consolidado adyacente y por lo tanto es menos probable que puedan ser identificadas en la Rx.

Cuando el pulmón se necrosa, el tejido necrótico se liquidifica y forma cavidades llenas de líquido. Cuando parte de este tejido necrótico es expectorado por comunicaciones a bronquios, las cavidades pueden llenarse de aire. Esta secuencia puede contribuir a una detección más precoz y mayor sensibilidad de la TC comparada con la Rx(3,18). Estos mismos autores en otro trabajo(4), analizaron las TC que se realizaron a 44 niños con neumonía que no respondieron adecuadamente al tratamiento. En 21 de los 44, la impreg-nación del medio de contraste visualizado en la TC en la zona de la neumonía fue menor (hipoperfusión) y en los restantes 23 niños la impregnación del medio de contraste fue mayor. Normalmente en una neumonía la impregnación del medio de contraste debida al grado de inflamación asociado a la neumonía es mayor. En este estudio la disminución de la impregnación del medio de contraste se asoció en forma significativa a: mayor ingreso a UTI, hospitalización más prolongada, necrosis del pulmón, y mayor frecuencia de resección. De esta forma la disminución de la impregnación del medio de contraste del parénquima pulmonar en la TC, fue considerado un predictor de enfermedad más severa y puede preceder a la necrosis de pulmón en niños con neumonía.

La TC de tórax es útil para identificar las múltiples cavidades de la neumonía necrotizante o las zonas hipoperfundidas del

En relación a la patogenia de la neumonía necrotizante, el mecanismo por el cual se produce la necrosis del parénquima pulmonar en la neumonía estaría relacionado con la oclusión trombótica de capilares alveolares asociado con inflamación adyacente lo que da como resultado isquemia y necrosis del parénquima pulmonar(3,10). En el diagnóstico de ésta compli-cación la TC de tórax ha demostrado ser más sensible que la Rx de tórax(3,4,10). Retrospectivamente, Donelly y colabo-radores(3) revisaron las TC de tórax realizadas para descartar posibles complicaciones de las neumonías en un período de 3 años. Fueron identificados 17 niños con neumonía necro-tizante, con promedio de edad de 6 años (6 meses-16 años). En 8 de estos el agente causal fue S. pneumoniae, en los restantes no se identificó el agente. Analizaron las Rx obtenidas durante la hospitalización y revisaron la distribución de las opacidades pulmonares y las imágenes aéreas. Cuando estas fueron identificadas, el tiempo de aparición en la Rx fue comparado con el tiempo de aparición en la TC de tórax. Las cavidades fueron vistas en la Rx en 10 de los 17 niños (59%) y en los otros 7 nunca se visualizaron. Además las cavidades fueron vistas en promedio 8 días (2 a 18 días) antes

Figura 4

Figura 5.- Demuestra evolución radiológica con imágenes aéreas y zonas de menor perfusión en la TC (Neumonía excavada).

Figura 6.- Corresponde a una reconstitución topográfica, se visualiza la zona de la neumonía con las cavidades.

74Lozano J.

Figura 4

Figura 4.- Demuestra evolución radiológica con imágenes aéreas (Neumonía excavada).

parénquima pulmonar. También en el diagnóstico de un absceso pulmonar. Entrega información sobre el tamaño y ubicación, es decir , si está cercano o no a la pleura y diferen-ciarlo de un derrame pleural. Permite visualizar el grado de “atrapamiento del pulmón” en el empiema, la identificación en algunos casos de una fístula broncopleural, la mala posición del drenaje pleural y atelectasias(4).

SITUACIÓN ACTUAL EN CHILE

En muchos hospitales de Chile, el número de hospitalizaciones por neumonía bacteriana y por complicaciones de esta también ha aumentado al igual que lo descrito en la literatura. Entre Enero de 1997 y Julio de 2004, 32 niños egresaron desde el Servicio de Pediatría de la Clínica Santa María con diagnóstico de neumonía necrotizante (Tabla 2). La mitad de ellos fueron diagnosticados en los últimos 18 meses.

Las características de los pacientes se encuentran resumidas en la Tabla 3. Se trata de una cohorte de 32 niños de los cuales 15 son hombres y 17 mujeres (relación 1: 1,1), con un promedio de edad de 36.8 meses. El motivo de consulta más frecuente fue la fiebre, tos, dificultad respiratoria y compromiso del estado general. Todos con una neumonía que fue adquirida en la comunidad y sólo uno con preexistencia (cardiopatía congénita operada), ingresaron con el diagnóstico de pleuroneumonía.

Del total de niños, 17 ya habían recibido antibióticos antes del ingreso (53.1%). El resultado de los cultivos fue positivo en el líquido pleural en 12 niños y en hemocultivos, fue positivo en 7. En 2 niños se aisló S. pneumoniae desde el líquido pleural y de los hemocultivos. Lo mismo ocurrió en 1 caso de S. pyogenes y de Alcaligenes faecalis. En resumen cultivo positivo en 15 de los 32 niños (46.9%). El germen más frecuentemente aislado fue el S. pneumoniae en 10 casos (66.6%) (Tabla 4). En todos los casos resultó ser susceptible a penicilina.

A todos los niños se les realizó estudio por imágenes al ingreso a la clínica. Este consistió en una Rx de tórax en

proyección AP y lateral y una ecografía de tórax (Tabla 5).

La Rx de tórax permitió la visualización de imágenes aéreas en 3 niños al ingreso y posteriormente una Rx de control solicitada por mala evolución clínica, reveló la aparición de imágenes aéreas en otros 12 niños. El diagnóstico de ingreso fue pleuroneumonía por lo que a todos se le realizó una ecografía de tórax para caracterizar el derrame pleural (libre o tabicado, cuantía, guía para la toracocentesis o colocación del drenaje pleural). En 20/32, el derrame pleural inicialmente se encontró libre y en 12 multiloculado. A pesar del tratamiento 11 de los 20 niños con derrame libre al ingreso, evolucionaron mal hacia un empiema tabicado.

Del total de ecografías realizadas sólo en 7 niños se decidió evaluar la perfusión del parénquima pulmonar al doppler. En los 7 casos se demostró hipoperfusión y posteriormente evolucionaron hacia la necrosis. Durante la hospitalización se realizó una TC de tórax con medio de contraste a 25 niños.

En todos ellos permitió confirmar la presencia de una neumonía necrotizante. Las indicaciones para la realización

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75 Complicaciones respiratorias asociadas a neumonía bacteriana

fue la persistencia de la fiebre asociada a otra situación que se resume en la (Tabla 6).

Al igual que en otras series publicadas de niños con neumonía necrotizante la evolución se caracterizó por fiebre prolongada, entre 2-25 días después del inicio del tratamiento con anti-biótico (promedio 9 días). Hospitalización también prolongada entre 7-40 días (promedio 15 días) y alto porcentaje de complicaciones (Tabla 7).

CONCLUSIONES

L a evolución de un niño con una neumonía o una pleurone-umonía nos enfrenta al desafío de descartar una o más complicaciones. Cómo fue señalado, los exámenes radiológicos (Rx, ecografía y T C de tórax) son considerados complemen-tarios. En nuestra serie, al igual que lo publicado por otros autores, la Rx demostró se un examen menos sensible que la TC de tórax en el diagnóstico de la neumonía necrotizante. Sólo el 50% de los casos diagnosticados por la TC pudieron ser identificados en la Rx de tórax. La TC fue solicitada por el especialista en aquellos casos de evolución no habitual y no al ingreso del paciente a la clínica. Debe ser realizada con medio de contraste. La disminución de la impregnación del medio de contraste del parénquima pulmonar se debe a la hipoperfusión de este y debe ser considerado un factor de riesgo para una evolución más grave del paciente. Las zonas de hipoperfusión son las que pueden ir posteriormente a la necrosis. Esto último se asocia entre otras cosas a fiebre prolongada la que no se debe a resistencia bacteriana a los antibióticos.

El cambio de esquema antibiótico sólo por persistencia de la fiebre en la mayoría de los casos no está justificado. En nuestros pacientes todos los casos con S. pneumoniae aislados demostraron ser susceptibles a la penicilina y la persistencia de la fiebre en ellos fue atribuida al proceso inflamatorio necrótico pulmonar. L a duración del tratamiento con antibió-ticos endovenosos también fue prolongada. En general se recomienda el uso de los antibióticos por vía endovenosa por un mínimo de 7 a 10 días y luego cambio a la vía oral, siempre y cuando el niño se encuentre afebril los últimos 3-4 días, muestre una mejoría parcial y una tendencia a la normalización de los parámetros de laboratorio (PCR, VHS). Se continúa con antibióticos por vía oral hasta la normalización de la VHS. La ecografía de tórax es un examen muy útil en la caracterización del derrame pleural. Es de un menor costo que la TC de tórax. La información entregada obviamente depende de su operador. Con doppler se pueden revelar zonas de hipoflujo que se correlacionan con las áreas de baja impregnación del medio de contraste en la TC y que luego pueden ir a la necrosis y excavación del pulmón. En nuestra serie no se realizó ecografía con doppler en forma sistemática. En los 7 pacientes que se realizó esta, demostró hipoflujo. Este resultado sugiere evaluar la ecografía con doppler como un examen útil en el diagnóstico de la neumonía necrotizante utilizando la TC de tórax como estándar de referencia.

Debemos considerar la neumonía necrotizante una com-plicación grave de la neumonía bacteriana. Un 75% de los niños de esta serie clínica presentó insuficiencia respiratoria (severa y con necesidad de ventilación mecánica un tercio de ellos), shock un 37.5% y neumotórax 28%. La frecuencia y la gravedad de las complicaciones observadas nos permiten sugerir que estos pacientes se hospitalicen en unidades de intermedio o UTI donde pueden ser monitorizados y tratadas oportunamente estas complicaciones. A pesar de la frecuencia de las complicaciones, la mayoría de los pacientes evolucionó favorablemente con el tratamiento médico.

M. Solange CaussadeDepartamento de PediatríaPontificia Universidad Católica de Chile

Correspondencia: M. Solange Caussade. Pediatra Broncopulmonar. Departamento Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile.E-mail: [email protected]




Resumen

Se entiende como neumonía recurrente a la presencia de al menos 2 episodios de neumonía en un año o tres episodios en toda la vida, existiendo mejoría radiológica entre ellas. En la mayoría de los casos existe alguna enfermedad de base, siendo la más frecuente el asma bronquial. Según la realidad de cada centro de salud, otras causas frecuentes las constituyen el síndrome aspirativo, inmunodeficiencias, cardiopatías congénitas, y en menor grado fibrosis quística, malformaciones, compresión, alteración funcional de vía aérea entre otras. Para enfocar adecuadamente su diagnóstico etiológico es conveniente diferenciar si se trata de neumonías localizadas o de diferente localización; así, si corresponden al primer grupo su estudio será dirigido a la búsqueda de malformaciones de vía aérea o de parénquima pulmonar; si se manifiestan en diferente ubicación deberá investigarse alguna enfermedad sistémica de base. En este trabajo se revisan algunas consideraciones diagnósticas y se brinda una aproximación al manejo práctico.

Palabras Claves: Neumonía recurrente, asma, alteraciones anatómicas, niños.

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INTRODUCCIÓN

Las infecciones respiratorias bajas aún son un importante problema de salud en nuestro país, constituyendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en pediatría, desconocién-dose la cifra de pacientes que presentan neumonías recu-rrentes (NR). Se entiende por NR como la presencia de al menos 2 episodios de neumonía en un período de un año, o al menos 3 episodios en toda la vida. En ambos casos debe existir una mejoría radiológica entre los episodios(1-6). Se considera el diagnóstico de neumonía persistente en los casos en que no existe mejoría radiológica entre los episodios(1). La mayoría de los niños con NR tiene alguna causa identificable (81-89% según diferentes estudios)(3-7). La etiología dependerá en gran medida de la población estudiada, ya que influirá la edad, situación socioeconómica, enfermedades inmunológicas o infecciosas prevalentes en el lugar donde reside el niño, o del lugar donde se reclutan los pacientes (nivel ambulatorio, hospitalario, centros de derivación). En nuestro medio es frecuente la evaluación de pacientes con diagnóstico de NR, sin ser realmente este el diagnóstico, de ahí la importancia de contar siempre con la documentación radiológica de los episodios. Una historia clínica detallada, examen físico exhaus-tivo y la revisión de imágenes permitirán al clínico confirmar el diagnóstico de NR y orientar su estudio según la etiología de base sospechada.

EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia de esta patología no ha sido bien estudiada en

pediatría, aunque se han descrito cifras entre 6,4 y 9% en niños hospitalizados(4-6), y a nivel ambulatorio una frecuencia de 1 en 18 niños que consultan por neumonía adquirida en la comunidad(8). En el nivel secundario, en consulta especialista broncopulmonar, se han descrito cifras de 3%(7).

GRUPOS DE RIESGO

Los lactantes con NR tendrían mayor probabilidad de tener alguna malformación anatómica, asma o aspiración a vía aérea. Los niños con enfermedad neuromuscular tienen mayor riesgo de presentar neumonías aspirativas a repetición. Los pacientes que padecen de bronquiectasias (fibrosis quística, disquinesia ciliar, etc) o inmunodeficiencias adquiridas o congénitas, cardiopatías congénitas, también tienen mayor riesgo de hacer mayor número de neumonías. Los niños desnutridos, con infecciones extrapulmonares agregadas, podrían tener además alguna inmunodeficiencia.

CUADRO CLÍNICO

L a historia clínica de un niño con NR debe incluir antecedentes perinatales (asfixia, distres respiratorio, íleo meconial), ante-cedentes de infecciones recurrentes, problemas para su alimentación (trastorno deglución), familiares (fallecidos por enfermedad respiratoria, asma, atopía), exposición a alergenos y tabaco, asistencia a sala cuna o jardín infantil, número de hermanos. Debe siempre investigarse el antecedente de síndrome asfíctico por la posibilidad de aspiración de un cuerpo extraño.

La neumonía se presenta clásicamente con fiebre, tos y dificultad respiratoria, puede además haber cefalea, calofríos,

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Figura 1.- Clasificación etiológica de la neumonía recurrente según su distribución anatómica: Igual sitio afectado.

Traducción de Sheares BJ. Pediatric Ann 2002;31:109-114.


IGUAL SITIO AFECTADO

Obstrucción Intraluminal

• Cuerpo extraño• Impactación mucosa• Broncomalacia• Estenosis bronquial• Tumor endobronquial

Obstrucción Extrínseca

• Adenopatías• Compresión vascular• Cardiomegalia

Malformaciones Congénitas

• Vía aerea• Pulmonares:

• Quiste broncogénico• Malfornación

adenomatoidea quística• Enfisema lobar congénito• Secuestro pulmonar

Traducción de Sheares BJ. Pediatric Ann 2002;31:109-114.

DISTINTO SITIO

AFECTADO

Asma

Síndrome aspirativo

Fibrosis quística

Disquinesia ciliar

Cardiopatía congénita

Inmunodeficiencias

Hemosiderosis pulmonar

Figura 2.- Clasificación etiológica de la neumonía recurrente según su distribución anatómica: Diferente sitio afectado.

dolor abdominal. Al examen físico se puede observar retrac-ciones, uso de musculatura accesoria, en lactantes es frecuente escuchar quejido espiratorio; se ausculta signos de disminución de aireación pulmonar y de consolidación (disminución del murmullo pulmonar, respiración soplante, crepitaciones). Un diámetro torácico anteroposterior aumentado sugiere obs-trucción de vía aérea asociado (asma, fibrosis quística), la presencia de hipocratismo digital orienta hacia la presencia de bronquiectasias (fibrosis quística, disquinesia ciliar). Los signos de rinitis alérgica y eczema orientan a la presencia de alergia y por lo tanto asma como causa de base. Un creci-miento pondoestatural insuficiente puede asociarse a síndromes de inmunodeficiencia o fibrosis quística.

ESTUDIO GENERAL

Como ya se mencionó, es fundamental contar con imágenes radiológicas (anteroposterior y lateral) de cada episodio de neumonía para determinar si se trata de NR o persistentes y orientar su estudio etiológico. Según la extensión y presencia de complicaciones (atelectasia, cavitación, absceso, derrame pleural, neumotórax) debe realizarse uno a más controles radiológicos. En la etapa aguda pueden ser útiles el hemograma, PCR (reacción de polimerasa en cadena), hemocultivos.

ESTUDIO ESPECÍFICO

La forma más práctica de evaluar un paciente con NR es analizando su localización, según sea siempre el mismo sitio afectado o este sea de diferente localización. En las Figuras 1 y 2 se enumeran las etiologías según este enfoque(9).

Neumonía localizada

La observación de imágenes recurrentes o persistentes en

una misma área implica la presencia de obstrucción intraluminal, compresión extraluminal o anomalías estructurales de la vía aérea o del parénquima pulmonar. Una de las causas más frecuentes de obstrucción intraluminal en los niños es la aspiración de un cuerpo extraño; también esta puede deberse a una inadecuada movilización de secreciones con impactación mucosa, broncomalacia localizada, estenosis bronquial o tumores endobronquiales (siendo el tumor carcinoide el más frecuente en pediatría)(1,2,9). La compresión extraluminal puede ser secundaria a adenopatías (TBC, hongos, neoplasias), vasos aberrantes (anillos vasculares, sling de la arteria pulmonar) o cardiomegalia, tumores parenquimatosos o quistes congé-nitos.

Aún se describe el síndrome del lóbulo medio, entidad que se manifiesta por neumonía y/o atelectasia recurrente del lóbulo medio(1,9). El bronquio del lóbulo medio emerge desde el bronquio intermedio en ángulo agudo y es relativa-mente largo antes de subdividirse, lo que condiciona mayor susceptibilidad de este lóbulo para infectarse y colapsarse. Además, no existe ventilación colateral entre este y los lóbulos adyacentes. Las causas más frecuentes de este síndrome son el asma y las adenopatías tuberculosas. Las malformaciones anatómicas asociadas con NR incluyen estenosis y malacia de la vía aérea, presencia de bronquios ectópicos o supernu-merarios (como el bronquio traqueal encontrado en el caso 1), y malformaciones pulmonares como secuestro pulmonar, quistes broncogénicos o pulmonares, malformación adeno-matoidea-quística. En un estudio nacional(10), Vega-Briceno y colaboradores describen los hallazgos endoscópicos más frecuentes en 65 pacientes con NR, de los cuales 59 (91%) presentaban imágenes unifocales. En 46% de ellos se encontró algún defecto de la vía aérea baja, siendo los más frecuentes

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Figura 3.- Bronquiolitis den un lactante de 6 meses

Caussade S.

Figura 4.- Neumonía LSD

Figura 5.- Condensación persistente en LSD 4 semanas post -neumonía

bronquio traqueal, malacia, estenosis o presencia de bronquios supernumerarios.

La evaluación inicial de una NR localizada, en especial si se asocia con la presencia de atelectasia, debe incluir la visualización de la vía aérea mediante broncoscopía flexible, lo que permitirá determinar inmediatamente si existe obstrucción intra o extraluminal(10) . En el caso de existir atelectasia este procedi-miento además podría ser terapéutico. Si se sospecha la presencia de un cuerpo extraño, debe asociarse, o sólo utilizarse la broncoscopía rígida, que en este caso permitirá su extracción. Si la broncoscopía no es diagnóstica o existe alta sospecha de lesión congénita pulmonar el examen de elección es la tomografía computada. La angiografía y resonancia nuclear magnética son útiles para detectar anillos vasculares, sling o vasos anómalos que irrigan un secuestro pulmonar.

Neumonía de diferente localización

Si el sitio afectado es diferente según los episodios, puede existir una alteración en el mecanismo de tos o clearance mucociliar, broncoconstricción o alteración inmunológica(1). El asma es lejos la causa más frecuente de NR(2,3,11,12)

debido a la presencia de broncoconstricción y aumento de secreciones bronquiales que ocluyen la vía aérea distal, lo que además resulta en la formación de atelectasias. Se ha descrito un diagnóstico tardío de asma en niños hospitalizados por NR(4,6) y en niños que consultan a nivel de especialista por NR(8). Además, se describe un riesgo relativo de 4:1entre la presencia de neumonía recurrente y subsecuente diag-nóstico de asma (7). Si se considera el grupo de pacientes hospitalizados por NR, una de las etiologías más frecuentes es la aspiración hacia vía aérea(4,5,9) . Esto se debe a altera-ciones en la deglución, reflujo gastroesofágico o ambos, los que están presentes especialmente en pacientes con patología neuromuscular; también debe considerarse la presencia de una fístula traqueoesofágica. En los pacientes con fibrosis quística las secreciones bronquiales son espesas y se acumulan en la vía aérea, predisponiendo a infecciones virales y bacterianas. Por su incidencia relativamente desconicida en nuestro país (estimación de 1/5000 – 6000 recién nacidos vivos) debe estudiarse siempre que un niño presente NR. Se debe considerar el diagnóstico de disquinesia ciliar primaria

en los pacientes que presenten otitis media a repetición, sinusitis o rinitis crónica; esta entidad se presenta como síndrome de Kartagener (situs inverso , sinusitis y bronquiectasias) sólo en el 50% de los casos. Las inmunodeficiencias causan infecciones recurrentes sinopulmonares y también infecciones extra–respiratorias. Las alteraciones más frecuentes son las deficiencias humorales, especialmente de Ig A e hipogamag-lobulinemia transitoria de la infancia; en pacientes con altera-ciones en linfocitos T debe descartarse la infección por HIV.

