Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?
-
Upload
calista-marquez -
Category
Documents
-
view
54 -
download
4
description
Transcript of Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?
![Page 1: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/1.jpg)
Dana AttiasSupervisor: Dr. Ora Furman-SchuelerJune 14th, 2007
![Page 2: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/2.jpg)
מה זהDocking?בעיה חישובית שמטרתה לחזות ◦
מבנה קומפלקס-חלבוני בהנתן מבנים פתורים של שני מונומרים.
:הצעד הבאFlexible Docking.
?כיצדHomologue Homologue TemplatesTemplates.
2
1ACB
![Page 3: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/3.jpg)
.חלבונים אינם פועלים לבד.מתקשרים ע"מ "להעביר מידע", לבצע תהליך ביולוגי:פתירת מבנה החלבון, יכולה להוביל להבנה של
פרטנרים פוטנציאלים.◦השפעת מוטציה על הקישור – גורם למחלות גנטיות.◦◦Design.
( קריסטלוגרפיהPDB:)צורכת זמן.◦קושי בייצור הגביש.◦ מונומרים פתורים.40,000~◦ קומפלקסים.10%~◦
3
![Page 4: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/4.jpg)
.סיבוכיות.חלבונים הם מולקולות גמישות ודינאמיות.המבנה התלת-מימדי מושפע מתנאים סביבתיים
◦Side-Chain flexibility◦Backbone flexibility
Unbound Bound
4
![Page 5: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/5.jpg)
."החלבון כ-"סלע.שש דרגות חופש
רוטציה טרנסלציה
5
![Page 6: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/6.jpg)
Semi rigid-body docking:גמישות שיירי צד.◦הפתרון הוביל לחיזוי ברמות דיוק גבוהות מאוד.◦
Flexible backbone:גמישות שלד החלבון.◦ החלבונים.שניהתחשבות באוריינטציה ובקיפול של ◦.Dockingבעיה מרכזית בתחום ה-◦
6
![Page 7: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/7.jpg)
Ribonuclease inhibitor complexed with Ribonuclease A.
Unbound Bound – E Chain
Bound – I Chain7
![Page 8: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/8.jpg)
Implicit מתן פתרון לא – מדויק, עם התנגשויות.
Explicit ניסיון למדל את – .Backboneהשינוי ב-
◦Loop Modeling.◦Homologue TemplatesHomologue Templates..
Loop Modeling
BoundUnboundPrediction 8
![Page 9: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/9.jpg)
המטרה: האם ניתן להשתמש בחלבונים הומולוגייםע"מ לחזות את שינוי מבנה השלד?
הרעיון: בחירה מתוך קבוצת מונומרים. כל מונומר מייצגאפשרות שונה למבנה השלד.
UnboundUnboundUnboundUnbound
M M
H H
9
Homologue
Model
![Page 10: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/10.jpg)
קומפלקס התחלתי
נקודת התחלה רנדומלית
שיפור המיקום ההתחלתי-ואופטימיזציה של ה
Side Chains
מבנה
פרדיקציה
מספר מבנים רצוי
10
![Page 11: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/11.jpg)
InterfaceScore
11
Interface RMSD to native
1DFJ_BB
![Page 12: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/12.jpg)
BB UU
12
Interface RMSD to native
InterfaceScore
![Page 13: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/13.jpg)
בנייתData Set.של קומפלקסים מציאת חלבונים הומולוגים לפחות לאחד מזוג
החלבונים שבקומפלקס. יצירת קומפלקסים חדשים מהצורהUH-ו HU.-הרצת ה Data Set-ב RosettaDock.:ניתוח התוצאות
זיהוי מבנים מוצלחים.◦בחירת ההומולוג הנכון.◦
13
![Page 14: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/14.jpg)
:אוסף מייצג של חלבונים ממספר מקורות◦A Protein-Protein Docking Benchmark1
◦Protein-Protein Docking Benchmark 2.02
חלבונים נוספים עליהם נעשתה עבודה במעבדה.◦
:סינון כפילויות◦Sequence Identity.◦Interface Domain.
.בחירת סט עבודה התחלתי1 Rong Chen et al. (2003), PROTEINS: Structure, Function and Genetics 52:88-912 Julian Mintseris et al. (2005), PROTEINS: Structure, Function and Bioinformatics 60:214-216
14
![Page 15: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/15.jpg)
סך המבנים שהתקבלו לאחר מציאת .הומולוגים בחלוקה לפי קומפלקסים
15
![Page 16: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/16.jpg)
:ניתוח ראשוני של התוצאותקיבוץ כל המבנים המתייחסים לקומפלקס מקור יחיד.◦
UH1, UH2, UH3….BB ו-UUהשוואת אל מול ◦
:זיהוי המבנים המוצלחים.Clustersבניית ◦מבנה בעל אנרגיה נמוכה ביותר.◦ נמוך ביותר.RMDSמבנה בעל ◦
16
Energy Funnel
![Page 17: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/17.jpg)
17
1ACB_BB 1ACB_UU HU1
Interface RMSD to native
![Page 18: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/18.jpg)
18
BoundUnboundHomologue
![Page 19: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/19.jpg)
19
BoundUnboundHomologue
![Page 20: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/20.jpg)
20
1STF_BB
1STF_UU
HU1 HU2
HU3 HU4
Interface RMSD to native
![Page 21: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/21.jpg)
התקרבות למבנה האמיתיהתקרבות למבנה האמיתי
21
1DFJ_BB
1DFJ_UU
HU1 HU2
HU3UH1
Interface RMSD to native
![Page 22: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/22.jpg)
האם ההומולוג תרם לשיפור? Funnelקומפלקסים שהראו
22
![Page 23: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/23.jpg)
:מאפיינים משותפים בין חלבונים שהניבו שיפור◦Sequence Identity.◦Interface Sequence Identity.רצפטור או ליגאנד?◦.H ל-U בין Cαמרחקי ◦
השוואה למודלUM.
UnboundUnboundUnboundUnbound
H H
M M
23
Homologue
Model
![Page 24: Modeling Flexibility in Docking with Homologue Templates. How far can we go?](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062517/568134ff550346895d9c4a4a/html5/thumbnails/24.jpg)
24