MIOPATÍAS INFLAMATORIAS

Dr. Juan Carlos Contreras Arias

Reumatología - Hospital México

IN T RO D U CCIÓ N

○ Grupo de trastornos musculares heterogéneos, que comparten ciertas características :

● Presencia de infiltrado inflamatorio mononuclear en el tejido muscular.

Debilidad muscular simétrica

lentamente progresiva,prin

cip. en mm proximales

Disminución en la

resistencia muscular

Fatiga

!!○ Pueden variar desde una forma aguda e incluso fatal

hasta algo progresivo , crónico , insidioso, con patrones de recaída y remisión.

!○ Las miopatías crónicas, inflamatorias, idiopáticas

pueden ocurrir como: ● Trastornos musculares inflamatorios aislados ● Pueden estar asociados con síntomas extra-musculares ● Pueden asociarse con otra enfermedad inflamatoria del

tejido conectivo como el SS, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo, LES o AR.

○ Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) se pueden subdividir en tres grupos principales: !

1. Polimiositis (PM) 2. Dermatomiositis (DM) 3. Miositis por cuerpos de inclusión (IBM) 4. Una forma de miositis granulomatosa crónica asociada con

sarcoidosis !

○ Los autoanticuerpos se presentan con frecuencia. !○ Algunos como los Acs anti-sintetasa, se asocian con fenotipos

clínicos distintivos.

EPIDEMIOLOGÍA○ Son enfermedades raras. ○ Afectan: adultos y niños. ○ La tasa de incidencia anual de MII es de:

● Aprox. 2.7 por 1 millón de habitantes (EULAR online course 2008)

● 7.98/millón/año y prevalencia de 14.00/100 000 (Rheumatology 2015)

!○ La PM y DM son más frecuentes en las mujeres que en los

hombres (mujeres: hombres, 3: 1). !○ El pico de incidencia es de 50-60 años. Aunque PM o DM

puede comenzar a cualquier edad.

○ Se dan a nivel mundial, pero hay un gradiente de latitud: ● DM es más frecuente cerca del ecuador y PM más

frecuentes en los países del norte. ○ Ambas se correlacionan con luz UV !○ La incidencia anual de IBM es de aprox. 1-2 / 1

millón de adultos. ○ IBM es más frecuente en hombres que en

mujeres. ○ IBM rara vez ocurre antes de los 50 años

ETIOLOGÍA

GENÉTICA

○ PM y DM : enf. AI ○ La asociación genética más fuerte es con alelos

del Ag Leucocitario Humano (HLA ) clase II. ○ Caucásicos:

● HLA DRB1 * 0301 y DQA1 * 0501 ○ Asiáticos:

● HLAB7 ● DQA1 * 01: factor protector

○ Asociaciones- Acs ● anti - Jo1 y HLA DRB1 * 0301 y DQA1 * 0501 ● anti- Mi- 2 y DRB1 * 07 , DQA * 0201

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○ IBM ● HLA DRB1 * 0301 , * 0101 DR3 , DQB1 * 0201 , y

DRw52 . ○ La asociación con HLA clase II

● Apoya el hecho de una respuesta inmune por células T ● Su función es presentar Ags a los linf. T !

○ También se asocia con genes no HLA: ● Citokinas Proinflamatorias ej. (-308TNFA) en cromosoma

6 ● TNF ● [TNFR]-1 ● [IL]-1 ● Componentes del Complemento : ej C4, C2 ● Receptores de células T

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FACTORES AMBIENTALES

INFECCIONES○ Virales ○ Algunas formas agudas y autolimitadas:

● Coxsackie ● Eco Enterovirus ● Influenza

○ Sobre todo en los niños , pero su papel en la miositis crónica es incierto.

○ HTLV- 1 y el VIH: ● Características clínicas e histopatológicas que se asemejan a la PM

○ Otras ● Trypanosoma cruzi, infección parasitaria ● Staphylococco, Clostridium, Mycobacterias: agudas

○ Son casos raros y x lo general no se ha detectado ninguna prueba como Ag detectable en el mm o Acs anti- virales.

