Nefropatía Diabética
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NEFROPATÍA DIABÉTICA
EndocrinologíaDra. Magdalena Moreno Todd.
Paola Cervantes Hernández901
UNIVERSIDAD VERACRUZANAFacultad de Medicina
Contenido: INTRODUCCIÓN ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Alteraciones hemodinámicas. MEDIADORES DE LESIÓN RENAL
Sistema renina angiotensina aldosterona SRRA LESIONES ESTRUCTURALES EN ND CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ESTADIOS Y
EVOLUCIÓN Prevención y tratamiento Control intensivo de glucosa Hipertensión arterial Bloqueo del SRRA Lípidos y ND Otras medidas.
La diabetes es una enfermedad vascular
Retinopatía diabética~ 50%Causa principal de ceguera en adultos en edad de trabajo1
Nefropatía diabética~ 35%
Causa principal de enfermedad renal en etapa terminal2
Enfermedad cardiovascular~ 45%
ApoplejíaAumento en la mortalidad cardiovascular y apoplejía de 2 a veces3
Neuropatía diabética~ 40%Causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores5
8/10 pacientes diabéticos mueren deeventos CV4
1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.
3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.
6.8 millones de mexicanos con diabetes
2025: >11 millones con diabetes. Alrededor de 99% con DM2
2005: causa No. 1 de muerte en México
Triplica el riesgo de infartos y enfermedad cerebrovascular
Principal causa de insuficiencia renal, ceguera y amputaciones no traumáticas. Principal causa de hospitalización
Consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud
6.8 millones de mexicanos con diabetes
2025: >11 millones con diabetes. Alrededor de 99% con DM2
2005: causa No. 1 de muerte en México
Triplica el riesgo de infartos y enfermedad cerebrovascular
Principal causa de insuficiencia renal, ceguera y amputaciones no traumáticas. Principal causa de hospitalización
Consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud
Fuente: Atlas de Diabetes, Federación Internacional de Diabetes 2010 /Salud Publica de México 2002;44:572-3Salud Publica de México 2005;47:179-80
Panorama en México
Enfermedad de Kimmelstiel-Wilson
Glomeruloesclerosis diabética
Nefropatía del diabético
Inzucchi SE, Sherwin RS. Diabetes Mellitus. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 248.
NEFROPATÍA DIABÉTICA (ND)
Causa más frecuente de Insuficiencia Renal Crónica (IRC) en México. Cerca de 50% de los pacientes que ingresan a diálisis son diabéticos. Somos el país con mayor prevalencia de nefropatía:
DM-2: 70% algún grado de nefropatía▪ Promedio de duración de DM con microalbuminuria: 6 años.▪ Promedio de duración de DM con macroalbuminuria: 11 años.
Síndrome Clínico
ND sólo de desarrolla en un subgrupo de pacientes con DM.
Estudios epidemiológicos y familiares: asociación genética.
En México no hay polimorfismos que confiera susceptibilidad.
Factores que modifican desarrollo de ND: valores de glucosa sérica, PA.
NEFROPATÍA DIABÉTICA
DM-1
• Incidencia acumulativa de microalbuminuria es de 12.6% a los 7 años.
• 33% a los 18 años.
DM-2
• 8% proteinuria en el Dx.
Microalbuminuria presente
desde el Dx.
En términos globales 20% de la pob con DM-1 desarrolla algún grado de nefropatía mientras que un 10-40% pob con DM-2 la
presenta.
Etiología de la IRC
ETIOLOGÍA % Nefropatía Diabética 41
Hipertensión Arterial 28
Glomerulonefritis Crónica 11
Enf. Quísticas y hereditarias 3
Otras 12Desconocidas 5
La Diabetes Mellitus es la causa más importante de IRC en nuestro medio
Manual CTO 7ma. Edición
Etiología y Fisiopatología
Mismos mecanismos DM1 y DM2.
