MIOPATIAS AUTOIMUNES SISTÊMICAS

PAPEL DIAGNÓSTICO DOS ANTICORPOS MIOSITE-ESPECÍFICOS OU MIOSITE-RELACIONADOS

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA

SOUZA FHC, ARAUJO DB, VILELA VS, BEZERRA MC, SIMOES RS, BERNARDO WM, MIOSSI R, CUNHA BM, SHINJO SK.

ELABORAÇÃO: 03 DE SETEMBRO DE 2018.

A S M I O P A T I A S I N F L A M A T Ó R I A S P E R F A Z E M G R U P O D E D O E N Ç A S Q U E E N G L O B A M A D E R M A T O M I O S I T E , A

P O L I M I O S I T E , A M I O P A T I A N E C R O S A N T E I M U N O M E D I A D A E A M I O S I T E P O R C O R P Ú S C U L O D E I N C L U S Ã O . O

O B J E T I V O D E S T A D I R E T R I Z É A P R E S E N T A R A O S M É D I C O S , E S P E C I A L I S T A S E E S T A B E L E C I M E N T O S D E S A Ú D E O S

A N T I C O R P O S M I O S I T E - E S P E C Í F I C O S O U M I O S I T E - R E L A C I O N A D O S Q U E P O D E M A J U D A R N O

D I A G N Ó S T I C O / S E G U I M E N T O D E P A C I E N T E S C O M M A S N A P R Á T I C A D I Á R I A . P A R A I S S O F O I R E A L I Z A D A U M A

R E V I S Ã O S I S T E M Á T I C A D A L I T E R A T U R A , F E I T A S E M R E S T R I Ç Ã O D E P E R Í O D O , N A B A S E D E D A D O S M E D L I N E ,

R E C U P E R A N D O 2 9 7 4 T R A B A L H O S , S E N D O Q U E D E S T E S 3 6 F O R A M S E L E C I O N A D O S P A R A R E S P O N D E R À

D Ú V I D A C L Í N I C A . O S D E T A L H E S D A M E T O D O L O G I A E D O S R E S U L T A D O S D E S S A D I R E T R I Z E S T Ã O E X P O S T O S

N O A N E X O I .

INTRODUÇÃO

As miopatias inflamatórias perfazem grupo de doenças que englobam a dermatomiosite, a polimiosite, a miopatia necrosante

imunomediada e a miosite por corpúsculo de inclusão. A patogênese ainda não é bem compreendida, mas sabe-se que se

tratam de miopatias autoimunes sistêmica (MAS) resultantes de mecanismos autoimunes. Os autoanticorpos relacionados podem

ser classificados em miosite-específicos, quando encontrados nos pacientes com diagnóstico de MAS, e miosite-relacionados,

que podem ser identificados em indivíduos portadores de outras doenças autoimunes do tecido conjuntivo, onde a miosite pode

ocorrer (Tabela 1) 1(B). Considerando-se que mais da metade das crianças e adultos que recebem o diagnóstico de MAS

possuem pelo menos um autoanticorpo de miosite identificável, tais achados apresentam implicações consideráveis tanto no

diagnóstico quanto seguimento destes pacientes, uma vez que podem possibilitar o pronto diagnóstico da condição, evitando

desta maneira investigações desnecessárias além de abordagem mais personalizada do manejo 1-5(B).

A principal característica clínica que se destaca entre indivíduos com MAS é a miopatia, mais precisamente aquela que

demonstra comprometimento da musculatura esquelética estriada e que se manifesta sob forma de fraqueza muscular simétrica,

acometendo preferencialmente a musculatura proximal. Como se trata de doença autoimune sistêmica, manifestações

dermatológicas, articulares, pulmonares, cardíacas e gastrointestinais podem ser verificadas além da associação com

neoplasias 6(B).

Embora o espectro da doença seja altamente heterogêneo, os autoanticorpos podem identificar pacientes com características

clínicas relativamente homogêneas, tornado desta forma, os anticorpos miosite-específicos, particularmente úteis na

identificação, por exemplo, de indivíduos com risco de doença pulmonar intersticial.

A seguir, destacamos situações clínicas onde evidenciamos os principais autoanticorpos miosite-específicos. Também

apresentaremos os principais autoanticorpos associados às miosites.