En los casos de NR de diferente localización la orientación diagnóstica inicial será determinada por la historia clínica. Si esta es sugerente de aspiración deberá realizarse estudio de deglución (videodeglución, estudio dinámico de esófago-estómago-duodeno) y reflujo gastroesofágico (pH metría). Si estos antecedentes no están presentes, aunque la historia sea muy sugerente de asma bronquial, debe realizarse test del sudor y estudio inmunológico básico (inmunoglobulinas totales, hemograma). En caso de ser esto normal debe considerarse el estudio de cilio mediante biopsia o cepillado nasal o biopsia bronquial, y replantear el diagnóstico de reflujo gastroesofágico y aspiración. Si el niño es asmático y tiene la edad suficiente para colaborar se solicitará espirometría y eventualmente pruebas de provocación bronquial, además de pruebas cutáneas para alergenos.

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Figura 8.- Neumonía lóbulo medio y lóbulo inferior izquierdo.

Figura 9.- Neumonía lóbulo medio y língula.


Caso 1.- Paciente de sexo masculino, gemelar, RNPT 29 semanas EG, peso nacimiento 1310 gramos, alta sin 02 a las 6 semanas. A los 6 meses de vida presenta bronquiolitis, de manejo ambulatorio (Figura 3), no se identifica imagen en lóbulo superior derecho. A los 8 meses se hospitaliza por neumonía de lóbulo superior derecho (Figura 4). En control radiológico un mes después persiste imagen en lóbulo superior derecho (Figura 5). Se realiza fibrobroncos-copia que demuestra la presencia de un bronquio traqueal (Figura 6).

Caso 2.- Paciente de sexo masculino, sin antecedentes perinatales. Presenta bronquiolitis a los 2 meses de vida, una primera hospitalización por neumonía a los 3 meses de vida (Figura 7), luego 2 episodios de sibilancias. A los 5 meses de vida se hospitaliza nuevamente por neumonía (Figura 8), a los 8 meses nuevo episodio de sibilancias y a los 10 meses otra hospitalización por neumonía (Figura 9). Al examen físico destacan signos de atopia, y existen antecedentes familiares de rinitis alérgica (la madre), y asma (el padre). Se realizan exámenes: test del sudor normal, Inmunoglobulinas A-G-M- E normales, Hemograma: eosinofilia. Diagnóstico: asma bronquial.

CONCLUSIÓN

Siempre debe confirmarse el diagnóstico de NR con radiología. Los estudios etiológicos deben enfocarse según la localización anatómica de las neumonías. Una historia clínica y examen físico exhaustivo permitirán un enfoque etiológico. Si bien en la mayoría de las veces los niños con NR tienen alguna causa identificable, la causa más frecuente es el asma bronquial.

Figura 6.- Fibrobroncoscopia que demuestra la presencia de (1) Carina; (2) Bronquio fuente derecho; (3) Bronquio fuente izquierdo; (4) Bronquio traqueal.

M. Elena Guarda, Carlos CasarUnidad de Enfermedades RespiratoriasHospital Roberto del Río

Correspondencia: María Elena Guarda. Pediatra Broncopulmonar. Unidad de Enfermedades Respiratorias. Hospital Roberto del Río.E-mail: [email protected]




Resumen

Establecer el diagnóstico de tuberculosis (TBC) en nuños no es fácil. Muchas de sus manifestaciones son inespecíficas, por lo que requiere alto índice de sospecha. Mas aún, en nuestro medio, la TBC es una condición infrecuente. Este artículo brinda una revisión en torno a los conceptos contacto y primoinfección, ilustrando de manera breve algunos escenarios clínicos como TBC pulmonar primaria progresiva, TBC osea y eritema nodoso de nuestra práctica diaria.

Palabras Claves: Tuberculosis, manifestaciones clínicas, primoinfección, niños.

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Tabla 1.- Morbilidad por tuberculosis SSMN

AÑO 1998 AÑO 2002

Todas formas 132 Todas formas 132

Tasa 21.0 Tasa 20.3

Pulmonar 101 Pulmonar 83

Tasa 16.1 Tasa 12.8

INTRODUCCIÓN

L a tuberculosis (TBC) en el niño, suele cursar con manifesta-ciones clínicas inespecíficas y muchas veces incluso asintomática, lo que retrasa el momento del diagnóstico. Esto es particu-larmente grave, pues los niños pequeños recientemente infectados con el Mycobacterium tuberculosis tienen el mayor riesgo de hacer enfermedad tuberculosa incluyendo las formas más graves: forma miliar y meningitis TBC. El diagnóstico también se dificulta por el hecho que la TBC infantil ha llegado a ser una patología poco frecuente en nuestro medio y habitualmente no está entre los diagnósticos diferenciales de la práctica pediátrica habitual. Además, la TBC en un niño pequeño, se puede considerar un evento centinela ya que indica una infección reciente por una fuente adolescente o adulto en su medio familiar(1).

Por esto, el estudio de los contactos de los pacientes con TBC, especialmente pulmonar, es una de las estrategias más importantes para interrumpir la transmisión y el desarrollo de enfermedad TBC a futuro. La realidad de nuestro Servicio de Salud (SSMN), es semejante a la situación nacional, con una tasa de 20/100.000 y letalidad de 9,9/100 (año 2003 INE), cifras que no se ha logrado disminuir en el último quinquenio (Tabla 1).

Contactos TBC

Del total de pacientes adultos diagnosticados con TBC pulmonar, quienes son la fuente principal de contagio infantil (casos índices), se logró estudiar los contactos de 49 y 78 % de los casos durante 1998 y el 2002, respectivamente. La tabla 2 muestra los hallazgos encontrados. Es de destacar que el estudio, se realizó tanto en los contactos de pacientes con TBC pulmonar (tanto bacilífera como no bacilífera). También es la práctica a nivel internacional, pues en ambas

situaciones, se logra detectar niños infectados y enfermos. Se realizó PPD al ingreso y si era negativo, al tercer mes se repetía. Consideramos infectados aquellos niños con PPD >10mm y radiografía de tórax normal.

Primoinfección

Aunque la forma más frecuente descrita de TBC infantil es la primoinfección (complejo primario), éste suele ser asin-tomático, por lo que difícilmente se diagnostica, salvo en estudio de los contactos. Curiosamente, ésta no ha sido la situación de nuestro grupo, diagnosticando primoinfección sólo en 1 contacto/año. Sin embargo, hay que considerar que un grupo importante de los contactos no llega a estudiarse. Otras formas de presentación de la primoinfección TBC, al estudiar los contactos, han sido la de nódulo pulmonar, TBC pulmonar primaria progresiva, tumor torácico y TBC ósea en falange de mano (espina ventosa) la que se manifestó luego de 6 meses de profilaxis.

Así también, a partir de niños con enfermedad tuberculosa, tales como pleuresías tuberculosas y dos casos de TBC diseminadas que fallecieron, se ha logrado identificar la fuente de contagio en el ambiente familiar de esos niños. Los

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Figura 1.- Adenopatía Hil iar derecha y condensación del LSD

Figura 2.- Nótese la presencia de adenopatía hi l iar

Figura 3.- Rx de tórax AP 6 meses post-tratamiento

Tabla 2.- Estudio de contactos de pacientes con TBC pulmonar

AÑO 1998 2002

N˚ casos estudios 49 59

N˚ casos indices 101 83

N˚ contactos estudiados 125 128

Infectados TBC al inicio 29 59

Viraje PPD al 3er mes 15 11

Total infectados (latente) 44 70


Figura 4.- Rx de tórax lateral 6 meses post-tratamiento

siguientes casos, se presentan para ilustrar lo que hemos encontrado en estos años de pesquisa de TBC; los 2 primeros se encontraron al estudiar contactos de pacientes con tuber-culosis pulmonar y los otros 2 se diagnosticaron por cuadro clínico. A continuación presentamos una serie de escenarios TBC pediátricos.

CASO 1: PRIMOINFECCIÓN TBC

Kanon es un niño de 1 año 4 meses, nacido en USA. Reside en Chile desde los 4 meses. A los 10 meses presentó una neumonía de evolución habitual, tratada en forma ambulatoria. La radiografía de tórax (Rx) mostró imágenes intersticiales. Luego ha estado sano. Acudió al policlínico por ser contacto de un tío abuelo, quien presentó TBC pulmonar BK positivo. Al examen se encuentra eutrófico, sin alteraciones al examen físico, salvo ausencia de cicatriz BCG. La madre informó que no recibió la vacuna al nacer. PPD 2 UI = 23 mm. Rx tórax: adenopatía hiliar derecha y condensación de lóbulo superior derecho (Figura 1 y 2).

Se realizó baciloscopías y cultivo de contenido gástrico, siendo ambas negativas. Hemograma: normal, VHS: 1 mm. en la 1ª hora. Dado el antecedente epidemiológico, el PPD positivo sin BCG y la imagen radiológica, se concluyó que se trataba de una primoinfección TBC y se trató como tal, con desaparición de la adenopatía y normalización de la Rx tórax al 6º mes de tratamiento (Figura 3 y 4).

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Figura 5.- Rx de tórax AP; neumonía LSI

Figura 6.- Rx de tórax lateral; neumonía LSI

Figura 7.- Nótese la presencia de foco óseo (osteomielit is)a nivel costal derescho

Figura 8.- Neumonía y atelectasia del LSD a los 8 meses de vida

Guarda ME et al.

CASO 2: TBC PULMONAR PRIMARIA PROGRESIVA

Angie, de 5 años, portadora de mielomeningocele operado con válvula derivativa ventrículo peritoneal. Consultó en policlínico respiratorio por ser contacto de un hermano de 19 años de edad que presentó TBC pulmonar Koch directo ++. La niña es totalmente asintomática. PPD 2U: 25 mm. La Rx tórax mostró gran sombra de condensación en lóbulo superior izquierdo (LSI) e hilio izquierdo con imagen redonda de adenopatía (Figura 5 y 6).

Se realizarón 3 baciloscopías siendo todas negativas y cultivo de Koch negativo. Hemograma: GR: 4.350.000 x mm3. Hto: 39% Hemoglobina: 11,4 gr/dl Leucocitos 7.600 x mm3. Eo: 2, Bas: 0, Miel: 0, Juv: 0, Bac: 2, Seg: 45, Linf: 39, Mon: 12 VHS: 30 mm/1ª hora. Basados en la historia epidemiológica, la Rx tórax y el PPD hiperérgico, se planteó una primoinfección primaria progresiva y se trató como tal con RHP 50 dosis y RH 30 dosis con regresión total de imágenes radiológicas. La paciente no tuvo síntomas de infección respiratoria ni compromiso general en todo el periodo de tratamiento. La hermana de 3 años tuvo estudio negativo, por lo que sólo recibió profilaxis por 3 meses.

La forma en que se llegó al diagnóstico de TBC en esta niña, a través de estudio de todos los contactos de un caso índice, ilustra la necesidad de ser acucioso en estos casos, ya que actualmente, es en este grupo donde se hace el hallazgo de nuevos casos infantiles. Aunque la TBC pulmonar primaria progresiva, se describe en niños con desnutrición importante, inmunodeficiencia, o también en aquellos expuestos a contagio masivo, en este caso pudo tratarse de esta última situación.

CASO 3: TBC ÓSEA

Sofía 3 años, recibe un golpe en zona costal derecha, pre-sentando aumento de volumen en dicha zona. Se diagnostica fractura de 3ª y 4ª costilla derecha. Evoluciona con mayor aumento de volumen y al 5º día se agrega eritema, aumento de calor local y fiebre. Se hospitaliza con diagnóstico de absceso costal y probable osteomielitis (Figura 7). Se drena con anestesia local. El cultivo fue positivo a Staphylococcus aureus y se trata con Cloxacilina por 21 días, dándose de alta con herida en recuperación. Sin embargo ésta no cicatriza. Por este motivo un mes después se decide intervenir y se encuentra fístula cutánea que alcanza hasta periostio costal.

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LECTURAS RECOMENDADAS

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2. Starke,Jeffrey Tuberculosis in Children. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25: 353-364.

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Tuberculosis. Actualización de Normas Técnicas. 1996.

Figura 9.- Eritema nodoso


Se realiza fistulectomía y biopsia en la que se informa la presencia de granulomas tipo Langerhans. No se logra detectar bacilos y el cultivo fue negativo. La radiografía costal, mostró solución de continuidad en arco anterior de 4° costilla derecha, en relación a probable malformación costal. Se trata como TBC extrapulmonar con RHP (50 dosis) y RH (40 dosis). Evoluciona en forma satisfactoria, con cierre de la herida operatoria al 2º mes. La Rx costal al fin de tratamiento se normalizó.

Al revisar la historia previa se encuentra, a los 8 meses de edad, neumonía y atelectasia de segmentos basales del lóbulo superior derecho, cuyas imágenes (analizadas retrospectiva-mente) son sugerentes de complejo primario TBC, diagnóstico que no se hizo en el momento de esta radiografía (Figura 8). En este caso no se encontró caso índice adulto y dado el hallazgo de imagen contigua sugerente de primoinfección TBC, podría tratarse de infección por continuidad. La TBC osteoarticular es una de las formas extrapulmonar, que ocurre dentro de los primeros años posterior a la primoinfección, debido a la diseminación vía hematógena del bacilo de Koch, durante la primoinfección, habitualmente es sintomática, pero con síntomas poco específicos o confundentes con otras patologías inflamatorias ósteoarticulares. De ahí la importancia de buscar bacilo de Koch siempre (como rutina) en biopsias de hueso, sinovial, etc.

CASO 4: ERITEMA NODOSO

Natalia, niña de 6 años de edad, comienza bruscamente con eritema y aumento de volumen en cara anterior de ambas piernas, sensible, doloroso y caliente. Consulta médico que diagnostica eritema nodoso (Figura 9), trata con penicilina benzatina y solicita anti-estreptolisinas, que son normales. Se indica prednisona 2 mg/Kg con rápida desaparición de las lesiones. Al suspender la prednisona reaparecen las mismas

lesiones. Se solicita PPD 2 UI = 17 mm, Rx de tórax normal y hemograma normal con VHS de 20 mm. Se investiga exhaustivamente las posibles fuentes de TBC y no se encuen-tran, ni en la casa ni en el colegio. A solicitud de la madre, sin fundamento muy lógico en ese momento, se hace examen de orina que muestra leucocitos 20 por campo con cultivo negativo. Se solicita baciloscopía y cultivo de Koch en orina que es positivo a los 30 días con 3 colonias. Se hizo estudio de pieloTAC que no mostró alteraciones de cálices ni de pelvis renal.

La historia de esta niña, que en este momento es una curiosidad clínica, nos enseña que: En todo eritema nodoso debemos investigar la tuberculosis, ya que, aunque menos frecuente en esta época, sigue estando presente y que la TBC es una de las causas tanto de eritema nodoso como de queratoconjuntivitis flictenular; la TBC renal, que clásicamente es de adultos y no se describe en la edad pediátrica, puede aparecer, y como aún tiene poco tiempo de evolución, no encontramos las deformaciones características de los cálices y de la pelvis renal, es importante la búsqueda bacteriológica. Una vez iniciado el tratamiento antituberculoso las lesiones desaparecieron en dos semanas y el examen de orina se normalizó.

Resumen

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva mas frecuente en niños en los Estados Unidos de América (EUA). Pese a los grandes avances de la medicina, la edad promedio de sobrevida en EUA es 32,9 años. La causa mas común de muerte es la enfermedad pulmonar, siendo el trasplante pulmonar la única solución para los estados mas avanzados. Las indicaciones para trasplante varían según cada centro; estas incluyen: fracaso a terapia médica, pobre calidad de vida, capacidad de los sistemas de salud de proveer medicamentos, terapias y cuidados. Por otra parte muchas de las contraindicaciones han ido cambiando y se analizan de manera individual. La transferencia debe ser temprana, con una adecuada comunicación para establecer metas apropiadas. El reciente puntaje para asignación de pulmones permite clasificar a los pacientes según edad, riesgos y probabilidad de fracaso. Debe reconocerse que el trasplante pulmonar pediátrico en FQ es una forma de prolongar la vida en algunos casos, pero significa cambiar una enfermedad por otra.

Palabras Claves: Trasplante pulmonar, complicaciones, bronquiolitis obliterante, niños.

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 84


Fibrosis quística: ¿Cuándo referir un niño paratrasplante pulmonar?Katherine Rivera-Spoljaric, Albert FaroWashington UniversitySaint Louis, Saint Louis, MO, EUA

Correspondencia: Albert Faro MD. Universidad de Washington. Saint louis. MO, EUA. Email: [email protected]

INTRODUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria letal mas común entre la población caucásica en los Estados Unidos de América (EUA). En el último reporte de la Fundación de FQ de los EUA habían 21, 742 pacientes diagnosticados de los cuales el 6.5% eran hispanos(1). El defecto se hereda de manera autosómica recesiva y la mutación genética ha sido localizada en el brazo largo del cromosoma 7(2). El producto genético de este gen es el “cystic fibrosis conductance regulador (CFTR) “, una proteína de 1480 amino ácidos que controla el transporte de sodio y cloro a través de la membrana celular (3). El fenotipo característico depende del grado de actividad de la proteína CFTR. Los pacientes con la deficiencia más severa desarrollan injuria pulmonar, ileo meconial y deficiencia pancreática(4).

La prueba diagnóstica principal es la medición de concen-tración de cloro en el sudor. Otras pruebas que ayudan a confirmar el diagnóstico son: pruebas de DNA para identificar la mutación específica, análisis del semen, radiografías de los senos paranasales demostrando infecciones sinusales, pruebas de la función exocrina pancreática tal como elastasa fecal, lavado broncoalveolar, ultrasonido demostrando ausencia del conducto deferente en los varones, y medidas de la diferencia del potencial nasal(5). La predisposición a infecciones pulmo-nares es la parte más importante para determinar el grado de injuria pulmonar. La evidencia apunta hacia el grado de

injuria pulmonar como uno de los puntos más importantes de la enfermedad ya que determina la morbilidad y mortalidad. Los proveedores de salud pueden intentar detener el progreso de la enfermedad pulmonar supervisando de cerca la función pulmonar, la flora del tracto respiratorio, y usando terapias de prevención tales como terapia respiratoria diaria y agresiva, antibióticos, y agentes mucolíticos(6).

Desafortunadamente, a pesar de los avances médicos, la edad de supervivencia en los EUA es 32.9 años de edad con una tasa de mortalidad anual de 1.7 por cada cien pacientes (1). La causa más común de muerte es enfermedad pulmonar avanzada y hasta hoy la única solución en esta etapa es el transplante pulmonar. Varios modelos han sido descritos en la literatura con el propósito de ayudar a los proveedores de salud en cuanto al momento apropiado para referir a un paciente con FQ para ser evaluado para un transplante pulmonar . En este trabajo nos enfocaremos en estos modelos y en las características de los pacientes candi-datos a transplante pulmonar.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES GENERA-LES PARA TRANSPLANTE PULMONAR

El transplante pulmonar está indicado en niños con una condición pulmonar progresiva y potencialmente letal como lo es la FQ en su etapa avanzada. Desde el 1987 se han realizado más de 1,300 transplantes del pulmón o pulmón-corazón en niños(7). Desde 1991 al 2004, la FQ fue el diagnóstico responsable del 72% de los transplantes de pulmón en niños de 11 a 17 años de edad y del 36.5% en

85

Tabla 1.- Trasplante pulmonar pediátrico: Indicaciones (Enero 1991 - Junio 2004)

Tabla tomada y modficada de J Heart Lung Transplant 2005;24:945-982.

Diagnósticos Edad: < 1 año Edad: 1-10 años

Fibrosis quística 72 (36.5%)

Hipertensión pulmonar primaria 7 (13.7%) 26 (13.2%)

Enfermedad cardíaca congénita 24 (47.1%) 21 (10.7%)

Fibrosis pulmonary idiopática 12 (6.1%)

Enfermedad vascular del pulmón 7 (13.7%) 6 (3.0%)

Re-trasplante por bronquiolitis no-obliterativa en niño 3 (5.9%) 8 (4.1%)

Re-trasplante por bronquiolitis obliterativa 11 (5.6%)

Neumonitis intersticial 3 (5.9%) 7 (3.6%)

Bronquiolitis obliterativa (no re-transplante) 9 (4.6%)

Bronquiectasis 2 (1.0%)

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica/ enfisema 2 (1.0%)

Otros 7 (13.7%) 21 (10.7%)


en los EUA son B. multivorans (genomovar II) y B. cenocepacia (genomovar III)(9). Esta última, aumenta la tasa de mortalidad por un 30 - 40% en los pacientes de FQ y su presencia es una contraindicación absoluta en la mayoría de los centros de trasplante pulmonar en los EUA. En algunos centros de Canadá se ha estudiado la posibilidad de trasplantar a estos pacientes siempre y cuando el manejo posterior al transplante sea más riguroso, pero estas medidas necesitan más estudios de investigación antes de ser consideradas internacionalmen-te(10).

La adherencia al tratamiento médico es sumamente impor-tante, pues el régimen terapéutico al cual los pacientes son sometidos usualmente se torna mas complicado con el paso del tiempo. Esto es así debido que el paciente tiene que tomar medicamentos todos los días por el resto de su vida y éstos pueden tener efectos adversos. La literatura denota que los pacientes adolescentes son los que están en más riesgo de no ser consistentes con su tratamiento luego del transplante, tal vez por ser una etapa de la vida en que se lucha en contra de varios factores emocionales en adición a los cambios físicos. Siendo los adolescentes la mayoría de los pacientes pediátricos con FQ que se someten a trasplante de pulmón, ellos merecen atención especial durante el proceso de selección. Durante este proceso es muy importante establecer una relación de confianza con el equipo de trans-plante donde el paciente se sienta cómodo al igual que la familia. De esta manera se pueden trazar metas a cumplir durante el periodo previo al trasplante donde el paciente pueda demostrar que es capaz de mantener su tratamiento según indicado. Existen otras situaciones específicas dirigidas a los pacientes con FQ que discutiremos a continuación.

niños de 1 a 10 años de edad(8) (Tabla 1 y Figura 1). Las indicaciones generales para referir pacientes a evaluación para transplante de pulmón incluyen: fracaso a terapia médica máxima; una calidad de vida pobre; capacidad del paciente, de la familia y de su sistema de salud para proveer medica-mentos, terapias, y cuidados complejos luego del transplante; y evidencia médica de alta posibilidad de rehabilitación.