HTA, Dislipidemia, Obesidad, Enfermedad Renal Isquémica.
Expansión mesangial acumulación de matriz extracelular.
Incremento en el grosor de la membrana basal glomerular
Aumento en la excreción urinaria de albúmina
Hipertrofia glomerular
Hiperfiltración glomerular
ND Temprana:
Fibrosis intersticial
Glomeruloesclerosis
Disminución de la función renal
Proteinuria
ND Avanzada:
No exenta de daño renal, se han demostrado lesiones glomerulares en biopsias renales de pacientes sin evidencia clínica de afección renal
Etiología y Fisiopatología…
HIPERGLUCEMIA
Nefropatía Diabética
Mediadores humorales Citocinas Factores de crecimiento
Alteraciones hemodinámicas, metabólicas y estructurales
Activación de vías de señalización Factores de transcripción
Median y Amplifican la lesión renal
GLUT-1
Intracelular de Glucosa
ND
Alteraciones Hemodinámicas
Hiperglucemia
lesión endotelial, glomerular y tubular.
Disminución de resistencias vasculares en arteriolas eferente
y aferente del glomérulo
Hiperfiltración glomerular.
Hiperperfusión glomerular.
1. Hipertrofia del túbulo proximal
2. Aumento en el número de transportadores de Na/glucosa
El incremento en la reabsorción proximal del Na disminuye la cantidad de Na y Cl en el asa de Henle, lo cuál activa la mácula densa originando mayor liberación de sustancias vasoactivas (adenosina, NO, prostaglandinas) que provocan disminución en la resistencia arteriolas aferentes, incremento síntesis de renina y activación del SRAA con el consiguiente aumento del flujo glomerular.
Alteraciones hemodinámicas
Sustancias involucradas en la fisiopatogenia de la nefropatía
diabética:
• Angiotensina II• Óxido Nítrico• Prostaglandinas• Insulina• Productos avanzados de la
glucosilación• Radicales libres• Glucagón• Hormona de crecimiento• TGF-β• Factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF)• PKC• Sorbitol
*Aumento de presión
intraglomerular
Hipertensión
Glomerular
-Aumento síntesis de matriz mesangial.-Engrosamiento de la membrana basal glomerular
*Aumento de filtración
glomerular
+ liberación de citocinas y factores de crecimiento.
Mediadores de lesión renal
Elevada concentración glucosa
*1AGEs
aumenta el estrés oxidativo
+ producción de radicales libres
activa SRAA
Libera citocinas
Libera factores de crecimiento.
*1 productos avanzados de la glucosilación
AGEs
Alteran estructura y función de moléculas intra y extracelulares.
Aumentan formación de radicales libres y estrés oxidativo.
Modulan expresión de citocinas y factores del crecimiento.
Síntesis de TGF-β, activan PKC y aumentan síntesis de componentes de membrana basal .
Mediadores de lesión renal…
Glucosa Sorbitolaldosarreductasa
A nivel : • Regula osmolaridad medular.• Control del volumen capilar.
Los componentes celulares del riñón ingresan la glucosa de manera insulinodependiente. • un aumento en los valores plasmáticos de glucosa
origina un aumento en los niveles de glucosa intracelular.
Este incremento activa la aldosarreductasa con lo cuál aumente el sorbitol intracelular.
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona SRAA
SRAA sistémi
co
SRAA local:
Todos se manifiestan en las células renales .La hiperglucemia aumenta la síntesis de angiotensinógeno y angiotensina II.
corazón
cerebro
riñón
Vasos sanguíneos
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona SRAA
•Aumento en síntesis de matriz mesangial
•Aumento componentes de membrana basal
Alteraciones estructurales
•Podocitos
•Células tubulares
Apoptosis
•PKC•Sistema
Regulador JAK/STAT
•Incrementa síntesis de TGF-β
Activa
•Flujo y presión intraglomerular por vasoconstricción.