LUZ UV

○ Es un modificador exógeno que puede influir en el fenotipo clínico de la PM y DM

○ Se relaciona con las diferencias en latitud: ● PM más fcte en los países del norte ● DM más fcte cerca del ecuador

DROGAS○ Varios medicamentos pueden producir miopat ías con d e b i l i d a d m u s c u l a r y a u m e n t o d e C K y a s í comportarse semejante a una MI.

○ La más común: estatinas ● Dolor muscular y calambres ● Raro: rabdomiólisis y LRA ● B x M M : n o r m a l y s i n

i n f i l t r a d o s d e c é l u l a s inflamatorias

● Recuperación espontánea después de suspender el medicamento.

○ O t r o s : a g e n t e s hipolipemiantes, fibratos.

○ Otros que rara vez pueden inducir miopatías: ● cimetidina, la cloroquina y la colchicina.

○ OH: ● Es raro que provoque una rabdomiólisis aguda, más

común: miopatía crónica. ● Bx MM: aumenta la acumulación de lípidos en las fibras

musculares, con ausencia de inflamación ○ GC:

● Bx MM. atrofia de las fibras mm ● Esta miopatía se puede presentar también durante el tx

con GC en un paciente con una MI !!

● Se diferencia cuando la fuerza mejora con dosis bajas de PDN.

Problema Dx

MALIGNIDAD

○ DM: mayor riesgo de asociar un proceso neoplásico. ○ Tanto en el momento del Dx como después de > de 10

años de evolución de la enfermedad. ● Linfoma o ● Cáncer de colon, pulmón , ovario o mama. !

○ No está claro si se debe a un fenómeno paramaligno , es decir, desarrollo de miositis posterior a la malignidad o debido a mecanismos comunes.

○ Otra hipótesis sugerida es que la inflamación crónica puede contribuir al desarrollo de neoplasias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

○ Principal síntoma: ● Debilidad muscular

○ Las manifestaciones clínicas por lo general son similares en PM y DM, pero en IBM son diferentes

POLIMIOSITIS Y DERMATOMISITIS

MUSCULAR○ Sxs principales: ● Debilidad muscular ● Disminución de la resistencia muscular o fatiga.

!!!!!!

!!!

○ Los pacientes suelen experimentar dificultades al levantarse de las sillas , y caminar cuesta arriba o subir gradas.

Debilidad MM

M. prox. SimétricaInicio

insidioso

○ Si no se trata , puede progresar lentamente y en los casos más graves pueden llegar a ser dependientes de una silla de ruedas .

○ Problemas con la deglución y la nutrición debido a la contractilidad deteriorada en los mm de la faringe. Esto puede resultar en neumonía por aspiración.

○ Raro: dificultades para respirar, debido a la debilidad del diafragma o los músculos torácicos y pueden requerir ventilación asistida.

PIEL

○ DM: ● leves o graves ● pueden en algunos casos dominar los síntomas clínicos.

○ El brote cutáneo puede proceder los síntomas musculares por meses o incluso años, y en algunos pacientes las manifestaciones de la piel puede ser el único signo clínico de la DM, a menudo llamada dermatomiositis amiopática o dermatomiositis sine miositis .

○ Las manifestaciones cutáneas pueden no responder al tratamiento inmunosupresor pesar de la mejoría de los síntomas musculares.

!!!!!!!!!!!!!

○ El prurito es común.