Existen varias contraindicaciones generales que han sido definidas ya que minimizan la posibilidad de éxito del transplante pulmonar. Estas contraindicaciones se clasifican en absolutas o relativas. Las contraindicaciones absolutas definen situaciones que claramente colocan al paciente en un alto riesgo de obtener un resultado pobre luego del transplante. Estas situaciones están detalladas en la tabla 2. Las contraindicaciones relativas son aquellas que aumentan el riesgo de obtener un curso post-operatorio pobre pero que se deben evaluar de manera individual en cada paciente.

Entre estas contraindicaciones son especialmente impor-tantes la adherencia al tratamiento y la colonización por organismos microbiológicos las cuales han demostrado dis-minuir la supervivencia post-trasplante. Previamente, un paciente con vía aérea colonizada por Burkholderia cepacia era rechazado durante el proceso de selección como una contraindicación absoluta debido a que este microorganismo estaba asociado con un resultado pobre luego del transplante; sin embargo, en los últimos años, se ha descubierto que B. cepacia esta compuesto no de una sóla bacteria sino de varias especies de bacterias interrelacionadas colectivamente llamadas complejo de B. cepacia. Cada una de estas especies tiene una virulencia diferente en cuanto a la FQ. Las mas comunes

86Rivera-Spoljaric K et al.

Figura 1.- Diagnóstico en los reciptores de trasplante pulmonar (Edades: 11-17 años)

Tabla tomada y modficada de J Heart Lung Transplant 2005;24:945-982.

3% 2%6%

10%

4%

3%

72%

Enfermedad cardiacacongénita

Fibrosis quística

Fibrosis pulmonar

Otros

Hipertensión pulmonarprimaria

Re-trasplante

Bronquiolitis obliterativa(no re-trasplante)

Porcentajes

2%

72%

2%

4%

10%

6%

3%

Tabla 2.- Contraindicaciones

Contraindicaciones Absolutas Contraindicaciones Relativas

Falta de adherencia al régimen terapéutico actual Nutrición pobre

Cáncer activo Adicción a drogas

Sepsis Pleurodesis

Tuberculosis Infección con Aspergillus

Insuficiencia renal Ventilación mecánica en el curso peri-operativo

Insuficiencia hepática Infección con Micobacteria atípica

Disfunción cerebral Diabetes descontrolada

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Tratamiento con esteroides sistémicos

Inmunodeficiencias congénitas Obesidad

Enfermedad neurovascular severa Escoliosis severa

Debilidad muscular general que impidan el procesode rehabilitación.

CARACTERÍSTICAS DE PACIENTES CON FIBROSIS QUÍSTICA QUE SON ELEGIBLES PARA TRANSPLANTE PULMONAR

Cada centro de transplante establece su criterio particular durante la evaluación de cada caso según su experiencia, pero hay modelos en la literatura que nos ayudan a establecer pautas(11). El primer modelo fue publicado en 1992 por Kerem et al (Tabla 3) donde se describe un alto riesgo de mortalidad para pacientes que sufren de FQ si tienen un FEV1

(volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada) menor del 30% del predicho. Otros factores tomados en consideración son un nivel alto de PaCO2 y un nivel bajo de PaO2 en la prueba de gases arteriales, junto con pacientes menores, género femenino y un estado nutricional pobre(12). Luego que se publicara este sistema de criterios, se han publicado otros estudios donde se refuerza la importancia del FEV1 como uno de los criterios principales. Entre estos está un estudio realizado en el Hospital de Niños

87

Tabla 3.- Criterios de Kerem

Criterios de Kerem

FEV1 < 30% de lo predicho

paO2 < 55 mmHg

paO2 > 50 mmHg

Género femenino

Edad más joven


de Boston donde se sugiere la evaluación para transplante cuando pacientes jóvenes con FQ demuestran su mejor FEV1 (mejor en un periodo de seis meses) en el rango menor del 50% del predicho(13). Otra manera de referir es utilizando la razón de declinación del FEV1. Esta última a sido descrita en la literatura de transplante en adultos, donde se sugiere que los pacientes con FQ deben ser evaluados para transplante en el momento en que su razón de declinación en función pulmonar o el tiempo que se tomaría el FEV1 el llegar al 20% de lo predicho, iguala al tiempo de espera para recibir pulmones de un donante(14) . Debido a nuevas implementa-ciones del sistema de alocación, esta última referencia afecta mayormente a los pacientes adolescentes.

En el 2001 se publicó un modelo de cinco años de super-vivencia creado por Liou y colegas de la Universidad de Utah el Salt Lake City, basado en la información del registro de pacientes de la Fundación de FQ con el propósito de identificar características clínicas claves en los pacientes que sufren de esta enfermedad en relación a la probabilidad de un mejor resultado luego de transplante pulmonar(15). Este modelo incluyó datos en cuanto a edad, FEV1, genero, “z-score” (predictor z) para peso en comparación con la edad, insufi-ciencia pancreática, diabetes mellitus, infección con Staphylo-coccus aureus, infección con Burkerholderia cepacia, y número anual de exacerbaciones pulmonares agudas.

Luego en el 2002, Mayer-Hamblett y colegas de la Univer-sidad de Washington en Seattle, publicaron un modelo predictor de dos años de supervivencia con el propósito de ayudar en la selección de pacientes apropiados para candidatura a transplante pulmonar(16). Aquí se describieron como los predictores importantes a la edad, estatura, FEV1, microbiología del tracto respiratorio (B. cepacia o P. aeruginosa), número de hospitalizaciones para exacerbaciones pulmonares, y numero de tratamientos con antibióticos intravenosos en la casa.

Otro factor importante a tomarse en consideración es la tolerancia al ejercicio en relación al consumo de oxígeno y al índice de reserva respiratoria durante el mismo, los cuales han sido señalados como predictores de mortalidad aunque no superiores al FEV1

(17-18). Siguiendo este tema se sugirió un modelo -luego de ser publicado- un estudio realizado en Londres donde se demostraron como predictores de pronós-tico pobre el porcentaje bajo de FEV1 y a la oxigenación

arterial baja durante la prueba de caminar por doce minutos, y a un nivel alto de ritmo cardíaco en adición a edad joven, sexo femenino, nivel de albúmina bajo, y nivel de hemoglobina bajo(19). Luego se han validado las pruebas de caminata de seis minutos, y la prueba de pasos en escalón (“step”) de 3 minutos(20) como medidas de tolerancia al ejercicio en pacientes candidatos a transplante pulmonar.

Un estudio realizado en el 2005 en la Universidad de Utah en Salt Lake City, sugiere que en los pacientes adolescentes con FQ, el trasplante pulmonar no mejora la supervivencia comparado con la supervivencia antes del trasplante(21). Sin embargo, han surgido varias críticas a este estudio incluyendo el uso de controles inapropiados, la probabilidad de que el modelo sobreestima la supervivencia antes del trasplante ya que no incluyeron los predictores de mortalidad incluidos en el nuevo sistema de asignación de trasplantes, y la exactitud cuestionable de su modelo debido a que no incluyeron los pacientes trasplantados con alto riesgo de mortalidad a corto plazo antes del trasplante(22).

En adición, los resultados de este estudio hacen contraste marcado con un estudio realizado en el Reino Unido que demostró una ventaja marcada en supervivencia para los niños con FQ y enfermedad pulmonar terminal con un cociente de riesgo univariado para trasplante de 0.41 y p=0.003(23).

En resumen, en los pacientes de FQ las indicaciones específicas incluyen enfermedad pulmonar progresiva e inhabilidad física para realizar las tareas del diario vivir, a pesar de terapia médica óptima, en adición a un FEV1 <30%. Las contraindicaciones específicas incluyen la flora microbiológica colonizadora del tracto respiratorio siendo B. cenocepacia la más común, y la enfermedad del hígado avanzada, aunque en algunos centros hacen transplantes de pulmón e hígado. Los demás factores tales como el incremento en la frecuencia de las hospitalizaciones, la caída rápida de la función pulmonar, la hipoxemia y la hipercapnia tal como mencionados anterior-mente ayudan a avanzar el proceso de referido(11).

PROCESO DE EVALUACIÓN

Durante el proceso de evaluación para transplante pulmonar se toman en consideración los factores mencionados ante-riormente, pero estas pautas no intentan ser recomendaciones absolutas y cada paciente debe ser evaluado individualmente. La transferencia temprana o precoz ayuda al centro de transplante a obtener un mayor conocimiento del estado médico del paciente y a su vez a evaluar el progreso de la enfermedad. En adición, ayuda a establecer una relación médico-paciente estrecha y permite comenzar a educar al paciente y a la familia sobre el proceso de trasplantación y el régimen riguroso de tratamientos que conlleva la etapa luego de la intervención quirúrgica. De esta manera el equipo de transplante colectivamente determina si hay algún factor social que impida el éxito del transplante. Siendo este el caso, se pueden establecer contratos o metas con el paciente y la familia donde puedan demostrar su habilidad e interés en seguir el plan terapéutico(24).

88Rivera-Spoljaric K et al.

SISTEMA DE PUNTAJE PARA LA ASIGNACIÓN DE PULMONES (“LUNG ALLOCATION SCORE”)

En Mayo del 2005, la póliza para asignación de pulmones en los EUA fue enmendada por la Red para la Adquisición y Transplante de Órganos (OPTN) de un sistema que asignaba pulmones donados a base de tiempo de espera a uno basado en la puntuación para la asignación de pulmones (“Lung Allocation Score” ó LAS)(25). Este esta basado en una escala numérica que va del 0 (menos enfermo) al 100 (gravemente enfermo) y se utiliza para clasificar a los candidatos a trasplantes de pulmones a partir de los 12 años en adelante. El sistema le asigna un número a cada individuo basado en la urgencia con que necesita un trasplante y las probabilidades de éxito después de hacerlo. El número se calcula usando los valores de laboratorio, los resultados de las pruebas de función pulmonar en adición a las otras pruebas mencionadas en la sección anter ior, y el diagnóst ico pr incipal ( 26 ) .

Debido a la preocupación de que los pacientes adolescentes competían con los adultos con el sistema de asignación antiguo, el comité de transplante pediátrico de la OPTN recomendó un esquema de asignación de acuerdo con la edad del paciente(25). Según esta propuesta los pulmones de donantes menores de 12 años son ofrecidos primero a candidatos menores de 12 años a base del tiempo de espera, y luego a los candidatos de 12 a 17 años basado en su puntuación (LAS), antes de hacer la oferta a los candidatos adultos. Los pulmones de donantes de 12 a 17 años son ofrecidos primero a los candidatos de la misma edad de acuerdo a su puntuación, y luego a los candidatos menores de 12 años de acuerdo al tiempo de espera antes de ser ofrecidos a los candidatos adultos.

CASOS ESPECIALES: TRASPLANTE DE HÍGADO-PULMÓN, Y TRASPLANTES DE PULMÓN CON ÓRGANOS PROVENIENTES DE DONANTES VIVOS

Una de las complicaciones de la FQ es el daño hepático, lo cual se describió en las secciones anteriores como una de las contraindicaciones absolutas para el trasplante pulmonar. Debido a esto se han descrito en la literatura casos en pacientes donde se trasplantan ambos órganos simultánea-mente cuando reúnen los criterios para trasplante pulmonar y trasplante de hígado. En estudio retrospectivo realizado recientemente en nuestro centro, se midió la incidencia de bronquiolitis obliterativa, la supervivencia del injerto y el paciente, y la incidencia de rechazo agudo en pacientes pediátricos tratados con trasplante de pulmón e hígado. En los pacientes que sobrevivieron más allá de un mes, se demostró una tendencia a menores episodios de rechazo agudo y en adición ningún paciente reunió los criterios del síndrome de bronquiolitis obliterativa sugiriendo que este grupo de pacientes posee cualidades inmunológicas distintas a los pacientes simplemente trasplantados de pulmón(27).

En el caso de los pacientes recibiendo ventilación mecánica invasiva, la decisión de trasplantarlos o no, es un tema de controversia. Los datos registrados por la Sociedad Interna-

cional de Trasplantación de Corazón y Pulmón sugiere que este tipo de pacientes están a alto riesgo de obtener un resultado pobre luego de trasplante con un riesgo relativo de mortalidad de 1.76, p< 0.0001(28). Sin embargo, existen dos estudios realizados en centros sencillos demostrando que en un grupo selecto de pacientes con FQ, el resultado luego del transplante en los pacientes ventilados es comparable con el de otros pacientes que no fueron ventilados antes del trasplante. En nuestra experiencia con pacientes pediátricos recipientes de trasplante, la ventilación mecánica antes del trasplante predice un resultado pobre a corto plazo al igual que aumenta el riesgo de disfunción primaria del injerto y disminuye la tasa de supervivencia en un año(29). En el futuro será muy importante encontrar factores que identifiquen aquellos pacientes que se beneficiarían de trasplante pulmonar a pesar de estar bajo ventilación mecánica.

Otros casos a tomarse en consideración son los de trasplante de pulmón con injertos provenientes de donantes vivos en contraste a injertos provenientes de donantes muertos. Este tipo de trasplante se utiliza para los pacientes que no pueden esperar el tiempo pautado en la lista de espera para injertos de cadáveres, ya sea por deterioro inminente o por deterioro esperado e inevitable que eliminaría al paciente como candidato a trasplante en el futuro. Los injertos se obtienen de donantes saludables, usualmente miembros de la familia inmediata. Usualmente se trasplantan los lóbulos inferiores del pulmón derecho e izquierdo de dos donantes distintos. En un estudio retrospectivo de la Universidad del Sur de California se demostró que la incidencia de bronquiolitis obliterativa aparenta ser menor en los pacientes que reciben injertos de donantes vivos en comparación con injertos cadavéricos(30). Sin embargo, la supervivencia de los pacientes que reciben injertos de donantes vivos es comparable con los pacientes de trasplantes cadavéricos, y la tasa es similar entre los pacientes adultos y pediátricos.

CONCLUSIONES

El trasplante pulmonar pediátrico en los pacientes con FQ es una de las únicas opciones de tratamiento para prolongar la vida. Existen varios esquemas a seguir para decidir cuando referirlos a evaluación para trasplante pulmonar. En nuestro centro, antes de decidir el momento adecuado para trasplantar a los pacientes, tomamos en consideración la función pulmonar del paciente (FEV1 < 30% predicho), la trayectoria de decadencia de la función pulmonar , la frecuencia de hospita-lizaciones, la necesidad de oxigeno suplementario, la presencia de hipercapnia, el estado emocional del paciente, la calidad de vida del paciente, el patrón de resistencia a antibióticos de los microorganismos infectando las vías aéreas, y el estado nutricional del paciente. En cuanto a los centros que nos envían pacientes para evaluación, al existir la duda sobre el mejor momento para el referido, es mejor temprano que tarde pues le permite al equipo del centro de transplante establecer una relación cercana con el paciente. Es importante entender que el trasplante pulmonar no es una cura, al contrario, es cambiar una enfermedad por otra. Requiere un

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89 Fibrosis quística: ¿Cuándo referir un niño para trasplante pulmonar?

compromiso del paciente y la familia con el médico, y el régimen a seguir es de por vida. Mientras avanzamos en el campo de trasplante, y nuestro conocimiento aumenta a través de estudios multicéntricos, es nuestra creencia que la promesa de trasplantación será una realidad excitante para muchos de nuestros pacientes.

Resumen

Introducción: La fibrosis quística (FQ) es una condición inflamatoria preferentemente neutrofílica que compromete el sistema respiratorio. Algunos autores han sugerido un beneficio discreto del uso de macrólidos como drogas anti-inflamatorias en determinadas circunstancias. Objetivo: Revisar los trabajos publicados en torno al uso de macrólidos en pacientes con FQ. Material y Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica considerando ensayos clínicos originales indexados en el National Library of Medicine (MEDLINE/Pubmed) empleando las palabras: macrolides, azithromycin, immunomodulating, antiinflammatory, airway, cystic fibrosis and children. Resultados: Se identificaron seis ensayos clínicos que evaluaron los efectos de la azitromicina en niños y adultos con FQ. Tres de los ensayos incluyeron placebo, pero sólo dos incluyeron menores de 18 años. El antecedente de colonización crónica con P. aeruginosa no fue un criterio de selección exclusivo. En todos se observó algún beneficio tanto en VEF1 como CVF. Luego de descontinuar la azitromicina, los niveles de función pulmonar retornaron a su nivel basal. En general, la tolerancia fue adecuada sin claras diferencias con el placebo. Conclusiones: Existe un claro pero modesto beneficio del uso de azitromicina en niños con FQ, especialmente estando colonizados por P. aeruginosa; aunque esta casi libre de efectos adversos, aún faltan estudios que determinen sus efectos a largo plazo.

Palabras Claves: Macrólidos, pulmón, antiinflamatorio, inmunomodulador.

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl 90


Macrólidos en fibrosis quística:Pasado, presente y futuroLuis E. Vega-Briceño, Ignacio SánchezHospital Josefina MartínezEscuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile

Correspondencia: Luis E. Vega-Bericeño. Pediatra Broncopulmonar. Hospital Josefina Martínez. Laboratorio Respiratorio. Lira 85, 5to Piso, Santiago Centro. Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile. Email: [email protected]

INTRODUCCIÓN

Los macrólidos son una compleja familia de antibióticos, derivados de las especies Streptomyces descubiertos a mediados del siglo pasado. Se caracterizan por la presencia de un anillo lactónico con al menos uno de sus azúcares aminados(1). Se reconoce que los macrólidos tienen un amplio efecto anti-biótico frente a bacterias gram positivas aeróbicas, anaeróbicas, gram negativas, organismos atípicos y Mycobacterium avium. Recientemente, diversos estudios han revelado sus propie-dades anti-inflamatorias tanto en niños como en adultos(2).

El objetivo de esta revisión, es brindar una actualización en torno a la evidencia que soporta el uso de estos antibióticos (específicamente azitromicina) como droga anti-inflamatoria en pacientes con fibrosis quística (FQ); para ello, se realizó una búsqueda bibliográfica considerando revisiones, ensayos clínicos o artículos originales indexados en el National Library of Medicine (MEDLINE/Pubmed) empleando como palabras claves: macrolides, azithromycin, immunomodulating, antiin-flammatory, airway, cystic fibrosis y children.

MECANISMOS ANTI-INFLAMATORIOS

Antes de iniciar una descripción detallada de los estudios publicados que demuestran el rol de la azitromicina en pacientes con FQ, describiremos brevemente las propiedades antiinflamatorias de los macrólidos conocidas. Para una mejor comprensión, el lector puede encontrar publicaciones recientes (3-7).

Modulación de la cascada inflamatoria

Los macrólidos inhiben la producción y secreción de citoquinas pro-inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNFα (3,4,8). Este efecto puede ser producto de la inhibición del factor nuclear kappa B (NF-Kb), una proteína esencial para la transcripción de genes de moléculas pro-inflamatorias como IL-8; un potente factor quimiotáctico para neutrófilos, eosinófilos y otros mediadores inflamatorios(9). Inhiben la expresión de la enzima oxido nítrico sintetasa inducible disminuyendo la formación de anión superóxido y de radicales libres, pudiendo tener algún rol en condiciones pulmonares con predominio del componente oxidativo como FQ(10).

Efecto en los Neutrófilos

Diversos estudios han mostrado una disminución de la migración y actividad quimiotáctica de los neutrófilos luego

91

Tomado de Rev. Chil. Ped. 2005; 76: 559-66.

Figura 1.- Mecanismos antiinflamatorios propuestos como responsables.

Macrólidos en fibrosis quística: Pasado, presente y futuro

los pacientes con FQ colonizados por P. aeruginosa, los macrólidos disminuyen hasta un 80% la viscosidad del moco comparado con placebo, probablemente relacionado con la disminución en la producción de alginato(4,22).

Broncoconstricción

Los macrólidos disminuyen la expresión de endotelina-1, un potente vasoconstrictor y broncoconstrictor natural. Un estudio in vitro demostró que la administración de macrólidos inhibe la contracción de las células musculares lisas del epitelio bronquial humano en respuesta al estímulo eléctrico(23).

AZITROMICINA

La azitromicina es un macrólido usado habitualmente por su actividad antibacteriana en niños y adultos. Está aprobada para el tratamiento de la otitis media aguda y neumonía adquirida en la comunidad en pacientes mayores de 6 meses y el tratamiento de faringitis o amigdalitis a partir de los 2 años de edad(24). La azitromicina tiene una vida media tisular larga y se acumula en el esputo y pulmones de los pacientes tratados (6). El rol potencial de la azitromicina en FQ está

de la exposición con macrólidos, ya que inhiben la formación de citoquinas, leucotrieno B4 y otras macromoléculas nece-sarias para la adhesión de estas células(10,13).

El biofilm

La colonización crónica por P. aeruginosa ocurre en casi el 80% de los pacientes con FQ en algún momento de la enfermedad14). Esta colonización reduce la sobrevida a medida que se incrementa el número de polimorfonucleares y proteasa en el esputo. Los macrólidos modifican la virulencia de la P. aeruginosa, disminuyendo la liberación de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas(15). La P. aeruginosa mucoide produce alginato, formando un biofilm que hace difícil su erradicación. La azitromicina disminuye los complejos inmunes séricos, la inflamación secundaria y la adherencia de la P. aeruginosa al epitelio respiratorio(16,20).

Aspectos sobre el moco

L os macrólidos inhiben la expresión de genes productores de mucina de las células del epitelio bronquial, disminuyendo la producción de moco por las células caliciformes(16,21). En

92Vega-Briceño LE et al.

Tabla 1.- Ensayo clínico con Azitromicina en pacientes con fibrosis quística.