Tabela 1: Autoanticorpos identificados nas miopatias autoimunes sistêmicas

Autoanticorpos miosite específicos Autoanticorpos miosite relacionados anti-Jo1 anti-PM/Scl anti-PL7 anti-Ku

anti-PL12 anti-RNP anti-EJ anti-Ha anti-OJ anti-Zo anti-KS

anti-MDA5 anti-HMGCR anti-NXP2 anti-TIF1γ anti-cN1A anti-SRP

RESULTADOS

AUTOANTICORPOS ANTISSINTETASE

A síndrome antissintetase é o fenótipo relacionado à MAS mais frequentemente identificado em adultos, sendo que até o

momento, oito autoanticorpos antiaminoacil-tRNA sintetases descritos encontram-se relacionados a esta condição 7(A). O mais

prevalente é o anti-Jo1 (histidil-tRNA sintetase), primeiramente caracterizado no início da década de 80 e que pode ser

identificado em mais de 20% dos pacientes adultos com diagnóstico de MAS 5,8(B) 9(C). Geralmente encontra-se associado a

manifestações que constituem a síndrome antissintetase caracterizada por doença pulmonar intersticial, fenômeno de Raynaud,

artrite e hiperqueratose da parte lateral dos dedos e palmas das mãos, situação conhecida como “mãos de mecânico”. Embora

o anti-Jo1 seja frequentemente considerado autoanticorpo presente em pacientes com polimiosite, pode ser encontrado em

casos de erupções cutâneas típicas da dermatomiosite. Outros autoanticorpos como anti-PL7 (treonil-tRNA sintetase), anti-PL12

(alanil-tRNA sintetase), anti-EJ (glicil-tRNA sintetase), anti-Ha (tirosil-tRNA sintetase), anti-OJ (isoleucil-tRNA sintetase), anti-Zo

(fenilalanil-tRNA sintetase) e anti-KS (asparagil-tRNA sintetase) são menos comumente encontrados nesta condição clínica.

Classicamente, caracterizada por comprometimento muscular, pulmonar e articular, além de febre e fenômeno de Raynaud, a

síndrome antissintetase pode ocorrer de maneira incompleta. Desta forma, pacientes podem eventualmente ser diagnosticados

em um primeiro momento como portadores de doença pulmonar intersticial idiopática ou mesmo artrite inflamatória.

Além disso, a apresentação da doença varia dependendo de qual anticorpo encontra-se presente. Como exemplo podemos

citar a doença muscular que se encontra mais frequentemente presente entre pacientes positivos para os autoanticorpos anti-

Jo1, anti-PL7 e anti-EJ 10,11(B). A artrite mais associada ao anti-Jo1 e anti-PL7; já, positividade do anti-KS, anti-OJ e anti-PL12

encontra-se mais associada a doença pulmonar intersticial 11,12(B).

AUTOANTICORPOS ASSOCIADOS A DOENÇA PULMONAR INTERSTICIAL

A doença pulmonar intersticial, como mencionado anteriormente, tem sido associada a presença de autoanticorpos

antiaminoacil-tRNA sintetases. Além destes, outros autoanticorpos tanto miosite específicos quanto miosite associados podem

estar presentes como o anti-MDA5 (anti-melanoma differentiation-associated protein 5) e o anti-PM/Scl, respectivamente 13(B).

O prognóstico pode variar de acordo com o tipo de autoanticorpo encontrado, sendo que a presença do anti-MDA5 se

encontra associado aos casos de doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva 14(A). Evidências apontam ainda para

a possibilidade de utilização deste autoanticorpo como marcador de resposta ao tratamento 13,15(B) 16(C). Além do mais,

demonstrou-se que a presença deste autoanticorpo foi um marcador de mau prognóstico, uma vez que mais de 40% dos

pacientes anti-MDA5 positivos morreram de insuficiência respiratória 17(B). Já para os casos onde se identifica autoanticorpos

anti-Jo1, melhores taxas de sobrevida são identificadas 18(B).

MIOPATIA NECROSANTE IMUNOMEDIADA

Trata-se de subtipo de miosite associado a rápido desenvolvimento de fraqueza muscular e presença do autoanticorpo miosite

específico anti-SRP, que surge em contexto de início agudo da doença, com miopatia grave e doença agressiva 19,20(C).

Disfagia e doença pulmonar intersticial também são encontradas em pacientes anti-SRP positivos 21(B). Outro autoanticorpo

miosite específico conhecido como anti-HMGCR também se encontra associado a este subtipo de miosite, sobretudo em

pacientes com história prévia de uso de estatina 22(B) 23(D). A presença deste autoanticorpo é rara na dermatomiosite juvenil,

mas quando presente, encontra-se associada a doença grave, frequentemente refratária ao tratamento 24(B). Estudo

observacional desenhado com o intuito avaliar a gravidade da doença e resposta à terapia em pacientes com miosite

associada ao autoanticorpo anti-HMGCR verificou que indivíduos jovens apresentavam doença mais grave e de pior

prognóstico em comparação aos de maior idade 25(B).