Pápulas de Gottron • Mx cutánea + específica de DM • Pápulas violáceas, rosadas o rojo

oscuro • sobre el dorso de las MFP e IFPápulas de Gottron • Pueden estar también en zona

extensora del carpo, codos o rodillas

• Patognomónicas de DMSigno de Gottron • Máculas eritematosas con la misma

distribución

○ Otra manifestación característica en la DM es el rash en heliotropo, un eritema violáceo periorbital de uno o ambos párpados a menudo con edema

○ El eritema rojo o violáceo también puede localizarse en los hombros, el cuello y el pecho ( signo chal , V -sign )

○ O sobre las caderas (signo funda, holster sign )

○ Eritema periungueal, teleangiectasias en el pliegue de la uña y sobrecrecimiento cuticular

○ Manos de mecánico: hiperqueratosis, descamación, fisuras de los dedos, especialmente en el lado radial del dedo índice lo cual se asocia con la presencia de autoanticuerpos anti-Jo1

○ En casos ocurre un eritema generalizado grave, eritrodermia, la cual se puede asociar en ocasiones con lesiones o úlceras vesiculoampollosas

○ Menos comunes: !

● Paniculitis

● Livedo reticularis ● Alopecia no cicatrizal ● Lesiones vesículobulosas

○ Las mxs cutáneas pueden ser precipitadas por exposición a la luz UV. !

!○ No hay características histopatológicas de la piel

que sean específicas para la DM, ya que también se observan en el LES

PULMONAR

○ La disnea y la tos son síntomas comunes ○ Prevalencia de afectación pulmonar oscila entre el 5 y el

65 % ○ Las complicaciones pulmonares más comunes son:

1. Enfermedad pulmonar intersticial ○ Por inflamación en las VA pequeñas ○ Por lo general, es de evolución lenta e insidiosa, pero

puede presentarse como una forma potencialmente mortal de inicio agudo: neumonía intersticial aguda ( Hamman- Rich like)

○ Se encuentra en el 60-70 % al momento del diagnóstico de PM y DM

2. Enfermedad pulmonar restrictiva ○ Por debilidad de los músculos respiratorios

!○ Las complicaciones pulmonares son un factor

importante de morbimortalidad !

○ Mediante el uso de técnicas modernas sensibles como el TAC de alta resolución ( HRCT ), PFP y DLCO se ha evidenciado que la enfermedad pulmonar intersticial es más frecuente de lo que se había previsto anteriormente

○ La histopatología más común es la neumonía intersticial no específica (NSIP) , pero además puede presentarse como: ● Neumonía organizada criptogénica ( COP ) ● Bronquiolitis obliterante con neumonía

organizada (BOOP) ○ Responde favorablemente a los glucocorticoides

● Daño alveolar difuso (DAD ) ● Neumonía intersticial usual ( UIP )

!○ Responden mal a los glucocorticoides y otras terapias

inmunosupresoras ○ Tienen un mal pronóstico

ARTRITIS

!○ Artralgias y artritis son comunes. ○ Artritis:

● Suele ser no erosiva. ● Pequeñas articulaciones de las manos y los pies. ● Es común en pacientes con anticuerpos anti- Jo1 y

auto-anticuerpos antisintetasa , así como en pacientes con síndromes de superposición de otras enfermedades reumáticas.

○ La artritis no suele ser un problema clínico importante .

CARDÍACO

○ Raro en pacientes con MI. ○ Por el contrario , las manifestaciones subclínicas

son frecuentes ● Alteraciones de la conducción y arritmias en el ECG .

○ La enfermedad cardiovascular es un factor de riesgo importante para mortalidad.

○ Mxs clínicas: ● ICC ● Trastornos de la conducción, puede llegar a BAV

completo ● Enf. arterial coronaria.

○ Problema Dx: ● Creatina quinasa ( CK ) -MB detecta la participación del

miocardio, como también podría ser liberado, no sólo de los cardiomiocitos dañados , sino también de la regeneración de las fibras musculares esqueléticas .