Autores Diseño N Rango de edad, Dosificación Duración % Cambio Reaccionesmedia, mediana (meses) VEF1, CVF, FEF25-75 adversas

Jaffé et al. 7 6-17, 12, NR NR mediana VEF1: 11,0 NSAbierto 7,2 CVF: 11,3

Pirzada et al. 36 NR, NR, NR 250 mg QD media 9,4 VEF1: 2,2 NSPareado, placebo CVF: 5,7controlado

Anstead et al. 14 NR, 24, NR 250 mg QD media 22,3 VEF1: 5,8 CVF: 4,8 NSObservacional FEF25-75: 6,5

Wolter et al. 60 18-44, 28, NR 250 mg QD 3 VEF1: 3,0Randomizado, CVF: 3,8doble ciego,placebocontrolado

Equi et al. 41 8-18, NR, 14 250 mg QD 6 VEF1: 5,4 CVF: 3,9 NSRandomizado, peso ²40 kg FEF25-75: 11,4doble ciego, 500 mg QDplacebo peso >40 kgcontrolado,cruzado

Saiman et al. 185 6-Adulto, 20, NR 250 mg LMV 6 VEF1: 4,4 CVF: 3,7 Nauseas,Randomizado, Peso <40 kg diarrea,doble ciego, 500 mg LMV sibilancias placebo Peso ³40 kcontrolado

VEF1= Volumen espiratorio forzado en primer segundo; CVF= Capacidad vital forzada; FEF25-75%= Flujo espiratorio forzado al 25-75% de la CVF; NR= no reportado; NS= diferencia no significativa comparado con placebo; QD= Cada 24 horas; LMV= lunes, miércoles y viernes.

extrapolado a partir de la experiencia con panbronquiolitis difusa (PBD), enfermedad respiratoria similar a la FQ. En pacientes con PBD la terapia con eritromicina a largo plazo mejoró los síntomas y la sobrevida(25,26).

La azitromicina ha sido evaluada como opción terapéutica para pacientes con FQ debido a sus propiedades antiinflama-torias(27) . El mecanismo preciso mediante el cual la azitromicina ejerce estos efectos no ha sido dilucidado. Las clases antimi-crobianas de uso habitual en el tratamiento de exacerbaciones agudas de la FQ, como las cefalosporinas de tercera genera-ción, aminoglucósidos y fluoroquinolonas no parecen ejercer ninguna acción antiinflamatoria directa significativa(28). Para-dójicamente, el tratamiento con eritromicina o claritromicina no ha sido beneficioso en los pacientes con FQ(16,29).

Hasta el momento de hacer nuestra revisión, seis ensayos clínicos han evaluado los efectos de la azitromicina en niños y adultos con FQ (Tabla 1)(30-35). De los tres ensayos rando-mizados y controlados con placebo realizados, sólo dos incluyeron pacientes pediátricos menores de 18 años(34,35). Aunque en todos se observó beneficio con azitromicina, el más reciente proporciona la evidencia más clara de mejoría terapéutica(35). Wolter y colaboradores en un estudio rando-mizado, doble ciego y controlado con placebo incluyeron a 60 adultos con FQ, observando que el tratamiento con

azitromicina produjo una mejoría en la calidad de vida total (p=0,035), reducción en el número de terapias antibióticas asociadas a exacerbaciones respiratorias agudas (p<0,037) y una menor tasa de declinación del VEF1 (p=0,047) y CVF (p=0,001) teórico (33). Este beneficio se observó a pesar de las características basales de los pacientes que indicaban que el grupo de tratamiento tenía función pulmonar menor que el grupo placebo (promedio VEF1 50,9% vs. 62,3%, promedio CVF 67,3% vs. 77,5%). El grupo con tratamiento también fue más pequeño en promedio y pesó menos que el grupo placebo; sin embargo, los cambios de respuesta en la función pulmonar fueron pequeños, lo que sugiere una mantención en lugar de mejoría.

En el primer ensayo que incluyó pacientes menores de 18 años con FQ, la función pulmonar sólo fue afectada levemente después de un curso de azitromicina de 6 meses(34). Este elegante (por su diseño) ensayo clínico, prospectivo de 15 meses, randomizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo, incluyó 41 menores (18 hombres y 23 mujeres) entre 8 y 18 años de edad, con un VEF1 promedio de 61% (rango: 33-80%). El antecedente de colonización crónica con P. aeruginosa no fue un criterio de inclusión específico. Los criterios de exclusión fueron enfermedad hepática, daño auditivo, colonización por Burkholderia cepacia, trasplante

93 Macrólidos en fibrosis quística: Pasado, presente y futuro

previo de órgano, tratamiento con antibióticos macrólidos o corticosteroides orales durante más de 14 días, o tratamiento con dornasa alfa iniciado dentro de los 2 meses de recluta-miento. La dosificación de azitromicina se basó en el peso: pacientes con 40 kg. o menos recibieron 250 mg 1 vez al día, y aquellos con más de 40 kg. recibieron 500 mg. 1 vez al día. Un cambio clínicamente significativo en la medición de la respuesta primaria, VEF1, y las mediciones de respuesta secundaria, CVF y FEF25-75, se definió como un cambio superior o inferior al 13% y 20%, respectivamente. En todas las mediciones durante el tratamiento, VEF1 promedio, CVF promedio y FEF25-75 promedio fueron superiores en los pacientes tratados con azitromicina que en los pacientes con placebo. Sin embargo, la diferencia relativa mediana en el VEF1 teórico entre azitromicina y placebo fue sólo del 5,4% (p>0,05). Se observó una mejoría del VEF1 superior al 13% en 13/41 pacientes, mientras que el deterioro superior al 13% se observó en 5 (p=0,059). La diferencia relativa mediana de CVF y FEF25-75 teórica entre ambos grupos fue 3,9% y 11,4%, respectivamente (p>0,05). Los resultados de este estudio indican que el tratamiento con azitromicina en niños y adolescentes podría producir beneficios clínicamente importantes en la función pulmonar en cerca del 33% de los pacientes pero podría agravar la función pulmonar en el 10-20% de los pacientes aproximadamente.

El segundo estudio que incluyó pacientes menores a 18 años fue un ensayo randomizado y controlado en 185 pacientes mayores de 6 años de edad con historia de coloni-zación crónica por P. aeruginosa y un VEF1 teórico 30% (35). De los 185 pacientes, 15 (peso corporal promedio <40 kg.) recibieron azitromicina 250 mg. 3 veces por semana, 72 (peso corporal promedio ³40 kg.) azitromicina 500 mg. 3 veces por semana, y 98 placebo. Los criterios de exclusión del estudio fueron historia de B. cepacia o micobacterias no tuberculosas dentro de los 2 años de detección, enfermedad hepática activa, terapia con antibióticos endovenosa u oral dentro de los 14 días de detección, terapia con un corticos-teroide 20 mg. o más dentro de los 30 días de detección y terapia con tobramicina inhalada, dornasa alfa o ibuprofeno en dosis elevada iniciada dentro de los 60 días de detección. El uso de dornasa alfa y tobramicina inhalada fue similar en los grupos tratamiento y placebo. En el grupo azitromicina (ambos grupos con dosis), 9 pacientes tenían 6-12 años de edad, 35 con 13-18 años y 43 mayores de 18 años. La respuesta primaria, cambio relativo del VEF1, fue de 6,2% en favor de azitromicina. Esto se vio reflejado en un 4,4% de mejoría en el grupo azitromicina y una declinación de 1,8% en el grupo placebo (p=0,001). La respuesta fue observada el día 28 y persistió hasta el término del tratamiento.

Cuatro semanas después de la discontinuación de azitro-micina, el VEF1 retornó a porcentajes casi basales, indicando la necesidad de terapia prolongada para mantener los bene-ficios. La CVF teórica mejoró 3,7% en el grupo azitromicina pero declinó 1,3% en el grupo placebo (p=0,002). La tasa de incremento de peso fue mayor en los pacientes tratados con azitromicina, los que aumentaron un promedio de 0,7 kg. más que los tratados con placebo (p=0,02). El tratamiento

con azitromicina causó significativamente menos exacerbaciones respiratorias (p = 0,03) y se asoció a menos hospitaliza-ciones (p=0,05). En base al cuestionario de calidad de vida para FQ, la actividad física mejoró (p=0,05) pero no la calidad de vida total (p=0,35). Este estudio informó mejoría en 2 predictores de mortalidad en pacientes con FQ (función pulmonar y estado nutricional), lo que indica que la azitromicina podría ser beneficiosa en niños con FQ.

La experiencia clínica indica que azitromicina es mejor tolerada que otros antibióticos macrólidos. Dos estudios controlados con placebo informaron que la terapia con azitromicina no causó efectos adversos en niños o adultos con FQ (33,34). En un tercer estudio que evaluó seguridad como respuesta primaria, la mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada(35). En los grupos azitromicina y placebo, las náusea (33% vs. 16%), diarrea (23% vs. 8%) y sibilancias (17% vs. 4%) ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con azitromicina (p<0,01). Se sostuvo que la mayor movilización de secreciones del tracto respiratorio causó el aumento de sibilancias.

La colonización por Staphylococcus aureus suele ocurrir a una edad temprana en niños con FQ(36). En pacientes con FQ se ha observado un mayor riesgo de seleccionar especies de estafilococo resistentes a macrólidos después de terapia con azitromicina(37,38) . Dado que S. aureus raramente es un patógeno significativo de FQ en adolescentes o adultos, las implicancias clínicas de este hallazgo son aún escenario de debates.

Las micobacterias no tuberculosas son un segundo patógeno respiratorio potencial en FQ. La colonización ocurre en cerca del 13% de los pacientes con FQ y la prevalencia aumenta con la edad(39,40). Aunque las micobacterias no tuberculosas no parecen tener efectos adversos de corto plazo en la función pulmonar en pacientes con FQ, no se pueden descartar efectos en la respuesta a largo plazo(40). Para minimizar el riesgo de seleccionar cepas resistentes a macrólidos, se recomienda a los médicos detectar micobacterias no tuber-culosas en pacientes con FQ antes de iniciar la terapia con azitromicina y con posterioridad cada 6 meses(41). La azitro-micina no ha incrementado el riesgo de resistencia bacteriana en estudios controlados que incluyeron pacientes con FQ tratados hasta por 6 meses(33-35).

La azitromicina ha sido relacionada con menos interacciones medicamentosas que otros antibióticos macrólidos(42), pero ha tenido un fuerte efecto inhibitorio sobre la actividad de dornasa alfa in vitro, posiblemente mediante la unión a ADN humano y/o a la misma dornasa alfa(43). La interacción sugerida entre azitromicina y dornasa alfa fue observada clínicamente en un estudio randomizado y controlado(34). Sin embargo, un estudio posterior informó beneficios en la función pulmonar asociados a terapia con azitromicina, aunque el 75% de los pacientes en el grupo tratamiento activo fue tratado conco-mitantemente con dornasa alfa(35).

94Vega-Briceño LE et al.

CONCLUSIONES

L a azitromicina parece ser una modalidad terapéutica antiin-flamatoria bien tolerada y clínicamente eficaz para mantener la función pulmonar en niños y adultos con FQ (33-35). Gran parte de la experiencia con azitromicina ha sido con pacientes mayores de 13 años con historia de colonización crónica por P. aeruginosa, y no ha sido estudiada en niños menores a 6 años de edad. Azitromicina 250 mg. 3 veces por semana en pacientes con menos de 40 kg. de peso y 500 mg. 3 veces por semana en aquellos con más de 40 kg. de peso se podría recomendar en pacientes a partir de los 6 años de edad con colonización crónica por P. aeruginosa. La azitromicina podría beneficiar a pacientes sin historia documentada de P. aeruginosa con sospecha de infección, aunque aún falta literatura que respalde esta afirmación.

Los efectos beneficiosos de la azitromicina en pacientes con FQ se observan generalmente luego del primer mes de iniciar el tratamiento, pero podrían retardarse 4-6 meses en algunos pacientes(34,35). Tanto el personal de salud como los pacientes debieran informarse de esta variabilidad en el tiempo de respuesta. La terapia con azitromicina hasta por 6 meses parece ser segura; siendo las náusea, diarrea y sibilancias los efectos adversos predominantes(35). L a continuación de la terapia sería necesaria para mantener los beneficios asociados al tratamiento con azitromicina. Actualmente se está realizando una evaluación de la eficacia y seguridad de este agente para períodos de tratamiento mayores a 6 meses.

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Rodrigo Bustamante V.(1), Leonardo Gaete G(2).1 Programa de Anatomía y Biología del Desarrollo2 Programa de Farmacología Clínica y molecular, ICBM. Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile

Correspondencia: Leonardo Gaete G., Programa de Farmacología Molecular y Clínica. Instituto de Ciencias Biomédicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile, Santiago, Chile. E-mail: [email protected]


Factores determinantes de la calidad de losinhaladores presurizados de dosis medida


Resumen

Los inhaladores presurizados de dosis medida (IPDMs) son una de las herramientas terapéuticas de elección en el tratamiento del asma y EPOC. Los IPDMs son un producto farmacéutico complejo ya que la calidad del principio activo, su formulación, los propelentes, la válvula dispensadora y el envase, entre otros, son factores determinantes de su eficacia y seguridad. Con la aparición de distintas formulaciones de IPDMs, una tentación razonable es optar por el producto de menor precio. No obstante, para que esta decisión sea acertada, es indispensable que la calidad de las formulaciones esté asegurada. Este aspecto le compete a la autoridad sanitaria, pese a limitaciones presupuestarias, de infraestructura y de equipamiento disponibles. En este artículo se discuten aspectos que determinan la calidad de los IPDMs, los controles de calidad requeridos y la evidencia que avala la intercambiabilidad entre innovadores y genéricos.

Palabras Claves: Inhaladores, bioequivalencia, EPOC, intercambiabilidad.

95

INTRODUCCIÓN

El tratamiento de las enfermedades respiratorias mediante principios activos contenidos en aerosoles, presenta varias ventajas por sobre la terapia sistémica, destacando la respuesta más rápida y la disminución de los efectos adversos(1,2). La efectividad del principio activo inhalado depende no sólo de la formulación, sino también, del dispositivo dispensador y de la habilidad del paciente para usarlo correctamente. Este último aspecto, constituye la mayor limitante para el uso de ésta vía de administración(3). La necesidad de desarrollar nuevas formulaciones y el impedimento de continuar usando clorofluorocarbonos ha impulsado la generación de una amplia variedad de dispositivos, lo que ha provocado diversas discusiones y confusiones al momento de decidir cuál de ellos prescribir y cómo usarlos correctamente.

De acuerdo a su desarrollo histórico, los aerosoles pueden agruparse en tres categorías: el nebulizador y los dispositivos compactos y portátiles posteriormente desarrollados, inhalador presurizado de dosis medida (IPDM) y el inhalador de polvo seco (IPS). El IPDM solucionó el problema del bulbo de presión manual de los nebulizadores y se ha convertido en el más utilizado actualmente(4). Se estima que las drogas broncodilatadoras y antiinflamatorias contenidas en IPDMs (administradas con espaciador), constituyen la práctica estándar para tratar a pacientes adultos con EPOC, produciéndose aproximadamente 500 millones de unidades/año(5). En Chile, 2.703 personas murieron el año 2003 por enfermedades

pulmonares obstructivas, siendo el asma la causa en el 6,1% de éstas(6).

El primer IPDM genérico conteniendo salbutamol no fue aprobado por la FDA hasta 1995. Esta tardanza fue motivada por la carencia de un método aceptable y válido para establecer la bioequivalencia del genérico con el innovador(7). Existe evidencia in vitro, que indica que IPDMs producidos por compañías diferentes, difieren en la cantidad de principio activo liberado(8), en el número de dosis emitidas y en la cantidad liberada por dosis(9). Otro factor determinante para la introducción de cualquier sustancia particulada a los pulmones es su tamaño. Si éstas presentan un tamaño mayor a 10 µm se depositarán principalmente en la cavidad oral y en la orofaringe, en tanto que si miden menos de 0,5 µm se espiran sin ser depositadas en los pulmones. En consecuencia, las partículas expelidas por los aerosoles deben presentar un tamaño entre 0,5 y 5 µm para depositarse en los bronquiolos respiratorios(10). De acuerdo con lo anterior, los efectos clínicos dependen de la formulación utilizada. En este artículo se revisan algunos aspectos que determinan la calidad de los IPDMs, así como los controles de calidad requeridos y la evidencia que avala la intercambiabilidad entre innovadores y genéricos.

COMPONENTES DE UN IPDM

Un IPDM consta de varias partes o componentes (Figura 1), las que en su conjunto determinan la eficacia del dispositivo. Estos componentes son el contenedor, el o los propelentes, la formulación de la droga, la válvula medidora y el disparador. Hace ya muchos años se demostró que el tamaño del aerosol de un IPDM está influenciado por una variedad de factores

96Factores determinantes de la calidad de los inhaladores presurizados de dosis medida

Figura 1.- Componentes de IPDM.

Contenedor

Principio activo(en solución o en suspensión)más propelentes

Sello elastométrico

Válvula medidora

Orificio desalida

asociados a cada uno de estos componentes(11). En algún momento se denominó a los IPDM, como “la más compleja forma de dosificación usada en medicina”(12). El conocimiento de sus componentes nos permite entender ésta afirmación, aunque con la introducción de los IPS y nebulizadores controlados por microprocesador, también es comprensible que esta afirmación carezca de sentido en un futuro próximo.

En un IPDM podemos distinguir:

a) Contenedor: El primer prototipo de IPDM se formuló en una botella de 10 mL de capacidad, luego se utilizó acero inoxidable y en la actualidad se prefiere el uso de aluminio por ser más liviano, más compacto, menos frágil y proteger al principio activo de la luz. Debe ser fabricado con materiales inertes, capaz de soportar la alta presión generada por el propelente y evitar su fuga. La cobertura interior del puede ser útil para prevenir la adhesión de partículas de la droga y evitar su degradación química(13).

b) Propelentes: Son gases licuados por compresión, que a presión atmosférica pasan a la fase gaseosa. Se requiere que sean no tóxicos, no inflamables, compatibles con la formulación (sea ésta una suspensión o una solución), y que tengan densidad y punto de ebullición adecuados(14). Para asegurar una dosificación reproducible, la presión de vapor del propelente debe ser constante a través de la vida útil del IPDM. Los clorofluocarbonados (CFC) cumplen estos requisitos, lo que explica porqué los IPDM han sido formulados con el altamente volátil CFC-12 (diclorodifluorometano). Otros propelentes, tales como CFC-11 (triclorofluorometano) y CFC-114 (diclorotetrafluoroetano), tienen puntos de ebullición mayores y se utilizan para modificar la presión de vapor y/o facilitar la preparación de la formulación. Una propiedad clave de los CFCs es que dentro del sellado forman un sistema de dos fases (una líquida y otra saturada de vapor), de manera tal que existe un equilibrio dinámico entre las fases, lo que genera una presión de vapor constante que no es afectada por lo lleno o cercano a terminarse que esté la formulación contenida en el IPDM. Esta presión de vapor alcanza valores entre 3-5 atmósferas, dependiendo de

la mezcla de propelentes, presencia de excipientes (surfactantes y otros componentes inactivos de la formulación) y de la temperatura ambiente. Lamentablemente, los CFCs liberan cloro gaseoso durante su degradación, lo que daña la capa de ozono en la estratósfera(15). El protocolo de Montreal de sustancias que depletan la capa de ozono (1989), estableció un plazo para dejar de utilizar los CFC. Aún cuando hay excepciones para esto (los IPDM entre ellos), el plazo vence el 2008. Por esta razón, han aparecido hidrofluoroalcanos (HFA) tales como el HFA-134a (tetrafluoroetano) y HFA-227 (heptafluoropropano), que tienen propiedades termodinámicas similares a las del CFC-12. Sin embargo, dos grandes dificultades han surgido para el recambio de propelentes. La reformulación con HFA ha presentado problemas de compatibilidad con los surfactantes que se empleaban con los CFC. El segundo problema tiene que ver con la necesidad de desarrollar válvulas que tengan un desempeño igual o superior y materiales que las lubriquen y las limpien, de mejor calidad que los que se usaban en el pasado. Algunos surfactantes tales como ácido oleico y lecitina, no son solubles en HFA, lo que ha llevado al uso de cosolventes para disolverlos y crear una formulación en suspensión o disolverlos para crear una formulación en solución. El cosolvente más utilizado es el etanol, que causa dilatación del material usado en los sellos de las junturas y aumenta la extracción (solubilización) de éstos. Los surfactantes y el etanol no sólo afectan la estabilidad de la suspensión sino la lubricación entre el cuerpo de la válvula y los sellos(16). Se estima que dada la necesidad de estudios de toxicidad, estabilidad de la formulación y de ensayos clínicos, el desarrollo de una nueva formulación de principio activo para inhalación que contenga HFA, no demora menos de 10 años(17). Finalmente, se debe destacar que los HFA son considerados “gases invernaderos”, aspecto que podría restringir su uso en el futuro(14), aunque también se reconoce que su aporte al calentamiento global del planeta es muy pequeño(18).

c) Formulación de la droga: En un IPDM la droga puede estar en solución o en suspensión. Una suspensión se logra mediante micronización de la droga(19), en tanto las soluciones han sido más utilizadas debido a que los CFCs son líquidos no polares, en los cuales muchas drogas tienen baja solubilidad y mejor estabilidad química. Las sales polares de las drogas, tales como sulfatos se usan para reducir aún más la solubilidad de la droga. También se usan surfactantes (trioleato de sorbitol, ácido oleico, lecitina de soya, a concentraciones desde 0.1% hasta 2%) para reducir la agregación de las partículas y lubricar el mecanismo de la válvula en los IPDM con CFC. Sin embargo, debido a que estos surfactantes son insolubles en HFA-134a y en HFA-227, se ha masificado el uso de etanol como cosolvente de baja volatilidad en las formulaciones que contienen HFA para solubilizar los surfactantes aprobados en los IPDM que contienen CFC y para solubilizar la droga. Las propiedades físico-químicas de la formulación determinan la distribución del tamaño de partículas en el aerosol del IPDM(13). En un trabajo realizado hace ya 35 años(20), se comprobó que el tamaño del aerosol de una formulación en suspensión podía reducirse si la formulación tenía una presión de vapor mayor, menor tamaño de partícula del principio activo o una

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Tabla 1.- Variables en los dispositivos y las formulaciones que condicionanla liberación de principio activo desde un IPDM

Bustamante R et al.