DERMATOMIOSITE JUVENIL

A apresentação clínica dos indivíduos com diagnóstico de dermatomiosite juvenil é variável e diferente da dermatomiosite que

se manifesta nos adultos, uma vez que apesar das manifestações cutâneas da primeira serem idênticas a última, verifica-se

maior incidência de calcinose cutânea que pode ser secundária a elevada prevalência do autoanticorpo anti-NXP2 26(B). A

presença do autoanticorpo anti-TIF1γ encontra-se associada não apenas ao comprometimento cutâneo mais grave, mas

também ao curso crônico da doença 27(B). Evidências apontam ainda que indivíduos com dermatomiosite juvenil e positivos

para autoanticorpo anti-TIF1γ são mais propensos a receber tratamentos mais agressivos contendo ciclofosfamida e/ou

medicamentos biológicos em detrimento àqueles anti-TIF1γ negativos 28 (B). Outro autoanticorpo miosite específico identificado

nesta situação clínica é o anti-MDA5 cuja presença deve alertar o clínico sobre a possibilidade de desenvolvimento de doença

pulmonar intersticial, como ficou evidenciado em estudos observacionais que identificaram elevados níveis séricos dos

anticorpos contra IL-18, KL-6, ferritina e anti-MDA5 15,29(B). Muitas crianças com dermatomiosite apresentam comprometimento

cutâneo que pode em parte ser atribuída a presença dos autoanticorpos anti-TIF1γ, anti-NXP2 e anti-MDA5, no entanto,

existem casos de erupções cutâneas que surgem em indivíduos com autoanticorpos não tipicamente associados a doença

cutânea, como o anti-SRP e anti-HMGCR.

MIOSITE POR CORPÚSCULO DE INCLUSÃO

A miosite por corpúsculo de inclusão, diferentemente da polimiosite, compromete também a musculatura distal e de modo

assimétrico, podendo cursar com quadro de neuropatia periférica e perda de reflexos profundos. O autoanticorpo anti-cN1A,

também denominado anti-NT5C1A, encontra-se presente em 30 a 50% destes indivíduos, embora também tenham sido

identificados em outras doenças reumáticas autoimunes sistêmicas, como a síndrome de Sjögren e o lúpus eritematoso

sistêmico30(C). Estudos observacionais que analisaram dados de mais de 600 pacientes com miosite por corpúsculo de inclusão

e outras miopatias, demonstraram diferenças nas características clínicas e histopatológicas entre indivíduos positivos e negativos

para o autoanticorpo anti-cN1A, sendo que para pacientes positivos, doença mais severa e maior risco de mortalidade foi

verificada 31,32(B).

AUTOANTICORPOS ASSOCIADOS ÀS MIOSITES

Anticorpo Anti-Ku, anti-PM-Scl e anti-RNP

São anticorpos identificados geralmente em pacientes que apresentam manifestações de sobreposição (síndrome “overlap”)

de miosite e outras doenças sistêmicas autoimunes como esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico e doença mista do tecido

conjuntivo. Provavelmente, trata-se do maior subgrupo de pacientes que recebem o diagnóstico de miosite inflamatória

idiopática, com prevalência que pode atingir até 50% de todos os indivíduos adultos 33(D). Estes anticorpos são chamados de

autoanticorpos miosite relacionados, uma vez que a maioria dos doentes não apresenta miosite 34(B). Mesmo sendo

inespecíficos, podem se correlacionar a características clínicas das MAS 35(B).

RECOMENDAÇÃO

Tanto os autoanticorpos miosite específicos quanto os miosite relacionados podem ser encontrados nos

pacientes com diagnóstico de MAS. Tal achado pode oferecer oportunidade não só para o diagnóstico

precoce e mais preciso da MAS ou condição relacionada, mas também como mecanismo de personalizar

o tratamento e monitoramento do curso da doença. Importante o reconhecimento de que os ensaios

disponíveis para identificação dos autoanticorpos mostram resultados variáveis em termos de

desempenho, existindo atualmente falta de abordagem padronizada para os mesmos 36(B).

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31. Lilleker JB, Rietveld A, Pye SR, Mariampillai K, Benveniste O, Peeters MT, Miller JA, Hanna MG, Machado PM, Parton MJ, Gheorghe KR, Badrising UA, Lundberg IE, Sacconi S, Herbert MK, McHugh NJ, Lecky BR, Brierley C, Hilton-Jones D, Lamb JA, Roberts ME, Cooper RG, Saris CG, Pruijn GJ, Chinoy H, van Engelen BG; all UKMYONET contributors. Cytosolic 5'-nucleotidase 1A autoantibody profile and clinical characteristics in inclusion body myositis. Ann Rheum Dis. 2017;76(5):862-868. PubMed PMID: 28122761.