Incrementa
Angiotensina II: Aldosterona:
Incrementa
• síntesis de TGF-β
Lesiones
• Lesión Endotelial• Fibrosis tubulointersticial
Lesiones estructurales en ND
Anormalidades estructurales en ND:
• Expansión mesangial• Glomeruloesclerosis• Engrosamiento de la membrana basal• Células endoteliales en espuma• Aplanamiento y pérdida de los
podocitos• Células tubulares con depósitos de
glucógeno• Atrofia tubular• Inflamación intersticial• Fibrosis intersticial• Arterioesclerosis
NefronaGlomérulo
Tubulointersticio
Endotelio
Hallazgo temprano.Pacientes con ND podocitopenia visible antes de la evidencia clínica de lesión renal.La reducción en el num de podocitos correlaciona con el grado de albuminuria.Detectados en la orina de pacientes con proteinuria.
Lesiones estructurales en ND
Expansión mesangial: Secundaria a al aumento en la síntesis de los componentes
de la matriz mesangial por las células mesangiales glomerulares.
Los nódulos de Kimmelstiel-Wilson representan áreas de glomeruloesclerosis nodular debido al marcado incremento de la matriz mesangial.
Tubulointersticio: En ND hay un aumento de grosor en la membrana basal
tubular, fibrosis intersticial y arteriolosclerosis.
Características Clínicas, estadios y evolución:
MicroalbuminuriaExpresión urinaria : 30 a 300µg/dL.
DM-2 sin retinopatía
Deterioro de función renal en ausencia de
proteinuria.
DM-1 Microalbuminuria Proteinuria
•Microalbuminuria de corta duración.•Hb A1 menores de 8%.•Mantener PA diastólica < 90mmHg.•Concentración de Colesterol y triglicéridos normales.
Disminución de función renal en ausencia de proteinuria indica un mayor grado de daño tubulointersticial
Medición de la función renal
DM-1: 5 años después del Dx.
DM-2: cada año después de Dx.
Normoalbuminuria
Inserra F. Microalbuminaria como Marcador de Disfunción Endotelial, Riesgo Renal y Cardiovascular
Instituto de Investigaciones Cardiológicas (ININCA) – Universidad de Buenos Aires, Diciembre 2001. Recuperado el 26/09/10. http://www.renal.org.ar/rn/nc/gl/gl02.htm
EstadioCaracterísticas
Filtración glomerular Excreción renal
Albumina urinaria
posejercicioPresión Arterial
I. Hipertrofia e Hiperfunción
RenalElevada Normal +/- Normal
II. Lesiones Glomerulares sin
Enf. CrónicaElevada Normal Normal Normal
III. Nefropatía Incipiente Normal 20-200 μg/min Normal o
elevadaNormal o elevada
IV. Nefropatía Clínica Baja Proteinuria
nefrótica Elevada Elevada
V. Uremia Muy baja Proteinuria Elevada Elevada
Estadios clínicos de la ND
Mogensen y Christiansen demostraron que la microalbuminuria tiene un alto valor predictivo de
progresión de la lesión renal.
Prevención y Tratamiento
Buen control de la glucosa sérica (HbA1 < 7%)
Control intensivo de la presión arterial (< 130/80 mmHg).
Manejo temprano con inhibidores del SRAA.
Control de:
• Dislipidemia• Peso• Tabaquismo
Cuidado de uso de agentes nefrotóxicos.• Medios de contraste y aminoglucósidos.
Tratamiento no farmacológicoCambios en el estilo de vida
– Reducción de peso
– Evitar la ingesta excesiva de
alcohol
– Evitar la ingesta excesiva de sal
– Realizar actividad física
– Cambios en la alimentación
– Control del estrés
– Suspender tabaquismo.
Control intensivo de glucosa:
HbA1 menor a 7%= ND.