COMPONENTE VARIABLE

Contenedor presencia de cubierta interna

Propelentes tipo y mezcla; presión de vapor;temperatura ambiente

Formulación suspensión o solución; presencia de surfactantes; presencia de etanol u otro excipiente; concentración del principio activo tamaño de partícula en las suspensiones

Válvula medidora volumen de la cámara medidora;diseño de la válvula; presencia de elastómeros; tiempo desde el último uso; posición durante almacenamiento

Dispensador tamaño y forma de la cámara de expansión; diámetro del orificio de salida; tamaño y forma del dispositivo bucal; coordinación respiración-disparo-respiración; velocidad de formación del spray

menor concentración de él. Algunas compañías han optado por desarrollar IPDMs con HFA que sean intercambiables con los IPDM de CFC que desean reemplazar(21). Otras han aprovechado la oportunidad para desarrollar soluciones en HFA que tengan mejor disposición pulmonar y que sean clínicamente efectivos a dosis menores(22,23). Diferencias entre la densidad de las partículas de principio activo y de los propelentes determinan que la droga flote en la fase líquida o se hunda por gravedad(19). Por esta razón es fundamental que los pacientes sean instruidos acerca de la necesidad de agitar el IPDM con formulaciones en suspensión inmediatamente antes del uso, asegurando de esta forma una dispersión uniforme de la droga en el propelente y una dosificación reproducible(24). La mayor parte de los IPDM liberan entre 100 a 200 g de principio activo por dosis, en parte para evitar la obstrucción de la válvula, lo que limita la cantidad de principio activo que puede incorporarse en una dosis única de una formulación en suspensión(25). Sin embargo, trabajos recientes sugieren que es posible obtener dosis mayores con formulaciones en solución. Se pueden usar excipientes complejos a fin de aumentar la solubilidad de la droga en el propelente, minimizando la cantidad de etanol en la formulación, lo que permite obtener dosis de 1,0 a 1,5 mg de partículas finas por aplicación con IPDMs que contienen la formulación en solución(26).

d) Válvula medidora: Es el componente más crítico de un IPDM, tiene un volumen que fluctúa entre 25 y 100 µL. Aunque existen varios diseños de válvula, todas operan bajo un mismo principio básico(27). Antes del disparo, se abre un canal entre él y la cámara medidora; al dispararse el IPDM este canal se cierra y se abre otro canal que conecta la cámara medidora con la atmósfera. La formulación presurizada es rápidamente expulsada a la base de la válvula y al activarse el dispensador, forma una cámara de expansión en la cual el propelente comienza a ebullir. El contenedor del inhalador se usa en posición invertida con la válvula bajo él, para que se llene por gravedad. Algunas válvulas contienen una copa que lleva las siguientes dosis de principio activo. Se han diseñado varias válvulas tendientes a mejorar la precisión de la dosificación(28). Es de gran importancia asegurar que la dosis emitida sea lo más reproducible que se pueda, independien-temente de cuando fue la última vez que el IPDM se usó y de la posición en que éste fue almacenado(27). En la práctica clínica normalmente no se dispara el IPDM al aire cuando se va a usar por primera vez o luego de estar almacenado, lo que sí se hace en los ensayos y controles in vitro. El contenido de principio activo puede ser errático cuando un IPDM con CFC es activado, almacenado con la válvula hacia abajo por tres horas, agitado y luego disparado(29). Otro aspecto de gran importancia es la compatibilidad de la formulación con los componentes de la válvula. Los sellos de elastómero suelen dilatarse debido a su solubilidad en los CFCs, aunque este efecto es menos notorio en los que contienen HFAs. Esto ha motivado el desarrollo de nuevos elastómeros para usarlos con HFAs. Los elastómeros para las válvulas deben presentar el menor contenido posible de componentes extraíbles y lixiviables hacia la formulación por parte del propelente(16). En caso que un IPDM utilice HFA en su formulación y posea válvula de elastómero, es relevante conocer la presencia de etanol en la misma, puesto que éste es capaz de solubilizar al elastómero.

e) Dispensador: Su diseño condiciona el tamaño de partícula del aerosol, en gran medida por el tamaño del orificio de salida que fluctúa entre 0.14 y 0.6 mm(15). Así por ejemplo, para una formulación en solución que contiene fenoterol e ipatropio, la biodisponibilidad pulmonar media, determinada mediante cintigrafía, aumentó desde 12,8% de la dosis a 15,2% y 18,0% cuando el diámetro del orificio de salida disminuía desde 0,3 mm a 0,25 mm y 0,2 mm; respectiva-mente(31). El orificio del dispensador también es crítico para la formación del spray(32,33). Cuando la dosis sale por el orificio del dispensador, algunos componentes embebidos en la presión de vapor del propelente son apartados por fuerzas aerodinámicas para formar una dispersión de gotas. Al eva-porarse el propelente, las gotas se enfrían y se siente el frío del spray en la faringe (“efecto freón-frío”), aunque este efecto es notoriamente menor con las formulaciones que tienen HFA(34). Para un IPDM con CFC, normalmente el spray dura entre 100 y 200 milisegundos, la velocidad de la pluma es de 30 metros por segundo y el tamaño inicial de las gotas es de 20 a 30 micrones(35).

Los componentes de un IPDM presentan numerosas variaciones, las que en su conjunto condicionan o determinan la salida de principio activo desde la formulación en que está contenido. En la tabla 1 se presenta un resumen de las variables en relación con los distintos componentes de un IPDM.

VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LOS IPDM

Los IPDMs han sido preferidos por los pacientes por casi 50 años, en parte porque combinan los beneficios prácticos del


pequeño tamaño, facilidad para portarlos, facilidad de uso y el hecho de no obstruirse o taparse. La capacidad de dispensar múltiples dosis, representa la posibilidad de disponer de otra dosis en forma inmediata al requerirse para tratar un cuadro obstructivo. A diferencia del nebulizador que típica-mente toma algunos minutos, los IPDM permiten administrar una nueva dosis en segundos. Otro aspecto no menor, es la disminución en el costo de los insumos relacionados con la administración por vía inhalatoria(36).

Por ora parte, las limitaciones de los IPDM también han sido reconocidas por décadas. La administración es altamente dependiente de la técnica inhalatoria del paciente. En la literatura se encuentran varios reportes del mal uso y de fallas en coordinar la dispensación de la dosis con la inhalación(37). En algunos pacientes el “efecto freón-frío”, provoca la detención de la inhalación(38). Por otro lado, el mal uso de corticoides contenidos en IPDM se asocia con inestabilidad del cuadro asmático, en especial por mala coordinación (39).

Otra gran limitante para los IPDM que emplean CFC y para algunos IPDM que emplean HFA es que aún, con la mejor coordinación o técnica inhalatoria, sólo entre un 10 y un 20% de la dosis llega efectivamente a los pulmones, quedando la mayor parte depositada en la orofaringe(38). La deglución no deseada de un corticoide contenido en un IPDM se asocia a reacciones adversas locales tales como disfonía, candidiasis y otros efectos adversos sistémicos.

CONTROLES DE CALIDAD

Del análisis de los factores citados precedentemente surge la natural interrogante acerca de cuales son los controles a los que deben someterse este tipo de productos farmacéuticos. Un análisis de las normas establecidas por la FDA, permite establecer que este tipo de producto cae bajo la categoría de Producto Farmacéutico Complejo (PFC). Esta categoría incluye además de los IPDMs, a los IPS (inhaladores de polvo seco), dispositivos de liberación transdérmica y mezclas de productos estériles(40).

Dado que el paciente es incapaz de ver el contenido de un IPDM, la FDA ha propuesto que los dispensadores de IPDM deben estar equipados con un contador de dosis que indique el número de dosis remanentes(41). Este mismo organismo recomienda además una serie de controles para los IPDM, entre los cuales se pueden citar(42):

- Determinación de las condiciones de almacenamiento adecuadas para uniformidad del contenido del principio activo (considera significativos fluctuaciones por sobre el 5%) y para la distribución del tamaño de partículas (acepta 10% como máximo).

- Estabilidad del producto sin empaque (para establecer el tiempo máximo de uso del IPDM después deremover el empaque protector)

- Ciclos de temperatura (deben incluir distribución del tamaño de partículas, evaluación microscópica, apa-riencia física del contenido, integridad de los compo-

nentes de la válvula, uniformidad del contenido dedosis, contenido de agua y velocidad de fuga)

- Efecto del tiempo de reposo (sobre la uniformidaddel contenido).

- Inicio/reinicio (determinar el tiempo necesario paraque el IPDM libere la droga y el número de dispesaciones para iniciar y reiniciar su uso)

- Disposición de la(s) droga(s) sobre la aerocámara y/o los accesorios

- Instrucciones de limpieza

- Perfil de las dispensaciones cercanas al agotamientodel IPDM

- Geometría de la pluma (ayuda a evaluar el desempeño de la válvula y del dispensador).

- Desempeño microbiológico (determinar la viabilidad de microorganismos, intencionalmente inoculados,en la formulación de la droga).

- Proporcionalidad de la dosis in vitro (uniformidad del contenido de dosis emitida y distribución del tamaño de partículas, para IPDM con dosis de potenciamúltiple).

- Efecto de la variación de la velocidad de flujo (variabi-lidad esperable por diferencias etarias, patológicas y de género de los pacientes)

En nuestro país, con fecha 29 de Noviembre de 2005 se publicó en el Diario Oficial un decreto que estableció la necesidad de someter a estudios de bioequivalencia (BE) a 16 principios activos, contenidos en comprimidos, a fin de documentar su equivalencia terapéutica con los respectivos productos innovadores(43). De las drogas broncodilatadoras, en este listado solo se incluyó a la teofilina. En el mismo decreto se incluyó a 27 principios activos que pueden docu-mentar su equivalencia terapéutica mediante estudios in vitro y en este listado se incluyó al salbutamol en comprimidos. Si bien este reglamento es un avance en políticas de calidad de medicamentos, llama la atención la omisión de los denomi-nados Productos Farmacéuticos Complejos.

Por otra parte, es un hecho aceptado que no existe un gold standard que permita documentar la equivalencia tera-péutica de los IPDM. Así por ejemplo, se han utilizado estudios de farmacocinética en plasma para comparar la cantidad de albuterol liberada por un genérico y un innovador a los pulmones(44,46). Sin embargo, la FDA no considera confiable este método ya que no refleja la cantidad de principio activo liberada en el sitio de acción(47).

También se ha empleado la cintigrafía gamma, pero el método merece los mismos reparos anteriores. Así, dos inhaladores que produzcan curvas de concentración-tiempo similares, y perfiles cintigráficos similares, pueden de hecho, producir concentraciones diferentes en la biofase y diferente

99 Bustamante R et al.

efecto. Esto puede ocurrir sí por ejemplo uno de los IPDM entrega mayor cantidad de principio activo a los alvéolos y, consecuentemente, menor cantidad a las vías respiratorias finas. Las comparaciones in vitro de las características del aerosol producidas por un genérico y un innovador son aspectos básicos y útiles a fin de documentar bioequivalencia. Sin embargo, éstas no son suficientes por sí mismas para predecir la liberación del principio activo in vivo en el sitio de acción y por lo tanto, para asegurar la BE de ambas formula-ciones(48).

Para evaluar la BE de formulaciones que contienen beta adrenérgicos inhalados se requieren estudios clínicos que consignen sus efectos en sujetos con asma. En estos estudios, se analizan y comparan factores farmacodinámicos. Una de las respuestas más utilizadas es la broncodilatación inducida por albuterol. La principal dificultad de analizar esta respuesta es la falta de una adecuada relación dosis-respuesta(49). Uno de los métodos más utilizados en la actualidad es la protección inducida por el IPDM luego de administrar histamina(50) o metacolina para producir una broncoconstricción(51).

El retraso en autorizar el uso de equivalentes terapéuticos, fue motivado en gran medida por la falta de un método aceptable y validado para establecer la BE in vivo de los IPDM. Como norma, la FDA acepta que la diferencia de promedios, para la cantidad de principio activo entregada a la biofase del receptor 2 debe estar contenida en un intervalo de confianza al 90% con rango de 0.67-1.5. Si se compara con el rango de 0.8-1.25 establecido para los principios activos liberados desde formulaciones sólidas, se aprecia que se acepta una mayor variabilidad respecto del producto de referencia(52). No obstante la variabilidad permitida, cuando se comparan las cantidades de principio activo liberadas desde un IPDM in vitro, la variación aceptada vuelve al rango 80-125%.

En un trabajo de control de la calidad de algunos IPDM existentes en el mercado chileno(53), realizado por la autoridad sanitaria, se analizó la concentración total por dosis (80-120%, rango permitido) y el porcentaje o fracción respirable (por sobre el 35%), presentes en ocho productos que contenían salbutamol y/o beclometasona dipropionato. De ocho productos que contenían solamente salbutamol, se concluyó que tres productos no entregaban la dosis en forma constante y homogénea; dos productos no alcanzaron a entregar el 80% del total por dosis y otros dos productos excedían la dosis.

De los ocho IPDM analizados, sólo uno cumplió satisfacto-riamente con los requisitos. Un análisis realizado a otros cuatro productos que contenían ambos principios activos, reveló que sólo en dos de ellos se presentaron desviaciones superiores al 10% de variación permitido. Respecto de beclometasona en estos IPDM, se determinó que uno de ellos entregaba un exceso de beclometasona, que otros dos productos no alcanzaban a entregar el 35% de la fracción respirable en todas las mediciones, puesto que entregaron menos de las doscientas dosis declaradas en el envase.

CONCLUSIONES

Los inhaladores son y seguirán siendo probablemente la herramienta terapéutica de elección en el tratamiento de la patología pulmonar obstructiva. Los IPDMs son un producto farmacéutico complejo ya que la calidad del principio activo, su formulación, los propelentes, la válvula dispensadora y el envase, entre otros, son factores determinantes de la eficacia y la seguridad de su utilización. Para que una formulación sea intercambiable con otra, sin comprometer la eficacia clínica, es indispensable que la calidad de éstas sea asegurada por la autoridad competente, pese a las limitaciones presupuestarias, de infraestructura y de equipamiento que puedan existir. Sumados a estos esfuerzos, se hace necesario modificar las normas legales y técnicas aplicables a los IPDMs actualmente disponibles en el mercado chileno, recogiendo las exigencias aplicables a estos productos en los países desarrollados.

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Carolina García C.Unidad de Enfermedades RespiratoriasHospital Roberto del Río

Correspondencia: Carolina García. Pediatra Broncopulmonar. Unidad de Enfermedades Respiratorias. Hospital Roberto del Río.




Resumen

El asma es la enfermedad inflamatoria crónicas más frecuente en niños. Diversas guías clínicas nacionales y extranjeras recomiendan a los corticoides inhalados (CI) como el tratamiento de elección, de manera independiente de la severidad de la enfermedad. Nuevos CI han ingresado al mercado nacional, con características particulares que ameritan una revisión apropiada para su empleo. Este trabajo resume algunos aspectos farmacológicos básicos del uso de CI en niños así como su mecanismo de acción en sujetos con asma.

Palabras Claves: Asma, esteroides inhalados, corticoides niños.

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INTRODUCCION

A pesar de las múltiples alternativas de tratamiento, el asma continúa siendo un gran desafío clínico dado que es una causa importante de morbilidad y mortalidad, que afecta a alrededor de 300 millones de personas en el mundo y que tiene una prevalencia en la población pediátrica de 5-15%, recordando que en países como Australia y Nueva Zelanda, ésta es significativamente mayor. Los corticoides inhalatorios (CI) son el tratamiento más efectivo del que se dispone actualmente para el manejo de la enfermedad atópica y van a ejercer su acción al unirse al receptor de glucocorticoides que se encuentra ampliamente distribuido en el citoplasma de las células del epitelio de la vía aérea.

Es importante recordar que existe una sola clase de recep-tores, cuya estimulación va a regular la transcripción de ciertos genes: aumentando la expresión de genes antiinflamatorios y disminuyendo la transcripción de los genes de las principales citokinas inflamatorias. Es así como los CI van a actuar en todos los factores inherentes a la inflamación, hipersecreción bronquial y broncoconstricción.

Desde la introducción de la beclometasona hace 30 años atrás, la confianza creciente en el manejo de pacientes asmáticos severos hizo que se utilizaran dosis cada vez mayores, lo que permitió el conocimiento y posterior eva-luación científica de los efectos secundarios, los cuales se detallan a continuación.

A nivel del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS)

Estudios a largo plazo muestran que los CI en dosis equivalente a 400 µg o menos de budesonida no se asocian a compromiso del eje HHS.

A nivel óseo

En adultos se ha observado que el uso de CI en dosis altas por tiempo prolongado se asocia a una disminución de la masa y a una alteración de la microarquitectura ósea, lo que llevaría a un mayor riesgo de fractura, principalmente a nivel del hueso trabecular.

En los niños no hay efectos demostrados con dosis de 400 ug o menos de budesonida , pero no existen estudios a largo plazo, por lo que nadie sabe que pasará con estos niños cuando alcancen la edad adulta.

A nivel del crecimiento

Se sabe que el asma moderada a severa se asocia a una disminución de la velocidad de crecimiento al final de la primera década y a un retraso de la pubertad.

El efecto de CI a largo plazo ha sido demostrado en tres estudios clásicos: CAMP (Childhood Asthma Managment Program): estudio multicéntrico, prospectivo, doble ciego, realizado en 1.047 niños entre 5 a 12 años con asma leve a moderada, que se randomizaron para recibir budesonida 200 ug 2 v/día, nedocromil o placebo por 4 a 6 años, observándose en el grupo tratado con CI una disminución de la velocidad de crecimiento durante el primer año y un promedio de incremento talla al final del tratamiento < 1,1 cm; comparado con el grupo tratado con placebo. El incre-mento de talla fue similar para el grupo tratado con placebo y con nedocromil; START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in early Asthma Study): estudio multicéntrico, prospectivo, doble-ciego, realizado en cerca de 7.000 pa-cientes con asma leve entre 5 a 66 años, que se randomizaron para recibir budesonida o placebo por 3 años, observándose que el grupo tratado con budesonida presentó una disminución significativa en el promedio de crecimiento de 0,43 cm por año. Vale la pena mencionar el estudio de Agertoft y Pedersen, aunque se trate de evidencia tipo III, ya que es el único que reporta datos de niños que alcanzan la talla adulta. Este estudio

102Nuevos corticoides inhalados

fue realizado en niños asmáticos entre 3 a 13 años que recibieron budesonida en una dosis promedio 400 ug/día por un promedio 9,2 años, observándose una reducción en la velocidad de crecimiento durante el primer año. Estos cambios en la velocidad de crecimiento no se asociaron significativamente a un compromiso de la talla final.

En resumen, dosis equivalentes a 200 µg/día o menos de budesonida, no se asociarían a retardo del crecimiento. Es importante recordar que la knemometría, es una herramienta poderosa para investigar la influencia de los glucocorticoides exógenos en el crecimiento lineal de la extremidad inferior. Esta, mide los cambios en la longitud de extremidad inferior, con la precisión de 0,1 mm. Como se mencionó anterior-mente, el efecto supresor de los CI en el crecimiento es dosis dependiente y difiere para cada corticoide y técnica de inhalación. Se sabe que la beclometasona en dosis de 400 ug/día inhibe completamente la velocidad de crecimiento después de dos semanas de tratamiento.

A nivel tejido conectivo

El uso CI, sobretodo de beclometasona, en dosis altas en adultos, estaría asociado a un mayor riesgo de adelgazamiento de la piel y aparición de telangectasias y equimosis.

A nivel ocular

El uso prolongado de CI, se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollo de glaucoma de ángulo abierto y de catarata subcapsular posterior.

A nivel local

El uso de CI se ha asociado a un mayor riesgo de candidiasis oral, disfonía, tos e irritación local. Estos efectos han disminuido significativamente con el uso de espaciadores y con la formu-lación en polvo seco.

EFICACIA CLÍNICA DE LOS CI

Uno de los avances clínicos claves estudiados en los últimos años, ha sido el conocimiento de que el efecto antiinflamatorio de los CI alcanza un plateau en dosis relativamente bajas, a diferencia de lo que ocurre con los efectos secundarios, por lo tanto, el aumento de la dosis de los CI va a llevar a una aparición cada vez más importante de efectos secundarios, sin que esto implique una mejoría clínica del paciente.

Otros de los avances importantes demostrados en los últimos años, pero sólo con respecto a la budesonida, es que ésta es efectiva en régimen de una dosis diaria administrada en forma de polvo seco, para el manejo de pacientes con asma leve a moderada controlada. No hay acuerdo aún si la dosis diaria se debe administraren la mañana o en la noche. Por lo tanto, la mayor parte de los pacientes asmáticos en pediatría deben controlarse con bajas dosis de CI (100-200

g/día de budesonida o equivalente) e incluso con una dosis diaria.

CORTICOIDE INHALATORIO IDEAL

Considerando que los corticoides actuales son eficaces y bastante seguros, todavía se asocian a efectos adversos, por lo tanto, aún se sigue buscando el llamado corticoide tópico ideal, el cual debiera alcanzar un alto índice terapéutico, es decir, un importante efecto clínico y un nulo efecto sistémico. Para esto debiera cumplir con las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas ideales. Para obtener un mayor efecto clínico debe presentarse como una prodroga, lo que dismi-nuiría los efectos secundarios locales, permanecer por periodos prolongados en el pulmón y, por lo tanto, tener una elevada biodisponibilidad pulmonar dada por alta conju-gación con lípidos y lipofilicidad, tener una gran afinidad por el receptor de glucocorticoides.