● Ej: pacientes con miositis, sin afectación cardíaca, la relación CK- MB / CK total puede ser de más de 3 %

○ Un marcador más específico de daño miocárdico en pacientes con miositis : ● Aumento en los niveles séricos de la isoforma cardíaca de

la troponina I ( cTnI) . ● Las otras isoformas de troponina cardíaca , la troponina

C ( cTnC ) y la troponina T ( cTnT) , son menos específicos y también se expresan en el músculo esquelético adulto y el aumentan los niveles séricos en trastornos musculares

GASTROINTESTINAL

○ Las dificultades con la deglución son frecuentes, especialmente en IBM.

○ En algunos pacientes la debilidad se convierte en grave y causa problemas con la nutrición y la neumonía por aspiración. ● Debilidad de la lengua, los músculos faríngeos o, a veces ,

también en la parte inferior del esófago . ○ El reflujo puede ocurrir en 15-50 % de los pacientes. ○ El estreñimiento, diarrea y dolor abdominal pueden

ser resultado de la motilidad intestinal alterada o de la inflamación del tracto GI .

○ La vasculitis del TGI es rara, pero puede complicarse por una hemorragia intestinal

SÍNDROME ANTISINTETASA

○ Autoacs contra sintetasa. ○ El más frecuente de estos autoacs es anti-Jo1 que

está dirigido contra histidil-ARNt sintetasa. ○ E s t o s a u t o a c s e s t á n p r e s e n t e s e n

aproximadamente el 20% de los pacientes con PM o DM y ocasionalmente en IBM

○ tRNA sintetasas son enzimas presentes en el citoplasma de todas las células. ● Tienen un papel central en la síntesis de ARN mediante

la unión de aminoácidos, por ejemplo, histidina, al tRNA.

○ Clínica: ● Miositis ● Enfermedad pulmonar intersticial, (ILD), ● Fenómeno de Raynaud ● Poliartritis simétrica no erosiva en articulaciones

pequeñas ● Cambios escamosos en la piel “manos de mecánico” ● Estos pacientes a menudo tienen fiebre al inicio y

durante los brotes de la enfermedad.

DM AMIOPÁTICA

○ DM amiopática clínica ( CADM ): ● Paciente con biopsia (+) por cambios de DM que se

documentan durante 6 meses o más , s in manifestaciones clínicas ni de laboratorio de miositis

○ Pueden asociar mx extramm: ● Enfermedad pulmonar intersticial , que puede ser

grave ○ También puede asociarse con lesiones malignas

como la DM clásica.

MIOSITIS POR CUERPOS DE INCLUSIÓN

○ IBM ● Subconjunto de miositis con características histopatológicas

○ Inclusiones sarcoplásmicas y nucleares , con vacuolas.

○ Fenotipo clínico característico: ● Comienzo insidioso de la debilidad muscular durante meses

o años ● Con un tiempo promedio de 6 años a partir de inicio de los

síntomas hasta el diagnóstico. ○ La prevalencia se estima en 4.9: 1 000 000. ○ Es esporádica, no familiar. ○ Más frecuente en hombres que en mujeres y se

observa principalmente en personas mayores de 50 años.

○ Debilidad : ● Músculos del muslo ● Músculos distales ● En particular : músculos del antebrazo y de la mano que resulta

en debilidad flexores de los dedos. ○ El síntoma más frecuente es la dificultad en la marcha y

caídas frecuentes debido a la debilidad en los músculos extensores de la rodilla.

○ El curso es lentamente progresivo que puede generar atrofia y debilidad severa

○ La disfagia es común, pero la afectación de órganos extramusculares es raro.

○ Los autoanticuerpos están presentes en el 30% de los pacientes.

○ IBM puede estar asociada con otra enfermedad inflamatoria del tejido conjuntivo tales como el SS, LES, esclerosis sistémica y neumonitis intersticial

Enfermedad

autoinmune

muscular

degenerativa

apoyada por la

acumulación

anormal de

FISIOPATOLOGÍA

○ PM y DM: enfermedades AI ● Presencia de células T en el tejido MM ● Asociaciones HLA -DR ● Presencia de auto Acs

○ Sin embargo, no se ha determinado un Auto ag específico.