Disminución incidencia:
Microalbuminuria 39% Albuminuria 56%
con control intensivo de glucosa:
DM-1:
DCCT
Disminución incidencia:
Microalbuminuria 11%
Microalbuminuria- Albuminuria
3.5%
con control intensivo de glucosa:
DM-2:
UKPDS
Después de 8 años de seguimiento:
Tx intensivo: 11.5%
Tx convencional: 43.5%
Pacientes que progresaron a ND:DM-1:
Estudio de Kumamoto
Control intensivo de glucosa:
DM-2. Hipoglucemiantes orales (Tiazoledinedionas):
Disminuyen excreción urinaria de podocitos Previenen glomeruloesclerosis Reducen microalbuminuria. *No hay información acerca del efecto en la
progresión del daño renal.
HTA
DM-140%
DM-270%
PA > 140/90
Meta de Tx
TA <130-85TA <130-75
*proteinuria >1g/24hrs.
Uso de 2 o + fármacos.
PA 154 a 144 mmHg.
Reduce riesgo de microalbuminuria
un 29%
UKDPSTA 84 a 81mmHg
Reduce eventos cardiovasculares
un 50%.
HOT
UKDPS: United Kindom Prospective Diabetes StudyHOT: Hypertension Optimal Treatment
Bloqueo de sistema renina angiotensina aldosterona SRAA
Disminuye progresión de daño renal en pacientes con DM.
*Independiente de efecto en PA
DM-1
• APR elevada
DM-2
• APR disminuida
• Activación de sistemas locales del eje renina angiotensina
APR: Actividad plasmática de la renina.
El efecto nefroprotector de inhibición de SRAA en DM-2
fue demostrado con el uso de antagonistas del receptor de
angiotensina II (ARA II).
3 diferentes estudios (comparando losartán o irbesartán vs placebo) mostraron que este tipo de fármacos mejoran el control de la proteinuria y disminuyen la velocidad de la progresión de daño renal.
Bloqueo de sistema renina angiotensina aldosterona SRAA
En pacientes con ND el uso de antagonistas de aldosterona (espironolactona o eplenorona) ha demostrado disminución en la excreción urinaria de albúmina pero ningún efecto sobre la reducción de la tasa de filtración glomerular.
Con el uso de IECA o agentes ARA II puede observarse un incremento de 30% de las cifras de creatinina sérica posterior al inicio de estos medicamentos y estabilizarse a los dos meses de uso.
Un deterioro mayor de la función renal puede ser indicativo de presencia de estenosis de arteria renal.
Conclusión…
IECAARA
II
Efecto benéfico en el control de la PA.
Disminución de proteiuria.
Retraso en la progresión de daño renal.
Fármacos de 1era elección
Lípidos y ND
Hay evidencia de que las estatinas pueden:
preservar la tasa de filtración glomerular (TFG).
Disminuir proteinuria en DM.
<100 mg/dL
<70 mg/dL
Valores séricos
de colestero
l: LDL:
Otras medidas:a) Anemia: Etapas tempranas, antes de IRC. Relacionada con disminución en la
producción de eritropoyetina. Factor de riesgo para la progresión de ND y
retinopatías.
b) Eventos cardiovasculares:AAS a dosis menores. No se ha demostrado impacto negativo en función renal.
Otras medidas:c)Dieta: No se ha demostrado relación entre ingesta
protéica y desarrollo de enfermedad renal. Microalbuminuria presente: reducción
proteínas en 0.8-1.0 g/kg/día. Macroalbuminuria presente: reducción
proteínas 0.8 gr/kg/día y fósforo a 500-1000 mg/día.
Ingesta Na: 2000-2500 mg/día.
d) Calcificaciones Vasculares: Arterias coronarias. ND hay 25 veces más riesgo.
Bibliografía:
DORANTES CA, MARTÍNEZ SA. Endocrinología Clínica. Editorial: Manual Moderno. 3era edición. México DF, 2008.