Para obtener un menor efecto sistémico, debe tener una baja biodisponibilidad oral y sistémica, alta unión a proteínas plasmáticas, tener un gran volumen de distribución y un clearence sistémico rápido. En los últimos años, se ha desarrollado un corticoide tópico de nueva generación que cumple con la mayoría de las propiedades de un corticoide ideal, me refiero a la ciclesonida (CIC), que se presenta como partículas de pequeño tamaño (1,1 - 2,1 µm).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Y FARMACO-DINÁMICAS DE CIC

Corresponde a una prodroga definida por la presencia de un grupo ester a nivel del carbono 21, lo que la hace inactiva. Al llegar al pulmón es hidrolizada por carboxyl estereasas presentes en la mucosa de la vía aérea, formando el metabolito activo, que se conoce como desisobutyryl-ciclesonida (des-CIC); es éste el que ejercerá la acción antiinflamatoria al unirse al receptor glucocorticoides. En cuanto a la biodispo-nibilidad oral, se ha demostrado que ésta es mínima (< 1%) para el caso que la fluticasona, la CIC y des-CIC, comparada con la de la beclometasona (26%) e incluso con la de la budesonida, que alcanza un 11%.

En sujetos sanos y con asma persistente leve, se ha demos-trado que la CIC tiene una alta biodisponibilidad pulmonar (52%) y se distribuye en forma difusa a nivel pulmonar, principalmente en la periferia, es decir en la vía aérea pequeña. Estudios muestran que el uso de espaciador no influiría en la farmacocinética de la des-CIC. Se piensa que el depósito pulmonar puede ser similar cuando se usa CIC en inhalador dosis medida con o sin espaciador.

Al estudiar la afinidad por el receptor de glucocorticoides, se ha visto que la fluticasona es la que tiene mayor afinidad por el receptor. Es importante destacar que la des-CIC tiene 100 veces más afinidad por el receptor que la CIC, que

103

Tabla 1.- Afnidad relativa al receptor

Droga Relación dexametasona(standard= 1)

Fluticasona 18

Beclo-17-mp 13,5

des-CIC 12

BUD 9

CIC 0,12

García C.

corresponde a la prodroga. En la tabla 1, se detallan las afinidades de los distintos CI por el receptor de glucocorticoides en relación a la dexametasona que es el standard.

EN RELACIÓN A LA CONJUGACIÓN CON ÁCIDOS GRASOS

El grupo hidroxilo presente en el carbono 21 de la budesonida y la des-CIC va a formar esteres reversibles con los ácidos grasos de cadena larga en el pulmón, estos esteres conjugados no son activos y no son absorbidos en la circulación sistémica. Dado que la conjugación es reversible se producirá una lenta liberación del componente activo. El ácido graso conjugado de la des-CIC es 5 veces más lipofílico que el de la budesonida, lo que le permite un mayor volumen de distribución pulmonar y, por lo tanto, una vida media más larga. Dado que la des-CIC, forma un depósito local de lenta liberación y persiste por largo tiempo a nivel pulmonar, se puede administrar en una sola dosis diaria.

Se sabe que al haber una mayor unión a proteínas plasmá-ticas, existe una menor posibilidad de unión al receptor sistémico una vez que el CI es absorbido desde el pulmón, ya que es la fracción libre la que se une a éste y, por ende, al haber una mayor unión a proteínas va a haber una menor probabilidad de efectos adversos. El porcentaje de droga libre de des-CIC que ingresa a la circulación sistémica es < 1%, comparado con un 10% o más en relación a los otros CI.

EFICACIA CLÍNICA DE CIC EN EL ASMA BRONQUIAL

Estudios de provocación bronquial en adultos, muestran que el aumento de dosis de CIC se asocia a una disminución significativa de la respuesta de la vía aérea a la adenosina-5-monofosfato en forma dosis dependiente, comparado con placebo. Al comparar la respuesta a metacolina en pacientes adultos con asma leve a moderada que recibieron CIC en dosis de 400 µg (HFA) 1 vez al día vs. fluticasona 250 µg 2 veces al día, se observó que no hubo diferencias significativas después de 4 semanas de tratamiento.

En comparación con la budesonida, se ha visto que la administración de 400 µg de CIC 1 vez al día en la tarde (HFA) fue superior a la administración de 400 µg de budesonida

1 vez al día con respecto VEF1, CVF y comienzo de acción (CIC a los 3 días y budesonida a las 2 semanas). Un estudio doble ciego, randomizado realizado en pacientes entre 18-75 años con asma leve a moderada, que recibieron 8 semanas de tratamiento con CIC 200 µg (HFA) en 1 dosis diaria en la mañana o en la tarde, mostró que la CIC mejoró el control del asma, asociándose a un aumento del VEF1 y CVF en forma significativa, una mejoría significativa en el score de síntomas, una disminución significativa en el uso medicamentos de rescate y a un aumento significativo en PEF matinal solo con CIC en dosis vespertina. Por lo tanto, la CIC puede ser administrada en la mañana o en la tarde según la preferencia del paciente.

Con respecto a la seguridad de la CIC, el estudio publicado por Pedersen, que corresponde a un estudio doble ciego, randomizado, placebocontrolado, cruzado, realizado en niños entre 6 a 12 años, con asma persistente leve, mostró que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en resultados de kenometría entre el tratamiento con CIC en dosis de 50, 100 o 200 ug/día comparado con placebo ni en los niveles de cortisol urinario. Esto es concordante con estudios realizados en adultos sanos, donde no se ha demos-trado efectos significativos en la excreción de cortisol urinario con dosis de CIC de hasta 1600 ug/día. Por lo tanto, el tratamiento con CIC sería seguro y bien tolerado. Falta aún la publicación del resto de los estudios realizados en niños, por lo que todavía no se podría recomendar una dosis óptima. En Chile, hasta la fecha ya está aprobado su uso en adultos y está en trámite su aprobación pediátrica.

En resumen en relación a los corticoides tópicos existen tres grandes hitos en los últimos años: El primero y muy importante para nosotros los pediatras es el conocimiento que el efecto antiinflamatorio máximo de los CI, se alcanza con dosis bajas, en cambio los efectos adversos aparecen rápidamente al aumentar las dosis.

El segundo, es la demostración que la budesonida puede ser administrada en una dosis diaria para el manejo de pacientes con asma leve a moderada, lo que también constituye una ventaja en pediatría, ya que permite una mayor adherencia y menor probabilidad de efectos secundarios. En tercer lugar y lo más importante es el advenimiento de la CIC que es el CI más cercano al corticoide ideal.

Finalmente, aún cuando no es un corticoide, no puedo dejar de mencionar otro hito importante en el tratamiento del asma bronquial desarrollado en la última década, me refiero a los anticuerpos anti-IgE (Omalizumab). Estos corres-ponden a anticuerpos monoclonales recombinantes humani-zados que se van a unir a la IgE libre, formando pequeños complejos que no pueden interactuar con los receptores de los mastocitos y de otras células inflamatorias, lo que va a bloquear la liberación de mediadores inflamatorios inhibiendo de manera dosis dependiente la respuesta alérgica temprana y tardía.

Se administra por vía subcutánea cada 2 a 4 semanas en dosis determinadas por los niveles séricos de IgE total. Esta

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LECTURAS RECOMENDADAS

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aprobado su uso para pacientes mayores de12 años. Por lo tanto, los anticuerpos anti-IgE tendrían un rol como terapia aditiva, ya que su uso es seguro y eficaz para mejorar el control del asma y para poder disminuir los requerimientos de CI.

Resumen

La presencia de ronquido es frecuente en niños. Existe un espectro diagnóstico amplio de trastornos respiratorios durante el sueño (TRS) que va desde el ronquido primario y benigno hasta el síndrome de apnea obstructiva del sueño. El objetivo de este articulo es revisar la evolucion del sueño en lactantes y describir la importancia del diagnóstico de TRS en este grupo etario.

Palabras Claves: Transtornos del sueño, ronquera, apnea, niños.

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl105


Roncopatía en el lactantePablo BrockmannBecado del Programa de Enfermedades Respiratorias del NiñoPontificia Universidad Católica de Chile

Correspondencia: Pablo Brockmann. Becado del Programa de Enfermedades Respiratorias del Niño. Escuela de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Email: [email protected]

INTRODUCCIÓN

El sueño es un estado transitorio y reversible de desconexión parcial de un individuo del medio. Los períodos de sueño, aparentemente de reposo, no son periodos con ausencia de actividad; muy por el contrario, durante el sueño se registra un gran actividad neurológica, hormonal y cardiovascular(1). Estos cambios fisiológicos son propios de este período y se relacionan con el desarrollo neurológico y respiratorio normal de un niño. De hecho, antes de los 2 años un niño ha pasado la mayor parte de su vida durmiendo(2).

Los trastornos respiratorios durante el sueño (TRS) son frecuentes en niños, estimándose un 10-12% de escolares roncadores(3). De este grupo, el 10% aproximadamente va a presentar TRS. Estos pacientes presentan más problemas escolares, déficit atencional, enuresis y enfermedades crónicas que sus pares no-roncadores(4).Si bien, algunas de estas complicaciones son reversibles, existe evidencia de un compromiso multisistémico a largo plazo en niños con TRS(5,6). El inicio precoz de los TRS parece ser un hecho importante (7). Los lactantes menores de 2 años presentan una frecuencia entre 5-26% de ronquido(8,9). A pesar que los efectos de la roncopatía en lactantes a largo plazo, aún no están claros, existe evidencia que la presencia de ronquido en este grupo etario no es normal y se asocia a efectos dañinos en su desarrollo(10). El objetivo de esta revisión es describir los factores de riesgo, clasificación y diagnóstico de los TRS en lactantes.

DESARROLLO DEL SUEÑO

La arquitectura del sueño de un lactante es muy diferente a la de un adulto(11). El patrón de sueño definitivo se desarrolla durante los primeros años de vida, de forma paralela al

desarrollo de funciones neurológicas y respiratorias. Las primeras etapas del desarrollo del sueño se inician antes del nacimiento, de forma intrauterina, con la presencia de ciclos polimórficos alternantes de sueño-vigilia muy primi-tivos, y son caracterizados por movimientos oculares y respiratorios(11). Posteriormente, se presentan cambios en relación a la duración total, etapas y características del sueño. Los lactantes presentan dos etapas características, el sueño “quieto” y “activo”. Estas etapas pueden ser reconocidas incluso de forma clínica, sin necesidad de estudios polisomnográficos.

Al final del primer año, el sueño quieto y activo ya se ha establecido como “sueño NO-REM” y “sueño REM” respec-tivamente. Del punto de vista neurológico, también se producen cambios electroencefalográficos a medida que el niño se va desarrollando(12). Existen tres patrones de movi-mientos respiratorios de los lactantes: “coordinado”, “paradojal” y “periódico”(13). La respiración coordinada se diferencia de la paradojal, en que la primera presenta una sincronía de los movimientos respiratorios torácicos y abdominales y la segunda no. La respiración periódica (RP) se caracteriza por grupos de pausas respiratorias alternadas por respiración normal. Este patrón se ha asociado en algunas publicaciones a un mayor riesgo de muerte súbita(13); sin embargo, la presencia de RP es frecuente, llegando hasta el 20% del tiempo total del sueño en recién nacidos sanos. Este hecho debe ser interpretado en el contexto de cada paciente. La frecuencia de RP disminuye rápidamente con la edad, llegando a casi desaparecer posterior a los primeros 6 meses de vida (Figura 1).

La duración total de sueño disminuye con la edad(14). Se estima que un recién nacido duerme alrededor de 15-17 horas/día, disminuyendo a 12 horas/día al 1 año de vida; sin embargo, el tiempo real de sueño podría ser mucho menor (15). Montgomery-Downes y colaboradores demos-traron en recién nacidos un promedio 12,7 horas totales de sueño(8). La tabla 1 resume los cambios del sueño durante el primer año de vida.

106

Figura 1.- Patrones de movimientos respiratorios en los dos primeros años de vida

Roncopatía en el lactante

Edad (meses)

%

70

60

50

40

30

20

10

01 2 3 4 5 6 7 8 12 18 24

Respiración periódica

Respiración paradojal

Respiración coordinada

Tabla 1.- Desarrollo del sueño en lactantes

Edad Etapas del sueño Comentarios Tiempo Total (horas)

Prematuros Sueño quieto /activo Predominio sueño activo 75% 16-17

Recién nacido término Sueño quieto /activo 50% quieto- 50% activo 15

1-3 mes Disminuye sueño activo/ 14aumento sueño quieto

6 mes Predominio sueño quieto 70% del tiempo total 12-14

1 año REM- NO REM Predominio NO REM 12

en afro-americanos que en caucásicos. El antecedente de un padre o madre roncador ha demostrado tener una asociación menor.

Factores familiares

La consulta espontánea por ronquidos, la preocupación de la madre por el dormir de su hijo(a) se han asociado a una mayor frecuencia de TRS (16). La presencia de pausas o apneas

FACTORES DE RIESGO

La presencia de TRS en lactantes se ha asociado a factores de riesgo, pudiendo clasificarse de la siguiente manera.

Factores ambientales

Se ha asociado el tabaquismo materno y paterno a una mayor frecuencia de ronquido y posiblemente de TRS (5). Existen diferencias raciales, con una mayor frecuencia de ronquido

107

SRVA= Síndrome de resistencia de la vía aérea superiorSAOS=Síndrome de apneas obstructiva del sueño

Tabla 2.- Clasificación del lactante roncador

PSG Gases arteriales Repercusiones en vigilia Complicaciones largo plazo

Roncador primario normal normales No ¿?

SRVA normal normales Sí Sí

SAOS anormal anormal Sí Sí

Brockmann P

presenciadas por los padres es uno de los datos anamnésticos más importantes asociados.

Factores del niño

No existe una asociación clara entre tipos de alimentación del lactante y ronquido, la lactancia materna tiene un rol protector no claramente establecido. La sudoración nocturna importante, síntoma frecuentemente referido por los padres, tampoco se ha asociado consistentemente a TRS. El “dormir intranquilo” o la respiración bucal del lactante, tiene una asociación leve con TRS. La presencia de atopía se asocia significativamente a ronquido en lactantes, pudiendo ser uno de los principales factores etiológicos involucrados (17).

CLASIFICACIÓN DE LOS TRS

Al igual que en pacientes mayores, existe un espectro clínico amplio de lactantes roncadores. Si bien, no existe un acuerdo acerca de la nomenclatura a utilizar en este grupo, se ha sugerido extrapolar la clasificación de niños escolares y adolescentes. Se clasifican de esta forma en: Roncadores primarios, síndrome de resistencia de la vía aérea superior (SRVA) y síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS). La tabla 2 muestra las diferencias entre estos grupos.

ESTUDIO Y DIAGNÓSTICO DE LOS TRS

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y la posterior confirmación de TRS mediante exámenes complementarios. A pesar, que los síntomas y signos clínicos son poco sensibles y muchas veces tardíos, estos deben ser tomados en cuenta como anormal y potencialmente dañino. La historia de ronquido frecuente no es suficiente para diagnosticar TRS. Sin embargo, la presencia de ronquidos más de 3 veces a la semana, obtenido mediante de la historia entregada por los padres, se ha correlacionado con TRS diagnosticados mediante polisomnografía (PSG)(18).

Una anamnesis de sueño debe incluir horarios, posición al dormir, frecuencia de ronquido, presencia de pausas y síntomas asociados. Los síntomas que más se asocian con un TRS son: pausas durante el sueño vistas por los padres, dormir inquieto, respiración bucal durante el sueño y un volumen de ronquido fuerte (18) . Además, se debe preguntar acerca del ambiente en el cual duerme el lactante: dónde, con quién y cómo duerme. La posición en la cual duerme

tiene un rol importante en la presencia de TRS, además de asociarse la posición prona a una mayor incidencia de muerte súbita (19). Los cuestionarios de sueño tienen un rol en la pesquisa de los niños que roncan. Existen numerosos cues-tionarios en uso, nuestro grupo ha utilizado el cuestionario de Gozal y colaboradores (20) en estudios locales en niños escolares y adolescentes. Si bien, este tipo de herramientas es útil para una primera pesquisa, no permite diferenciar entre ronquido primario, benigno sin repercusiones en el intercambio gaseoso y el SAOS. A diferencia de los escolares y adolescentes, no se han validado cuestionarios de sueño en lactantes.

La presencia de estridor o de ruidos respiratorios debe hacer sospechar eventuales alteraciones de la vía aérea. Se deben pesquisar todos los antecedentes mórbidos del paciente, especialmente referentes a prematurez o a otras condiciones de base (síndrome de Down, malformaciones craneofaciales). El examen físico muchas veces es normal, dirigidamente se deben descartar alteraciones craneanas evidente (secuencia de Pierre-Robin, síndrome Treacher Collins) y alteraciones nasales, faríngeas o palatinas (fisura palatina, macroglosia).

El diagnóstico definitivo de TRS se confirma mediante una PSG, considerada el estándar de oro (4,10,21). Cabe destacar, que la interpretación de una PSG debe ser realizada teniendo en consideración los valores polisomnográficos normales para la población. Estos valores dependen principalmente de la edad del paciente. Autores extranjeros han publicado valores polisomnográficos de referencia, la mayor parte de estos estudios se refiere a pre-escolares y escolares. Los primeros años de vida continúan siendo más difíciles, respecto a la interpretación de estudios del sueño. En una aproximación para definir los valores normales en lactantes sanos, Burschatz y colaboradores publicó en aproximadamente 700 lactantes alemanes curvas y valores de referencia (11).

Lamentablemente, el estudio PSG es caro y no está dispo-nible para muchos pacientes en nuestro medio. Por esta razón, se han postulado otras formas de aproximación al diagnóstico de los pacientes roncadores. Dentro de los exámenes abreviados más utilizados con este objetivo destaca la oximetría de pulso nocturna. Este examen permite pesquisar con valor predictivo positivo de 97% SAOS, sin embargo su valor predictivo negativo de 47% es muy bajo(22). Una oximetria normal, por lo tanto, no descarta el SAOS. Cabe destacar que se debe de considerar alterada la oximetría de pulso si se presentan durante todo el período registrado >3 episodios (aislados o clusters) de desaturaciones <90% y/o

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108Roncopatía en el lactante

Figura 2.- Algoritmo de estudio de un lactante roncador

PSG

PSG

PSG

Alterado

Alterado

Normal, persiste duda

PSG

Sí

Normal

Normal

No

Antecedente de enf. neuromuscularesSd. Down, Sd. Dismórficos

Historia y examen físico dirigidoCuestionario de sueño

Saturometría nocturno de 02Gases sangre arteriales matinales

SeguimientoDerivar a Broncopulmonar y OtorrinoTratamiento, manejo ambientalReevaluación frecuente

Ronquido frecuentePausa durante el sueño

más del 5-10% del tiempo con una saturación transcutánea de O2 <90%. Se propone un algoritmo de estudio del lactante roncador (Figura 2).

EFECTOS DE LOS TRS

Los TRS se han asociado a una serie de complicaciones en vigilia y a largo plazo. Cabe destacar, que incluso los niños “roncadores primarios” presentarían una disrupción de la microarquitectura del sueño, pudiendo ocasionar consecuen-cias neurológicas a largo plazo. Existe evidencia que los TRS en niños mayores se asocian a un menor rendimiento escolar. Estudios extranjeros han asociado alteraciones polisomno-gráficas a un peor desempeño académico. Las áreas que aparentemente estarían más afectadas son lenguaje y mate-mática. En lactantes, el ronquido también produce alteraciones neurológicas, medidas por pruebas de neurodesarrollo (5).

Por otro lado, la presencia de TRS a largo plazo puede producir un compromiso cardiovascular de importancia. El desarrollo de hipertensión arterial crónica se ha asociado a TRS en la infancia (23). A largo plazo se ha descrito la aparición de hipertensión pulmonar y cor pulmonale en pacientes roncadores no tratados (24). Estas complicaciones se producirían por los efectos de la hipoxemia intermitente sobre el sistema simpático y vasomotor. En pacientes con enfermedades neuromusculares de base, los TRS pueden producir estas repercusiones de forma más precoz.

CONCLUSIONES

Un lactante que ronca no necesariamente está sano. El ronquido es potencialmente dañino y debe ser pesquisado y preguntado a los padres regular y sistemáticamente en los controles pediátricos sanos. El estudio dependerá de los factores de riesgo y la posibilidad de realización de estudios PSG del sueño en casos indicados.

Resumen

El test de marcha de 6 minutos (TM6), es considerado la prueba submáxima ideal para evaluar capacidad funcional en pacientes con patologías cardiopulmonares por su fácil realización, bajo costo y alta correlación con la vida cotidiana. Estudios recientemente publicados lo estandarizan en forma confiable para niños. Este articulo muestra en forma práctica como realizar el test y brinda recomendaciones para la evaluación y seguimiento de niños con patologías cardiopulmonares.

Palabras Claves: Test de marcha de 6 minutos, test de ejercicio, tolerancia a ejercicio, niños.



Test de marcha de 6 minutos en pediatríaDaniel Zenteno, Homero Puppo, Ramiro González, Ricardo KoganUinidad de Broncopulmonar. Hospital Exequiel González Cortés, Santiago de Chile.Departamento de Pediatría Sur. Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

Correspondencia: Daniel Zenteno Araos. Pediatra-Becado de Neumología. Hospital Exequiel González Cortés. Departamento de Pediatría Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Dirección: Román Díaz 175, Dpto. 706, Providencia, Santiago, Chile. Fax: 00-56-02-4605381 / 00-56-02-2298665. Email: [email protected]

INTRODUCCIÓN

La actividad física en niños sanos y con patologías crónicas es indispensable para un adecuado desarrollo; aporta una serie de beneficios para la salud y se relaciona con un crecimiento normal. Constituye un aspecto fundamental de la vida diaria durante la infancia. Al comenzar el ejercicio, el aumento del gasto cardiaco se origina por un incremento del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca. A medida que se intensifica el ejercicio, los incrementos del gasto cardiaco provienen de manera casi exclusiva de una frecuencia cardiaca cada vez mayor.