!○ IBM

● Células T + acumulación anormal de proteínas en las fibras MM.

● Si la inflamación es un fenómeno primario o secundario no se conoce, pero la mala respuesta al tx inmunosupresor en pacientes IBM sugiere que los mecanismos de la enfermedad son diferentes.

○ 3 mecanismos propuestos de daño a la fibra MM: !1. Daño causado por infiltración de linfocitos T y

macrófagos, citotoxicidad !1. Efectos indirectos de moléculas del sistema

inmune (citoquinas y otros) sobre el metabolismo muscular y su función

!1. La participación de la microvasculatura; una

microcirculación dañada que podría conducir a una miopatía metabólica adquirida y por lo tanto causar disminución en la función muscular.

HISTOPATOLOGÍA

○ La inflamación afecta el músculo estriado, pero no músculo liso, aveces e l músculo cardíaco.

!○ S o n c a m b i o s

inespecíficos y pueden también ocurrir en o t r o s t r a s t o r n o s musculares.

○ Los infiltrados celulares del músculo esquelético se caracterizan por células inflamatorias mononucleares, principalmente linfocitos T y macrófagos.

○ Otros cambios típicos son: fibras necróticas y la regeneración de las mismas.

○ La atrofia de las fibras musculares es común e inespecífico, pero si se da de manera perifascicular es un hallazgo más específ ico y se encuentra principalmente en los pacientes con DM , a menudo en una fase tardía de la enfermedad

○ Caracterizada por la presencia de 2 a 10 capas de fibras atróficas en la periferia de los fascículos

○ Son cambios por lo general focales, por lo que en ocasiones una biopsia puede parecer normal a pesar de la debilidad muscular evidente en la

clínica. ○ El grado de cambios histopatológicos no se

correlaciona con el grado de debilidad muscular

DM PM

Ubicación del infiltrado

inflamatorio

perivascular y perimisial

principalmente en el endomisio que rodea a las fibras musculares.

Células células T CD4 + y macrófagos.

Aveces células B.

Mayor prevalencia : células T CD8 +,

además de células T CD4 + y macrófagos.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y HALLAZGO DE LABORATORIO

○ El diagnóstico de las miopatías inflamatorias se hace a base de la sospecha clínica

○ Los criterios de clasificación más utilizados son los de Bohan y Peter (1975), sin embargo en este momento la BMI no se había descrito, tampoco se habían descrito los anticuerpos ni los hallazgos por RMI

CRITERIOS BOHAN Y PETER

ENZIMAS SÉRICAS

○ CPK ● Poco específica para miositis, muy sensible para daño

muscular tanto m.esqulético como m. cardíaco. ● Niveles varían hombres>mujeres, afoamericanos

>raza blanca ● 10-20% de pacientes pueden tener CPK normal al

momento de la evaluación Se podrían elevar otros marcadores séricos como AST ALT DHL sin embargo no son específicas para músculo. Su uso sería especialmente útil cuando existe sospecha clínica pero se tiene CPK negativas

ELECTROMIOGRAFÍA

!○ Parte de los procedimientos diagnósticos !

○ Patrón miopático (baja amplitud de potenciales, con o sin descargas espontáneas -fibrilación-) !

○ EMG normal no descarta la enfermedad ya que los cambios pueden ser localizados !

○ EMG puede ser útil para guiar biopsia (NO realizar EMG en músculo que se va a biopsiar) !

○ Su sensibilidad para pronóstico no es clara por lo que no se recomienda para seguimiento

BIOPSIA DE MÚSCULO

○ Confirma cambios inflamatorios y hallazgos patológicos específicos de la enfermedad

○ Útil para distinguir entre DM e IBM ○ Útil para excluir otras miopatías no inflamatorias (metabólicas/distrofia) !● Músculo seleccionado: clínicamente afectado o por EMG. NO debe estar atrófico ● Técnica: abierta, por aguja: es indiferente, se debe usar la técnica con la que se

encuentre familiarizado. Aguja tiene la ventaja de presentar menos trauma en caso de requerir nueva biopsia.

