Dana AttiasSupervisor: Dr. Ora Furman-SchuelerJune 14th, 2007
מה זהDocking?בעיה חישובית שמטרתה לחזות ◦
מבנה קומפלקס-חלבוני בהנתן מבנים פתורים של שני מונומרים.
:הצעד הבאFlexible Docking.
?כיצדHomologue Homologue TemplatesTemplates.
2
1ACB
.חלבונים אינם פועלים לבד.מתקשרים ע"מ "להעביר מידע", לבצע תהליך ביולוגי:פתירת מבנה החלבון, יכולה להוביל להבנה של
פרטנרים פוטנציאלים.◦השפעת מוטציה על הקישור – גורם למחלות גנטיות.◦◦Design.
( קריסטלוגרפיהPDB:)צורכת זמן.◦קושי בייצור הגביש.◦ מונומרים פתורים.40,000~◦ קומפלקסים.10%~◦
3
.סיבוכיות.חלבונים הם מולקולות גמישות ודינאמיות.המבנה התלת-מימדי מושפע מתנאים סביבתיים
◦Side-Chain flexibility◦Backbone flexibility
Unbound Bound
4
."החלבון כ-"סלע.שש דרגות חופש
רוטציה טרנסלציה
5
Semi rigid-body docking:גמישות שיירי צד.◦הפתרון הוביל לחיזוי ברמות דיוק גבוהות מאוד.◦
Flexible backbone:גמישות שלד החלבון.◦ החלבונים.שניהתחשבות באוריינטציה ובקיפול של ◦.Dockingבעיה מרכזית בתחום ה-◦
6
Ribonuclease inhibitor complexed with Ribonuclease A.
Unbound Bound – E Chain
Bound – I Chain7
Implicit מתן פתרון לא – מדויק, עם התנגשויות.
Explicit ניסיון למדל את – .Backboneהשינוי ב-
◦Loop Modeling.◦Homologue TemplatesHomologue Templates..
Loop Modeling
BoundUnboundPrediction 8
המטרה: האם ניתן להשתמש בחלבונים הומולוגייםע"מ לחזות את שינוי מבנה השלד?
הרעיון: בחירה מתוך קבוצת מונומרים. כל מונומר מייצגאפשרות שונה למבנה השלד.
UnboundUnboundUnboundUnbound
M M
H H
9
Homologue
Model
קומפלקס התחלתי
נקודת התחלה רנדומלית
שיפור המיקום ההתחלתי-ואופטימיזציה של ה
Side Chains
מבנה
פרדיקציה
מספר מבנים רצוי
10
InterfaceScore
11
Interface RMSD to native
1DFJ_BB
BB UU
12
Interface RMSD to native
InterfaceScore
בנייתData Set.של קומפלקסים מציאת חלבונים הומולוגים לפחות לאחד מזוג
החלבונים שבקומפלקס. יצירת קומפלקסים חדשים מהצורהUH-ו HU.-הרצת ה Data Set-ב RosettaDock.:ניתוח התוצאות
זיהוי מבנים מוצלחים.◦בחירת ההומולוג הנכון.◦
13
:אוסף מייצג של חלבונים ממספר מקורות◦A Protein-Protein Docking Benchmark1
◦Protein-Protein Docking Benchmark 2.02
חלבונים נוספים עליהם נעשתה עבודה במעבדה.◦
:סינון כפילויות◦Sequence Identity.◦Interface Domain.
.בחירת סט עבודה התחלתי1 Rong Chen et al. (2003), PROTEINS: Structure, Function and Genetics 52:88-912 Julian Mintseris et al. (2005), PROTEINS: Structure, Function and Bioinformatics 60:214-216
14
סך המבנים שהתקבלו לאחר מציאת .הומולוגים בחלוקה לפי קומפלקסים
15
:ניתוח ראשוני של התוצאותקיבוץ כל המבנים המתייחסים לקומפלקס מקור יחיד.◦
UH1, UH2, UH3….BB ו-UUהשוואת אל מול ◦
:זיהוי המבנים המוצלחים.Clustersבניית ◦מבנה בעל אנרגיה נמוכה ביותר.◦ נמוך ביותר.RMDSמבנה בעל ◦
16
Energy Funnel
17
1ACB_BB 1ACB_UU HU1
Interface RMSD to native
18
BoundUnboundHomologue
19
BoundUnboundHomologue
20
1STF_BB
1STF_UU
HU1 HU2
HU3 HU4
Interface RMSD to native
התקרבות למבנה האמיתיהתקרבות למבנה האמיתי
21
1DFJ_BB
1DFJ_UU
HU1 HU2
HU3UH1
Interface RMSD to native
האם ההומולוג תרם לשיפור? Funnelקומפלקסים שהראו
22
:מאפיינים משותפים בין חלבונים שהניבו שיפור◦Sequence Identity.◦Interface Sequence Identity.רצפטור או ליגאנד?◦.H ל-U בין Cαמרחקי ◦
השוואה למודלUM.
UnboundUnboundUnboundUnbound
H H
M M
23
Homologue
Model
24
Top Related