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ANEXO I

1. Dúvida Clínica

Quais são os anticorpos miosite-específicos ou miosite-relacionados que podem ajudar no diagnóstico/seguimento de pacientes com MAS na

prática diária?

2. Critérios de elegibilidade

Os principais motivos de exclusão foram: não respondiam ao PICO e desenho de estudo.

Revisões narrativas, relatos de casos, séries de casos, trabalhos com apresentação de resultados preliminares foram, a princípio, excluídos.

3. Busca de Artigos 3.1. Bases de Dados

A base de informação científica consultada foi Medline (via PubMed) e em referências dos estudos selecionados.

3.2. Identificação de descritores

P Paciente com miopatia autoimune sistêmica

I Autoanticorpos miosite específicos, Autoanticorpos miosite relacionados C O diagnóstico, seguimento

3.3. Estratégia de Pesquisa

Medline-Pubmed:

(Muscular Disease OR Myopathies OR Myopathy OR Muscle Disorders OR Muscle Disorder OR Myopathic Conditions OR Myopathic Condition) AND

(Autoimmune OR Autoimmune Disease OR Autoimmune Diseases OR Systemic OR Polymyositides OR Idiopathic Polymyositides OR Idiopathic

Polymyositis OR Dermatomyositides OR Dermatopolymyositis OR Dermatopolymyositides OR Myositides OR Inflammatory Muscle Diseases OR

Inflammatory Muscle Disease OR Inflammatory Myopathy OR Inflammatory Myopathies OR Inclusion Body Myositides OR Inclusion Body Myopathy,

Sporadic) AND Autoantibodies

Busca manual

• Referência das referências.

4. Avaliação Crítica 4.1. Relevância – importância clínica

Essa diretriz foi preparada por meio de uma pergunta clinicamente relevante a fim de reunir informações em medicina para padronizar a conduta

e ajudar na tomada de decisões.

4.2. Confiabilidade – Validade interna

A seleção dos estudos, a avaliação dos títulos e resumos obtidos com a estratégia de busca nas bases de informação consultadas foi conduzida de

forma independente e cegada, obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão, separando-se por fim os trabalhos com potencial relevância.

Quando o título e o resumo não fossem esclarecedores, buscou-se o artigo na íntegra. Somente os trabalhos cujos textos completos encontravam-se

disponíveis foram considerados para avaliação crítica. Não foi feita restrição quanto ao ano de publicação.

Idiomas: português, inglês, espanhol.

4.3. Aplicação dos resultados – Validade externa

O nível de Evidência Científica foi classificado por tipo de estudo segundo Oxford37 (tabela 01).

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos / estudos não controlados.

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Tabela 01: Grau de recomendação e força de evidência

5. Método de Extração e Analise dos resultados

Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira específica, sempre que possível, a população, a intervenção, os desfechos, a

presença ou ausência de benefício e/ou dano e as controvérsias.

Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir

dano (NNH), e eventualmente em média e desvio padrão (tabela 02).

Evidência incluída Desenho do estudo População selecionada Tempo de seguimento Desfechos considerados Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio, média

Tabela 02 - Planilha utilizada para descrição e exposição dos resultados de cada estudo

6. Resultados

Trabalhos recuperados (09/2018)

BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS

Primária

PubMed-Medline 2974

Tabela 03 – Número de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica

7. Aplicação da evidencia – Recomendação

As recomendações serão elaboradas pelos autores da revisão, com a característica inicial de síntese da evidência, sendo submetida a validação

por todos os autores participantes da elaboração da Diretriz.

A evidência disponível seguirá alguns princípios de exposição:

• Será pelo desfecho;

• Terá como componentes: o número de pacientes, o tipo de comparação, a magnitude e a precisão (desvio padrão e IC95%).

Terá a sua força estimada (Oxford37/GRADE38) em 1b e 1c (graus A) ou forte e em 2a, 2b e 2c (graus B) ou moderada ou fraca ou muito fraca.

8. Conflito de interesse

Não há nenhum conflito de interesse relacionado a esta revisão a ser declarado por nenhum dos autores.

9. Declaração final

O Projeto Diretrizes, iniciativa da Associação Médica Brasileira em conjunto com as Sociedades de Especialidades, tem por objetivo conciliar

informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas

neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado

clínico de cada paciente.

APOIO AMB E SOCIEDADES DE ESPECIALIDADES