De esta forma, el consumo de oxígeno de los músculos que están trabajando se encuentra íntimamente relacionado con la frecuencia cardiaca. Durante el ejercicio deben ser valorados los siguientes parámetros.

Frecuencia cardiaca

Esta aumenta con el grado de esfuerzo desarrollado. La frecuencia cardiaca máxima es clásicamente utilizada como indicador del esfuerzo realizado durante el ejercicio. Tradicio-nalmente se ha calculado utilizando la fórmula: FC max = 220 - edad en años. Otros estudios recientes sugieren utilizar. FC max= 210 - (0.65 x edad).

Presión arterial sanguínea

Durante el ejercicio se produce un incremento de la presión sistólica, oscilando en adultos entre 160-180 mmHg.

Ventilación

Con el ejercicio suave, la frecuencia respiratoria se incrementa en función de la carga de trabajo, frecuencia cardiaca, pro-ducción de CO2 y consumo de O2. Esta relación se irá perdiendo a lo largo del ejercicio, de forma tal que, con la máxima carga, el consumo de O2 y la ventilación minuto no aumentan proporcionalmente con el aumento de la carga de trabajo

Umbral anaeróbico

Es el nivel de ejercicio en el cual el metabolismo se hace anaeróbico. Representa el máximo ejercicio que puede ser mantenido en niveles de estado estacionario. El ejercicio en estado estacionario indica que el suministro y la utilización de oxígeno satisfacen las necesidades energéticas del esfuerzo muscular.

Existen otros parámetros a evaluar, lo cuales como veremos luego, son de especial importancia en pacientes con patología cardiopulmonares crónicas. Dentro de estos encontramos la saturación de oxígeno (SaO2), la percepción subjetiva de disnea y de cansancio de las extremidades inferiores.

TEST DE EJERCICIOS SUBMÁXIMOS

Son test funcionales que reflejan la capacidad del niño para realizar actividades cotidianas. Tienen como objetivo evaluar la tolerancia al ejercicio por medio de la provocación de un stress fisiológico en los sistemas cardiorrespiratorio y muscular en condiciones de demanda aeróbica. Son una valiosa herra-mienta para evaluar el impacto fisiológico del deterioro de la función pulmonar sobre la capacidad de realizar ejercicios en pacientes portadores de enfermedades respiratorias crónicas. Actualmente se aplican en una amplia gama de patologías: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), cáncer, fibrosis quística (FQ), enfermedades neuromusculares, tras-plantes cardiopulmonares, etc. Dentro de este grupo de exámenes se encuentran los test de marcha de 2,3,6 y 12 minutos.

110

Tabla 1.- Valores de distancia caminada en niños sanos según edad y sexo propuesto por Geiger.

Genero Edad n mediana (rango) 95% rango Media ± DS 95% IC

Hombre 3 to 5 y 22 544.3 (318.0-680.6) 319.7-680.6 536.5±95.6 491.1-578.96 to 8 y 66 584.0 (455.0-692.0) 471.0-659.3 577.8±56.1 564.0-591.6

9 to 11 y 57 667.3 (540.2-828.0) 556.2-801.5 672.8±61.6 656.5-689.212 to 15 y 80 701,1 (276.1-861.0) 600.7-805.3 697.8±74,7 681.2-714.4

16 y or older 55 727.6 (569.0-865.3) 616.9-838.4 725.8±61.2 709.3-742.4

Mujer 3 to 5 y 25 492.4 (352.0-713.3) 364.5-692.7 501.9±90.2 464.7-539.16 to 8 y 46 579.3 (406.0-707.2) 448.8-693.9 573.2±69.2 552.7-593.8

9 to 11 y 62 655.8 (548.0-818.0) 572.0-760.5 661.9±56.7 647.4-676.312 to 15 y 71 657.6 (485.5-785.0) 571.2-746..5 663.0±50.8 651.0-675.0

16 y or older 44 660.9 (557.0-774.3) 571.2-756.2 664.3±49.5 649.3-679.3

Fuente: Geiger R y cols. Six-Minute Walk Test in Children and Adolescents. J Pediatr 2007;150:395-9.

800

750

700

650

600

550120 125 130 135 140 145 150 155 160 165 170

Height (cm)

Male Female

75 th

50 th 75 th

25 th 50 th

25 th

6 m

inut

e w

alk

Fuente: Li A y cols. Standard reference for the 6-minute walk test in healthy children aged 7 to 16 years. Am J Respir Crit Care Med. Publicado el 26 Abril, 2007.


Figura 1.- Distancia recorrida en TM6 según generos.

para calcular los valores de normalidad del TM6, los cuáles pueden tener una variabilidad de hasta un 30%. Actualmente, algunas de las más utilizadas son las propuestas por Enright, Troosters y Gibbons.

Con respecto a valores de niños sanos chilenos, Escobar y colaboradores propuso valores esperados de distancia caminada. Se estudiaron 294 niños, entre 6 y 14 años; obteniéndose valores según sexo, edad y talla. Si bien este estudio ha sido de bastante utilidad en nuestro medio, existen una serie de aspectos que cuestionan su uso; dentro de estos destaca que los valores obtenidos son demasiado altos, es decir aparentemente se sobreestimaría la distancia a caminar. Recientemente se han publicados 2 trabajos de estandarización del TM6 en niños sanos que probablemente marcarán un comienzo en la utilización de forma más rutinaria del test en pediatría.

Geiger y colaboradores determinó valores de normalidad

En una interesante revisión, Solway y colaboradores anali-zarón 52 estudios publicados entre 1966 y 2000 sobre distintos test de esfuerzo submáximos utilizados en pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias. El test de marcha de 6 minutos (TM6) fue el más utilizado (56%). Esta prueba demostró una correlación entre consumo de O2 y distancia caminada, la que fue significativamente menor (al menos 54 metros) en sujetos con estas patologías, comparados con individuos normales. Así mismo, la distancia caminada se correlacionó con complicaciones postoperatorias, hospitali-zaciones y mortalidad.

El autor concluye que el TM6 es la prueba más estudiada, de fácil realización, reproducible, bien tolerada y de mejor correlación con las actividades cotidianas. Todas estas carac-terísticas sitúan al TM6 como el test submáximo ideal para evaluar capacidad de realizar ejercicios en pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL TM6

El TM6, diseñado originalmente para adultos, evalúa la capacidad para realizar ejercicio, midiendo la distancia máxima caminada en terreno llano durante un período de 6 minutos siguiendo un protocolo estándar. En niños sanos, ha sido validado y estandarizado en estudios internacionales; también se ha estudiado en niños chilenos. Se indica principalmente en niños con FQ, pero también ha demostrado su utilidad en casos de cardiopatías y pretransplante cardiaco y/o pulmonar. Pese a esto, es poco usado en pediatría y los estudios son escasos.

Estandarización del TM6 en niños sanos

Cuando hablamos de estandarización nos referimos específi-camente a los valores normales esperados de distancia caminada. En adultos existen varias ecuaciones de referencia

111

Tabla 2.- Equipo requerido para la realización del test

Tabla 3.- Preparación del paciente

Tabla 4.- Explicación preliminar

Cronómetro

Saturómetro

2 conos reflectantes

Una o más sillas

Fuente de oxígeno

Documentos de registro ad-hoc (anexo 1)

Cartilla de escala visual análoga

Marcas en el suelo cada 3 metros de recorrido

Al menos dos operadores

No suspender medicamentos, a no ser queel médico así lo indique

No debe hacerse en ayuno. Recomendarun desayuno liviano

No debe hacer ejercicio vigoroso al menosdos horas antes

Utilizar ropa cómoda, ojala zapatillas

Llevar ropa de recambio

Explicación preliminar

Explicación preliminar

Informarle cuidadosamente y en palabras simples, las instruc-ciones al niño y acompañante (Tabla 4).

Objetivo del test: Caminar la mayor distancia posible en 6 min.

Caminar lo más rápido posible, pero sin correr

Se colocarán 2 conos en los extremos de un tramo de 30 m.

Deberá ir y volver tantas veces pueda.La trayectoria debe ser lo más recta posible

Puede disminuir la velocidad o detenerse, habrá sillas para descansar.

Puede continuar si lo estima y es autorizado por el operador

Evitar hablar y mantener la concentración.Cada 1 min. se le indicará el tiempo restante

Al final se le preguntarán los síntomas percibidos

Zenteno D et al.

en una población de 456 niños sanos caucásicos según edad y sexo. La edad de los niños fue de 3 a 18 años, logrando estandarizar valores de distancia caminada desde temprana edad, sin embargo en niños menores, un menor porcentaje terminaron el test. Destaca una diferencia entre géneros de la distancia caminada que comienza a evidenciarse desde los 9 años; los varones caminaban una mayor distancia que las niñas. (Tabla 1). Li y colaboradores en un notable estudio de 1445 niños chinos sanos estandarizó valores de normalidad considerando la talla como factor determinante para establecer la distancia caminada esperada. Creó un nomograma que establece normalidad de distancia caminada entre los per-centiles 25 y 75. Esta herramienta proporciona la posibilidad de demostrar en forma gráfica y didáctica los resultados del test, tanto en su evaluación inicial como en el seguimiento de niños con patologías cardiopulmonares; al igual como realizamos las evaluaciones del estado nutricional de niños (Figura 1).

PROTOCOLO DEL TM6

La tabla 2 muestra el equipo requerido para la realización del test. Se recomienda la acción de al menos 2 operadores. Uno que supervise el trayecto e incentive al niño; el otro que registre el número de vueltas y otras variables. En el anexo 1 se muestra el documento de registro ad-hoc recomendado por la SEPAR.

Lugar de la prueba

Debe ser un sitio absolutamente plano, con una longitud igual o superior a 30 metros, no transitado. No utilizar pasillos

que obliguen a realizar cambios de sentido, exceso de giros o circuitos ovalados.

Preparación del paciente

112

Figura 2.- Escala de Borg modificada

Figura 3.- Recorrido durante el TM6 (Conos indican cambio de sentido)

Tabla 5.- Incentivos verbales recomendados por ATS

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0,5 m0,5 m

29 m

Primer minuto: “lo está haciendo muy bien, faltan 5 min. para finalizar”

Segundo minuto: “perfecto, continúe así, faltan 4 min.”

Tercer minuto: “está en la mitad del tiempo de la prueba, lo está haciendo muy bien”

Cuarto minuto: “perfecto, continúe así, faltan 2 min.”

Quinto minuto: “lo está haciendo muy bien, falta 1 min. para acabar la prueba”

Sexto minuto: “pare, la prueba ha finalizado”

Avisar 15 segundos antes que resta ese tiempo para que finalice la prueba


La tabla 3 presenta puntos a considerar en la preparación del paciente.

Parámetros previos

Debemos registrar en un documento ad-hoc (anexo 1): edad, peso, talla, diagnóstico, examen de gases recientes. En caso de pacientes oxígeno dependientes registrar el flujo de O2 que trae el paciente. Luego de un reposo sentado de al menos 10 minutos registrar: frecuencia cardiaca, SaO2, sensación subjetiva de disnea y sensación de fatiga de extre-midades inferiores; estas dos últimas con la escala modificada de Borg (Figura 2). Pueden utilizarse escalas análogas visuales.

Descripción del test

La prueba se lleva a cabo recorriendo de ida y vuelta, un tramo de 30 m de longitud, que estará delimitado por conos

reflectantes. Se colocan a una distancia de 29 metros entre sí, dejando 0,5 m en cada extremo para que el paciente pueda girar (Figura 3).

El paciente deberá ir sólo. Algunos protocolos sugieren el acompañamiento por un operador, sin embargo podría influir en la reproducibilidad del test. Debe recorrer la mayor distancia posible en 6 minutos. Comenzar el test en uno de los extremos del trayecto dando la señal de inicio: “1, 2, 3, comience” y se inicia el cronometraje. En cada minuto se realiza un incentivo verbal utilizando las frases recomendadas por la ATS (Tabla 5). Evitar otras frases y gesticulaciones.

Parámetros al concluir el test

Una vez que el paciente se ha detenido, el examinador se debe acercarse para registrar, lo antes posible, los datos finales de la prueba: frecuencia cardiaca, SaO2, sensación de subjetiva de disnea y sensación de fatiga de extremidades inferiores. Recomendamos controlar la SaO2 y frecuencia cardiaca post test, por razones de seguridad, para asegurarnos que estos parámetros retornaron a sus niveles basales. Consignar el número de vueltas al circuito, distancia recorrida total (metros) considerando el tramo final en que concluyó los 6 minutos; además del número de detenciones y sus posibles causas. En el caso de que el paciente se detenga en el transcurso de la prueba, el examinador debe evaluar si es posible continuar y medir la SaO2 del paciente. Si se siente capaz de continuar y el evaluador no encuentra ninguna razón para suspender la prueba, se reinicia con la frase: “cuando sienta que es capaz de continuar, puede seguir caminando”. No detener el cronometraje durante la detención. Si se decide suspender el test registrar: tiempo caminado, distancia caminada y razón de la suspensión.

113 Zenteno D et al.

RAZONES PARA SUSPENDER EL TEST

Las principales razones para suspender el test en niños son: disnea intolerable, calambres musculares, diaforesis inexplicada, palidez o sensación de desvanecimiento y SaO2 menor de 85% con o sin O2 suplementario, siempre y cuando el paciente presente sintomatología y a criterio del examinador. En general, si la SaO2 es menor de 80% debe suspenderse la prueba; si es menor de 85% se le solicita al paciente que se detenga y si logra SaO2 mayores de 85% y se siente capaz de continuar, se reinicia el test.

El dolor torácico es una de las causas más frecuentemente observada en adultos con cardiopatías; debe tenerse en cuenta en niños con afecciones cardiacas en los cuales existe poca experiencia en la aplicación del test. En niños, la principal contraindicación es la hipertensión arterial no controlada, el resto se presenta fundamentalmente en adultos: angina inestable e infarto agudo de miocardio.

INTERPRETACIÓN DEL TEST

El principal parámetro a considerar es la distancia recorrida, el resto son parámetros secundarios. Una vez concluida la prueba, los resultados obtenidos de distancia caminada deben ser expresados como valores absolutos en metros y como porcentaje de los valores predichos de distancia recorrida. La distancia recorrida y los otros parámetros deben compararse con los resultados de TM6 previos de un mismo sujeto. El normograma propuesto por Li podría ser una buena opción para graficar la distancia caminada y evaluar prospectivamente a los niños con esta prueba.

En nuestra experiencia, la sensación de disnea es difícil de valorar en niños; situación atribuible a múltiples causas: la subjetividad que ésta implica, regular comprensión de la escala análoga visual de disnea, inexperiencia del operador o sim-plemente a que desde muy pequeños algunos presentan disnea, siendo para ellos es una sensación habitual. Mejor relatada es la sensación de cansancio de las extremidades inferiores; uno de los parámetros que más destacan en adultos y niños sanos al concluir el test.

CONSIDERACIONES EN PACIENTES OXÍGENO DE-PENDIENTES

El TM6 puede realizarse en pacientes O2 dependientes. Se debe prestar especial atención a su condición clínica durante el test, consultar periódicamente su sensación de disnea para un eventual control de la SaO2 y para asumir conductas con respecto a ésta. Usar la misma fuente habitual que le provee de O2; idealmente mochila con O2 líquido. Si la SaO2 es mayor a 90%, iniciar la prueba con la concentración de O2 habitual. Si es menor, recomendamos evaluar clínicamente a niño para detectar reagudizaciones y postergar el test hasta asegurarnos que se encuentre en condiciones basales.

Enrright y colaboradores sugiere que el paciente debe llevar su propia fuente de O2, pues esta sería su condición habitual. Recordar que los valores de referencia en población sana no consideran el uso de O2 suplementario. Se debe registrar pre y post test: el uso de O2 suplementario, flujo y SaO2. Si se quieren hacer otros TM6, deben emplearse las mismas fuentes de O2 que en test previos.

TM6 EN PATOLOGÍAS PEDIÁTRICAS

Nixon y colaboradores evaluaron 19 niños de 9-19 años con enfermedades severas, candidatos a transplantes de pulmón, corazón o ambos. Comparó el efecto funcional de la prueba tradicional progresiva máxima con el TM6. Encontró resultados comparables para la evaluación de la tolerancia al ejercicio, fue fácil de realizar, de bajo costo y más cómodo para los pacientes. Lo recomienda como método de evaluación alternativo a este tipo de pacientes.

Gulmans y colaboradores estudió el TM6 en niños con FQ. Inicialmente demostró su reproducibilidad en 23 niños con síntomas leves, realizando el test en 2 instancias con un intervalo menor de una semana. Luego, en 15 niños con síntomas moderados, realizó pruebas de ejercicio estandari-zadas máximas incrementales y TM6. Las pruebas fueron comparables al analizar la distancia caminada y los parámetros funcionales. Concluye que el TM6 es un instrumento confiable para evaluar tolerancia al ejercicio en niños con FQ leve a moderada.

Recientemente Treisan Cunha y colaboradores publicó un estudio con 16 niños portadores de FQ estudiados con TM6. Demostró su reproducibilidad al realizar el test en 2 ocasiones, durante el mismo día, con intervalos de 30 minutos; a diferencia de Gulmans, los niños tenían función pulmonar más alterada. La distancia caminada se correlacionó con el índice de disnea y la presión espiratoria máxima. El trabajo realizado, calculado a partir de la distancia caminada x peso del sujeto, se corre-lacionó con la talla, presión espiratoria máxima y presión arterial. Recomienda la utilización del TM6 para evaluación y seguimiento en niños con FQ.

Nosotros estudiamos 27 niños de 8 a 14 años con bron-quiolitis obliterante post-adenovirus. En condiciones basales, se realizó espirometría y TM6 dentro de un intervalo menor de una semana. El test fue bien tolerado, todos los pacientes lo terminaron y no se presentaron efectos adversos significa-tivos. Los sujetos caminaron un 13% menos de lo esperado para su edad y sexo según valores de Escobar. La distancia caminada no se correlacionó con ninguna variable espiromé-trica. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1 ) fue el parámetro que más se correlacionó con su capacidad funcional. A menor VEF1: menor SaO2, mayor disnea y mayor frecuencia cardiaca.

Moalla y colaboradores evaluó el efecto de un programa de rehabilitación respiratoria, mediante TM6, en 17 adoles-centes con antecedentes de cardiopatías congénitas. Los

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114

Anexo 1.- Documento ad-hoc propuesto por la SEPAR para el registro de los resultados del TM6

Prueba de seis minutos marcha - 6MWT Hoja 1

Nombre Fecha

Sexo (H/M) Edad (año) Peso (Kg) Talla (m)

Diagnóstico Examinador

Medicación (incluir dosis y horario)

SaO2 (sentado, en reposo aire ambiente (%))

oxígeno suplemt. (Ipm)

SaO2 (con oxígeno suplemt. (%))

Incentivo

6MWT N˚ 1 30 metrosValores basales

Sa02FCDisnea

Fatiga EEII

(%)(ppm)(Borg)

(Borg)Vueltas Metros Tiempo Sa02 FC

1 30

2 60

3 90

4 120

5 150

6 180

7 210

8 240

9 270

10 300

11 330

12 360

13 390

14 420

15 450

16 480

17 510

18 540

19 570

20 600

Valores finales 6MWTSa02FCDisnea

(Borg)Distancia total caminada (m)N˚ paradas -Tiempo total paradas (min)

(%)(ppm)(Borg)

Fatiga EEII

Observaciones

min 1 “Lo está haciendo muy bien,faltan 5 minutos”

min 2 “Perfecto, continúe así,faltan 4 minutos”

min 3 “Está en la mitad del tiempode la prueba, lo estáhaciendo muy bien”

min 4 “Perfecto, continúe así,faltan dos minutos”

min 5 “Lo está haciendo muy bien,faltan un minutos”

min 6 Quince segundos antes de finalizar:“deberá dtenerse cuando se lo indique”Al minuto 6: “pare, la pruebaha finalizado”


randomizó para recibir o no, entrenamiento respiratorio con un protocolo estandarizado, utilizando válvulas umbral regu-lable. El test fue reproducible, confiable y no se presentaron efectos adversos; los niños entrenados mejoraron significati-vamente su distancia caminada. Concluye, que el TM6 es una herramienta útil para el seguimiento de programas de rehabilitación en niños con antecedentes de cardiopatías congénitas.

CONCLUSIÓN

El TM6 es la mejor prueba submáxima disponible para evaluar la capacidad física en pacientes con enfermedades cardiopul-monares. Su estandarización internacional reciente y confiable proporciona argumentos consistentes para su empleo en niños. El protocolo propuesto puede ser utilizado con facilidad en distintos centros de nuestro país con personal entrenado. Aporta una herramienta adicional a la evaluación clásica de la función pulmonar, permite tener una visión más completa de la capacidad funcional de estos pacientes y estimar mejor su desempeño en las actividades cotidianas. Sugerimos la evaluación y seguimiento con este test, de pacientes con patologías cardiopulmonares, en especial en FQ y bronquiolitis obliterante.

Agradecimientos

Al Kinesiólogo Diego Vargas (Instituto Nacional del Tórax, Universidad de Chile) por su colaboración en aspectos técnicos.