● Guía por RMI o US por lo caro y menor disponibilidad se debe dejar de segunda línea

● Debe ser evaluada con tinciones especiales y por un observador experimentado.

AUTOANTICUERPOS

○ Más frecuente ANA!60-70% de los pacientes con DM y polimiositis

○ IBM!20% ANA ○ Se dividen en

● Específicos: anti sintetasa/anti SRP/anti-MI-2 ● Inespecíficos

MANEJO

○ Enfermedad infrecuente, no existen manejo estandarizado con estudios, las recomendaciones son en base a estudios clínicos

○ International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) se ha encargado de crear esquemas terapeútico y de seguimiento

GLUCOCORTICOIDES

○ Antes de su uso el pronóstico era malo con alto riesgo de muerte por complicaciones pulmonares principalmente

○ Polimiositis y dermatomiositis responden bien a esteorides no así IBM

○ El tratamiento temprano y agresivo mejora el curso de la enfermedad

○ Dosis inicial usual es de 0.75-1 mg/kg/día de prednisona, con mantenimeinto por 4-12 semanas. La recomendación se basa en que la mejoría en promedio se observa a las 12 semanas. Posterior a un mes de mejoría clínica se iniciará la disminución de los esteroides guiada por la evaluación clínica.

○ La ercomendación usual es disminuir 10-20% de la dosis cada mes hasta alcanzar la dosis menor posible.

○ Usualmente se logran alcanzar dosis 5-15mg/día o 10-25mg día de por medio.

MIOPATÍA POR ESTEROIDES

○ Empeoramiento de debilidad proximal predominantemente en extremidades inferiores

○ CPK normal ○ Mejoría con disminución de esteroides ○ Atrofia de fibras musculares tipo II ○ Fascies cushing ○ Empeoramiento de debilidad en flexores del cuello

MIOPATÍA INDUCIDA POR ESTEROIDES

INMUNOMODULADORES

○ Apropiada en la mayoría de los pacientes para control de la enfermedad

○ Permiten disminuir dosis de esteroides a largo plazo ● MTX dosis similares a AR hasta 25mg/semana. No hay

estudios aleatorizados randomizados. No se contraindica su uso a pesar de compromiso pulmonar

● AZA algunos estudios abiertos muestran eficacia combinada con esteroides para disminuir dosis de los mismos.

● AZA+MTX

● Ciclosporina: se ha utilizado especialmente cuandoasocia compromiso pulmonar

● Tacrólimus: reportes de casos ● Ciclofosfamida: en especial en compromiso pulmonar

GAMMAGLOBULINA

○ Algunos estudios indican mejoría para “inducción” pero no muestran beneficio en el largo plazo

○ Es cara ○ Por ahora no se recomienda su uso

BIOLÓGICOS

○ Rituximab* !

○ Infliximab ○ Etanercept

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

○ Se recomienda ejercicio supervisado para evitar sobreuso de músculos

○ Útil para manejo de osteoporosis ○ A pesar de que hay mejoría con el tratamiento

farmacológico un 75% nunca recuperará en forma efectiva la capacidad funcional basal

EVALUACIÓN DE TRATAMIENTO

○ Actualmente, la prueba MMT (Muscular Manual Testing) 8 es la más empleada para medir la fuerza muscular en estudios de respuesta terapéutica. Evalúa 8 grupos musculares de tipo axial, proximal y distal en forma unilateral y su rango de calificación va de 0=peor a 80=la mejor. Es rápida y fácil de realizar en pacientes mayores de 4 años de edad.

○ Se evalúan deltoides, bíceps, tríceps, extensores del carpo, cuádriceps femoral, dorsiflexores del tobillo, flexores del cuello, glúteo medio y glúteo mayor

Gracias