Resumen

Se presenta el caso clínico de una paciente de 10 años que debutó con derrame pleural masivo con características de quilotórax cuya causa fue secundaria aun linfoma linfoblástico de células T. El quilotórax secundario se trató con manejo conservador consistente en dieta baja en grasas y drenaje pleural en un primer momento y posteriormente -ya teniéndose el diagnóstico establecido- sólo con dieta baja en grasa, presentando una evolución clínica satisfactoria y sin recaídas posteriores. Se discute la etiología del quilotórax, dentro de las cuales se encuentra el linfoma no Hodgkin postulándose como causa la obstrucción del conducto torácico por las masas tumorales. Se revisa el diagnóstico y manejo actual del quilotórax mostrando alguna evidencia del buen resultado del manejo conservador con éxito cercano al 80% durante las primeras 4 semanas. En los últimos años el uso del análogo de somatostatina, octeotride, con resultados promisorios, está sustentado por series clínicas pequeñas que requieren mayor evaluación antes de una recomendación.

Palabras Claves: Quilotórax, manejo, octeotride, niños.



Caso clínico-radiológicoPablo Jorquera, Alejandra Zamorano, Ricardo MadridUnidad de Respiratorio InfantilHospital Dr. Sótero del Río

Correspondencia: Pablo Jorquera. Pediatra Broncopulmonar. Unidad deRespiratorio Infantil. Hospital Dr. Sótero del Río. Email: [email protected] Figura 1

INTRODUCCIÓN

El quilotórax es una patología infrecuente en pediatría; se desconoce su verdadera incidencia, aunque se asume que es baja. Inicialmente la mortalidad por quilotórax era muy alta, cercana al 50%, la cual ha disminuido significativamente, sin embargo, persiste como una causa importante de morbi-lidad generando largas estadías hospitalaria y deterioro nutri-cional e inmunológico(1). Si bien existe literatura médica que reporta el desarrollo de quilotórax en pacientes hemato-oncológicos, son escasas las referencias pediátricas, por lo que nos pareció de interés la publicación de este caso clínico.

L a mayor cantidad de quilotórax se produce fundamental-mente en unidades de cardiocirugía y neonatología, pero fuera de ellas, muchos pediatras no están familiarizados con el diagnóstico, interpretación de la sospecha clínica y líquido pleural, las condiciones y plazos para definir un tratamiento conservador versus quirúrgico y las opciones terapéuticas que permite cada uno. Por ello, posterior a la presentación del caso clínico se procederá a discutir estos temas en base a los resultados obtenidos en las series clínicas disponibles.

CASO CLINICO

Paciente KCM, 10 años de edad, sexo femenino, es la segunda hija de 3 hermanos de 5 y 14 años respectivamente, ambos sanos. Padres y familia sanos. Previamente sana y sin antece-dentes mórbidos de importancia, inició cuadro caracterizado por disnea progresiva, decaimiento, tos seca de 10 días de

evolución, síntomas que se hicieron más intensos dos días antes de su ingreso. Se hospitalizó el 17 de octubre del 2006 en el Hospital Padre Hurtado. El examen físico del ingreso reveló un peso de 42 kg, talla 1,48mt, tº 36.5ºC, frecuencia cardiaca 100x’, frecuencia respiratoria 22x’, PA: 113/67 mmHg con PAM 87 mmHg y saturación arterial de oxígeno 95%. A la inspección clínica se evidenció vía aérea desplazada a derecha, polipnea leve, sin uso de musculatura accesoria. Conglomerado de adenopatías cervical posterior y supracla-vicular . El examen del tórax evidenció expansión pulmonar disminuida a izquierda, murmullo pulmonar disminuido a izquierda, con broncofonía en 2/3 superior del hemitórax izquierdo. Se solicitó radiografía de tórax (Figura 1). Con el resultado de este examen se solicitó una tomografía axial computada de tórax (Figura 2). Completando su estudio se solicitó: Eco cardiografía que muestró corazón de estructura

116Caso clínico-radiológico

Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5

evolucionó con aumento del derrame pleural que hizo necesario una nueva punción pleural con características similares al anterior, interpretándose como quilotórax secun-dario a su patología tumoral. Posteriormente cursó con evolución favorable, siendo extubada al 3º día de traslado a este centro, suspendiéndose oxígenoterapia y drenaje pleural al 9º día de hospitalización. Se dió de alta el 31 de octubre luego de 14 días de hospitalización con diagnósticos de quilotórax secundario a linfoma linfoblástico.

Reingresó el 20 de noviembre por cuadro de 24 horas de evolución con diagnósticos de neutropenia febril bajo riesgo, mucositis, úlcera sitio inserción catéter. Se solicitó nueva radiografía de tórax (Figura 3). Posteriormente evolucionó afebril pero con auscultación pulmonar alterada por lo que se controló con una radiografía de tórax (Figura 4). Se realizó una punción pleural con el fin de descartar causa infecciosa o tumoral (recaída) de este nuevo derrame pleural. El líquido pleural con citoquímico: turbio, amarillo, glucosa 82 mg/dl, proteínas 11 gr/L, células 500 cél/mm3, 98% mononucleares, 2% polimorfonucleares, LDH 140 UI/L, ADA 4.7 U/L. Bacterias no presentes, pH 7.51, triglicéridos: 203 mg/dL. Baciloscopía negativa. Centrifugado líquido pleural: abundantes glóbulos rojos. Con alguna frecuencia células linfoides de

y función sistólica normal, derrame pericárdico mínimo sin compromiso hemodinámico. Masa mediastínica lateral derecha y anterior de 3.5 x 6 cm adosado al corazón y arteria pulmonar; hematocrito 40%, hemoglobina 13.2 g/dL, leucocitos 9600 x mm3, 57% segmentados, 19% linfocitos, 5% monocitos, eosinófilos 15%, plaquetas 245000 x mm3.

El segundo día de hospitalización se realizó punción pleural con instalación de drenaje pleural. Análisis citoquímico mostró líquido citrino oscuro, proteínas 3,5 gr/L, células >7000 cél/mm3, predominio mononucleares, pH 7,3. Citología: células linfoblásticas atípicas. La punción dió salida a 1100cc de líquido pleural. El extendido del líquido pleural resultó con numerosos linfocitos de aspecto normal, algunos con cromatina irregular, con escotaduras, otros de aspecto monocítico-histioide. Se evidenció acúmulos de estas últimas siendo muchas vacuoladas. En otros sectores se encontró células linfoides inmaduras, blásticas (mezcladas con las anteriores) concluyendo inmunofenotipo compatible con linfoma linfo-blástico de células T. Posteriormente evolucionó con dificultad respiratoria progresiva, desaturación que hizo necesario la asistencia ventilatoria invasiva. Se inició terapia para lisis tumoral y al 3º día de hospitalización se derivó a Hospital Dr. Sótero del Río para manejo de patología oncológica. En este centro,

117

Tabla 1.- Etiologías asociadas a quilotórax

CongénitaAtresia /Hipoplasia del conducto torácicoLinfangiomatosisLinfangiectasiaSíndrome de DownSíndrome de Noonan

QuirúrgicaCirugía Cardiotorácica y esofágicaDisección radical de cuelloReparación de hernia diafragmáticaCateterización subclavia o corazón izquierdo

Traumática no quirúrgicaTraumatismo del partoAbuso físicoTrauma penetrante

Trombosis vena cava superior /subclavia NeoplasiasLinfoma Enfermedad Metástasica

MisceláneosTuberculosis AmiloidosisLupus

Idiopático

Jorquera P et al.

La causa más frecuente de quilotórax es la cardiocirugía, sea secundario a trauma directo por vecindad (alrededor de 60% del total de quilotórax) o a obstrucción o aumento de presión de vena cava superior (alrededor de 30%). Le sigue en frecuencia el quilotórax congénito de distintas etiologías (no obstante el quilotórax es la primera causa de derrame pleural en el periodo neonatal). En el contexto de enferme-dades oncológicas se ha relacionado el quilotórax fundamen-talmente con linfoma no Hodgkin.

Un 20% de los pacientes con linfoma no Hodgkin presentan derrame pleural en algún momento de su evolución, de estos un 12% se estima correspondería a quilotórax. Se postula que la posible causa sería la obstrucción del conducto toráci-co(5).

También se ha reportado quilotórax posterior al uso de radioterapia por el daño al conducto torácico con pérdida de continuidad que permite el escape de linfa. Si bien hay reportes de quilotórax en relación a otras enfermedades oncológicas se trata de situaciones esporádicas(5).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se inicia con la sospecha clínica; en este sentido es fundamental el contexto clínico del paciente, como se mencionaba anteriormente es de alta sospecha la presencia de un derrame pleural en un paciente sometido a cirugía cardiaca o un neonato. El examen físico mostrará clínica de derrame pleural con disminución del murmullo pulmonar y matidez a la percusión, la radiografía de tórax nos dará imagen de derrame pleural.

El estudio del líquido pleural es la base del diagnóstico, presentando las siguientes características: aspecto lechoso, número de células mayor a 1000/ml, más de 70% de linfocitos, triglicéridos mayor a 110 mg/dl o 1,2 mmol/l, cultivo estéril(6,7). En niños sin alimentación enteral puede no haber aumento significativo de triglicéridos siendo útil en ellos la determinación de quilomicrones.

Otros exámenes son útiles en situaciones especiales como la necesidad de ecocardiografía transtorácica o flebografía si se sospecha obstrucción de la vena cava superior o la linfo-cintigrafía si se sospecha malformación linfática o como orientación prequirúrgica(2,4).

aspecto normal (linfocitos pequeños con cromatina densa). Inmunofenotipo: linfocitos normales. Se controló nuevo TAC de tórax el que resultó normal. Se planteó quilotórax en ausencia de infección o recaída de patología tumoral. Se dejó a evolución espontánea, manejándose sólo con dieta baja en grasa. Remite el 4 de diciembre (14 días hospitalización, 10º día derrame). Se dió de alta el 7 de diciembre con radiografía de tórax normal (Figura 5). La paciente ha reingresado en 2 oportunidades a quimioterapia sin alteraciones del aparato respiratorio.

DISCUSIÓN

Nuestra paciente debutó con quilotórax secundario a linfoma linfoblástico células T , manejándose en forma conservadora, revirtiendo con tratamiento de patología de base pero que posteriormente volvió a presentarse sin existir evidencia de recaída de enfermedad tumoral de base o presentar causa infecciosa, el cual cede con manejo dietético sin volver a presentarse.

El quilotórax se define como la salida de quilo desde el conducto torácico hacia el espacio pleural. El conducto torácico se origina en la cisterna quilífera central a nivel de L2, asciende al tórax a través del hiato aórtico a derecha de la línea media para cruzarse a la izquierda a nivel de la cuarta vértebra torácica. Asciende hasta el nivel del arco aórtico y a la izquierda

del esófago para entrar al cuello donde drena en las venas yugular interna y subclavia izquierda. El conducto torácico desarrolla múltiples colaterales y ricas redes linfáticas las cuales permiten que al ligar el conducto torácico esto no influya en el flujo linfático.

Las etiologías posibles para un quilotórax son múltiples y se presentan en la tabla 1.

BIBLIOGRAFIA

1. Rodríguez C, Córdova G, Arretz C, et al. Experiencia clínica: Quilotórax en cirugía cardiovascular pediátrica. Rev Chil Pediatr 2003; 1: 53-59.

2. Berkenbosch J, Monteleone P, Tobias J. Chylotorax following apparently spontaneus central venous trombosis in a patient with septic shock. Pediatr Pulmonol 2003; 35: 230-233.

3. Guleserian K, Gilchrist B, Luks F, et al. Child abuse as a cause of traumatic chylothorax. J Pediatric Surgery 1996; 31: 1696-97.

4. Canil K, Fitzgerald P, Lau G. Massive chylothorax associated with lymphangiomatosis of the bone. J Pediatric Surgery 1994; 29: 1186-88.

5. Alexandrakis M, Pasma F, Kyriadou D, Bouros D. Pleural effusions in hematologic malignancies. Chest 2004; 125: 1546-55.

6. Buttiker V, Fanconi S, Burger R. Chylothorax in children: Guidelines for diagnosis and management. Chest 1999;116;682-87.

7. Beghetti M, La Scala G, Belli D, et al. Etiology and Management of pediatric chylothorax. J Pediatr 2000; 136: 653-58.

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9. Helin R, Therese S, Bhat R. Octeotride therapy for chylothorax in infants and children: A brief review. Pediatr Crit Care Med 2006; 7: 576-79.

118Caso clínico-radiológico

TRATAMIENTO

El manejo puede ser conservador o quirúrgico.

Manejo conservador

Las bases del manejo conservador son el soporte ventilatorio y hemodinámico del paciente, manejo de la enfermedad de base, el drenaje pleural, administración de triglicéridos de cadena mediana (MCT) y/o nutrición parenteral total y actualmente se dispone también como alternativa de trata-miento el octeotride. El drenaje pleural puede ser por drenaje continuo o por toracocéntesis evacuadorias; si bien el drenaje continuo permite una mejor cuantificación de la pérdida de linfa (lo cual para algunos grupos se toma en cuenta en la conducta terapéutica), la pérdida de nutrientes y factores inmunes que conlleva la extracción de linfa hace recomendable la segunda opción en la medida que las condiciones del paciente lo permitan(6,7).

El MCT oil y la nutrición parenteral total (NPT) tienen como objetivo reducir la absorción de linfa a través del conducto torácico ya sea saltándose la vía digestiva como con NPT o absorbiendo ácidos grasos de cadena media directa-mente al sistema porta como en el caso del MCT oil.

El octeotride es un análogo sintético de somatostatina; reduciría el volumen de secreciones gástricas, pancreáticas y biliares reduciendo el volumen y contenido proteico del conducto torácico. Series de casos parecen mostrarlo como un tratamiento seguro y efectivo, pero todas ellas aún son series con pequeño número de casos de pacientes pediátricos y demuestran heterogeneidad en dosis y duración de su uso(8,9). En cuanto a los resultados obtenidos por el manejo conservador, Buttiker y colaboradores en 39 pacientes pediátricos con quilotórax encontraron que en 77% de ellos había cesado la efusión pleural tratados con drenaje pleural y fórmula libre de ácidos grasos o nutrición parenteral total(6). Beghetti y colaboradores obtuvieron -con similar manejo- un 80% de cese de la efusión en una serie de 51 pacientes pediátricos. Los resultados para el manejo conservador de los quilotórax en la edad pediátrica son similares en distintos grupos de estudio y bordean el 80% de resolución a las 4 semanas(7). Similar resultado muestra la experiencia nacional ya que en la serie de Rodríguez y colaboradores de 15 pacientes pediátricos con quilotórax posterior a cardiocirugía en 11/15 fue suficiente el tratamiento con dieta pobre en grasa y en 3/15 la nutrición parenteral total(1). Por lo tanto el manejo conservador debe ser el manejo inicial en la mayoría de los pacientes pediátricos.

Tratamiento Quirúrgico

No hay una aproximación única; estaría indicado frente a la falta de respuesta a 4 semanas de tratamiento conservador, aunque debe ser considerado en forma más precoz cuando

el quilotórax es secundario a trombosis de la vena cava superior. Las alternativas son: Ligadura del conducto torácico, pleurodesis con distintos agentes, shunt pleuroperitoneal o pleurectomía(1,6,7). La mayoría de las veces se realiza ligadura del conducto torácico con o sin pleurodesis, pero en pacientes en que una toracotomía es de alto riesgo, el shunt pleurope-ritoneal permite controlar el quilotórax y disminuir la pérdida de nutrientes y elementos inmunológicos con menor riesgo quirúrgico(6,7).

Agradecimientos:

Al Hospital Padre Hurtado por las imagenes proporcionadas.

119

Presentación de Libro

“…los que no retrocedemos ante los niños, somos responsables de esa conquista; tanto como deextender su frontera, como de extender su salud…”

LEVB

Una de las experiencias más emocionantes y maravillosas de la vida es el nacimiento de un hijo. No sólo representa la continuidad y perpetuidad de la especie -en términos biológicos- sino la proyección de sueños en el tiempo y la capacidad de trascender en la historia. De manera similar, presenciar el nacimiento de un libro, es un evento lleno de ilusión y expectativa académica; implica un proceso de planificación, concepción y madurez, para finalmente esperar su llegada.

El libro denominado Enfoque clínico de las ENFERMEDADES RESPIRATORIAS DEL NIÑO, de los doctores Ignacio Sánchez y Francisco Prado, es un verdadero aporte al conocimiento de nuestra especialidad. El texto reúne un grupo numeroso de autores nacionales de los principales centros pediátricos del país, que desarrollan docencia e investigación en el campo de las enfermedades respiratorias del niño. Junto a ellos, destacados invitados extranjeros nos presentan novedosos e interesantes capítulos que resumen su experiencia e indiscutible liderazgo a nivel mundial.

El libro nos presenta, bajo un enfoque clínico dinámico y práctico, las áreas más importantes de la fisiología y fisiopatología respiratoria, laboratorio, imágenes y escenarios clínicos frecuentes del niño como son las infecciones respiratorias, sibilancias recurrentes, asma, fibrosis quística, malformaciones pulmonares, trastornos del recién nacido, entre otros. Mas aún, se han incluido de manera inédita en nuestro medio, capítulos que abordan aspectos jóvenes de nuestra especialidad como son la endoscopía rígida y flexible, los desórdenes crónicos neuromusculares y del sueño, la asistencia ventilatoria no invasiva, los aspectos nutricionales del paciente crónico y el rol de los macrólidos en la patología respiratoria.

No puedo dejar de mencionar los aspectos de edición. De manera cuidadosa y elegante, sus editores han tenido el detalle de presentarnos tablas, figuras y fotos que resumen, de manera gráfica, los principales aspectos teórico-prácticos de cada capítulo. Considero que el libro Enfoque clínico de las ENFERMEDADES RESPIRATORIAS DEL NIÑO no sólo será el mayor lanzamiento científico de la especialidad de este año; sino que será del mayor provecho de sus lectores y de quienes practicamos el cuidado de los desórdenes respiratorios del niño. Los Editores de la Revista Neumología Pediátrica, felicitan a los doctores Ignacio Sánchez y Francisco Prado por esta importante obra, que sin temor a equivocarme, representa el fruto de muchos años de esfuerzo, estudio y dedicación; y que definitivamente, establece el principio de una nueva etapa en nuestra especialidad. Hago votos por el éxito del texto y el trabajo de sus editores; no sólo dos destacados y calificados docentes de la Pontificia Universidad Católica de Chile, sino dos estupendos amigos personales.

Luis Enrique Vega-BriceñoPediatra Broncopulmonar

Médico InvestigadorRevista NEUMOLOGIA PEDIATRICA

Editor Responsable


CALENDARIO CIENTIFICO SOCHINEP 2007

IV Jornadas para Especialistas: Infecciones en Neumología Pediátrica11 y 12 de Mayo, Hotel Crowne Plaza, Santiago de Chile

II Curso de Ventilación Mecánica no Invasiva2 y 3 de Agosto, Hotel Crowne Plaza, Santiago de Chile

III Congreso Nacional de Neumología Pediátrica03 - 06 de Octubre, Santiago de Chile

Reuniones Mensuales SOCHINEP(Hotel Crowne Plaza, Santiago de Chile)

Hospital Dr. Sótero del Río 8 de MarzoHospital de Carabineros 5 de Abril

Hospital Gustavo Friecke 3 de Mayo Hospital Josefina Martínez 7 de Junio

Clínica Las Condes 5 de JulioHospital Roberto del Río 2 de Agosto

Hospital San Borja de Arriarán 6 de SeptiembreHospital El Pino 8 de Noviembre

Hospital Regional de Concepción 6 de Diciembre

OTRAS ACTIVIDADES CIENTÍFICAS 2007

XXVI Jornadas de Otoño, Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)Alteraciones Respiratorias del Sueño desde el niños al adulto

23-24 Marzo, Resort Rosa Agustina, Olmúe

Internacional Course on Pediatric Pulmonology (ICPP 3)12-14 Abril, Hotel Royal Riviera, Rivera Francesa

IV Curso Internacional de Pediatría, Pontificia Universidad Católica de Chile18 - 20 de Abril, Santiago de Chile

Congreso Sociedad Americana de Toráx (ATS)18 - 23 de Mayo, Internacional Conference San Francisco, USA

Jornadas de Otoño, Sociedad Chilena de PediatríaActualización en Enfermedades Respiratorias

1 y 2 Junio, Auditorio SOCHIPE

XVI Jornadas de Invierno, Sociedad de Enfermedades Respiratorias (SER)15 - 16 Junio, Hotel Crowne Plaza, Santiago de Chile

Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS)15 - 19 Septiembre Stockholm, Sweden

XXXX Congreso Chileno de Enfermedades Respiratorias7 al 10 de Noviembre, Pucón

XLVI Congreso Chileno de Pediatría21 - 24 Noviembre, Antofagasta

Estudio doble ciego, cruzado, comparativo sobre inhibición de la reacción papular y eritematosa inducida por histamina en 24 horas.

Grant J. Danielson L, Rihoux JP, DeVos C. A. double blind, single-dosis, crossover comparison of cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, terfenadine, and loratadine vs. placebo: suppresion of histamine - induced Wheal and flare responde for 24 h. in 55 th Ann Mtg of the American Academy of Allergy, Asthma and Inmunology

FLURINOL®

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2 horas

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1 hora

Grant J. Danielson L, Rihoux JP, DeVos C. A. Allergy 1999

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Cetirizina

Loratadina

Fexofenadina

La Revista Neumología Pediátrica es el órgano oficial de difusión de la Sociedad Chilena de Neumología Pediátrica y publica temas de revisión en torno a la salud respiratoria infantil y del adolescente. Los trabajos enviados a nuestra revista que cumplen con los requisitos solicitados, son sometidos a arbitraje por médicos investigadores y expertos de nuestro medio. Nuestro comité editorial consulta y selecciona temas, opiniones, polémicas o controversias de actualidad general del medio pediátrico respiratorio. Los trabajos pueden enviarse por formato electrónico a o en su defecto a LE. Vega-Briceño, Editor Responsable. Revista Neumología Pediátrica. Lira 85 5to. Piso. Laboratorio Respiratorio. Santiago Centro. Casilla 114-D, Chile.

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