Novas Terapêuticas na AteroscleroseApo A1 MilãoAterosclerose e Metabolismo das LipoproteínasAterosclerose e Metabolismo das Lipoproteínas

Davide Carvalho

9%4%

22%

8%

8%

15%

34%

8%

8%

23%

9%

4%17%

28%

3% 8%

Doença Cardiovascular (DCV):Ainda a principal causa de morte no RU

Mortalidade por causa, homens e mulheres abaixo dos 75 anos de idade, 2002

Coronary heart disease statistics. 2004 edition. British Heart Foundation Statistics Database. www.heartstats.org.

♂ ♀

Doença Respiratória Lesões e envenenamentoTodas as outras causas Doença CardiovascularCancro do Pulmão Cancro da Mama

Cancro Colorectal

Outros Cancros

Mortalidade Proporcional em Portugal2002

Aparelho Digestivo4%

Causas Externas5%

Aparelho Respiratório

9%

Afecções Mal Definidas

9%

Tumores Malignos21%

Outras Cardiov12%

DI C

9%

AVC

18%

Outras Causas13%

Fonte: Risco de Morrer em Portugal 2002 - DGS

18903

9533

FRAMINGHAM STUDY

Relação entre Colesterol e Risco de Doença Coronária

0

25

50

75

100

125

150

204 205–234 235–264 265–294 295

Castelli WP, 1984

Inci

dên

cia

de

DC

/100

0

Colesterol (mg/dl)

Adventícia

Core Lipídico

LDLInteriormente

LDL + HDLExteriormente

<

Aterosclerose

Modificado de Weissberg (1999) e Califf R.M. Eur. Heart J. Suppl. F, vol.2, Julho 2000: F2-F6Modificado de Weissberg (1999) e Califf R.M. Eur. Heart J. Suppl. F, vol.2, Julho 2000: F2-F6

PATOGENESE DOS S.C.A.

Doença Ateroscleróticado Colesterol aos Mecanismos Ancilares

HMG-CoA reductase

Mevalonato

Colesterol

Isoprenoides(Proteinas gueranilgueranolpirofosfato)

Fibrinolise endotelial(aumentada)

t-PA

Moléculas de adesão

(adesão endotelial diminuida)

Agregação Plaquetar(diminuida)

Estatinas

INFLAMAÇÃO SISTEMA DE COAGULAÇÃOENDOTÉLIO

Óxido nitrico

(NO endotelial aumentado)

Rho GTPase

eNOS

FígadoFígado

Esteróis FecaisEsteróis Fecais

Sais biliaresSais biliaresColesterol não Colesterol não

absorvidoabsorvido

ColesterolColesterol

Sais Sais biliaresbiliares

BilisBilis

EnterócitoEnterócitoDuodenal/jejunalDuodenal/jejunal

DietaDieta

ColesterolColesterolluminalluminal

Sais BiliaresSais BiliaresIleumIleum

enterócitoenterócito

NPC1L1NPC1L1

Sais biliaresSais biliares

Colesterol MicelarColesterol Micelar

Linfa

Quilomicra

Circulação Circulação entero-hepáticaentero-hepática

ABCG5/G8ABCG5/G8

ACAT2ACAT2

TGMTP

Apo B48

ResinasResinas

EzetimibeEzetimibe

Esteróis vegetaisEsteróis vegetaisAVASIMIBEAVASIMIBE

IBATIBAT

IMTPIMTP

A ABSORÇÃO DO COLESTEROLAlvos terapêuticos existentes e futuros

The Health Science Center for Continuing Medical Education, New York, NY

HMG-CoAredutase

AcetilCoA

HMG-CoA

Mevalonato Farnesilpirofosfato

Esqualeno Colesterol

Proteínasfarnesiladas

Dolicol

E,E,E-Geranilgeranilpirofosfato

Proteínasgeranilgeraniladas

Ubiquinonas

Proteínaras

Farnesil-transferase

Via de Biosíntese do Colesterol

Via exógenaTransporte de quilomicra dos lípidos e

colesterol da dieta

Via endógena

Metabolismo de VLDL e HDL no plasma

Tecido adiposo e músculo Tecido adiposo e músculo

Ácidosbiliares

+colesterol

Fragmento CE>TG

Receptor dofragmento

Lípidos e colesterol da dieta LDL

CE

Receptor de LDL

Receptor de HDL (?)

LCAT

plasmático

IDL

Receptor de LDL

Receptor deHDL

VLDL

TG>CEIDL

CE>TG HDL

B-100 A-1E A-2

B-100CE

LPLLPLAGL

B-100

QuilomicraTG>CE

LPLLPLAGL

C

E

B-48 B-48E

FígadoIntestinoTecidos

extrahepáticos

Sumário do Metabolismo Lipoproteico

As estatinas inibem aHMG-CoA redutase

Inibição da HMG-CoA redutase

Síntese reduzida de colesterol

Supra-regulação dos receptores de LDL Produção diminuída de VLDL

Remoção e catabolismo aumentado de LDL Menos VLDL disponível para conversão em LDL

CT, C-LDL e TG diminuídos

Metabolismo dos Sintetizados nas células intestinais

Quilomicrones

Após uma passagem pela linfa, os quilomicrones passam para o sangue de onde são metaboliszados

Digestão e absorção dos triacilgeróis no intestino delgadoApós a sua emulsão, os triacilgliceróis misturam-se com os sais biliares e são digeridos pelas lipases intestinais, em particular a lipase pancreáica. Os ácidos gordos e monoacilglicerol entram nos enterócitos que voltam a sinteizar triacigliceróis. Os triglicerídeos, juntamente com os fosfolipidose as proteínas recem-sintetizadas, incorporam-se posteriormente nos quilomicrones. Por exocitose, os triglicerídeos passam para a linfa e depois para o sangue e são captados pelos tecidos periféricos

A lipoproteína lipase presente nas paredes de capilares degradam parte dos triglicéridos dos quilomicrons produzindo remanescente de quilomicrons

A lipase hepática encarrega-se de degradar o remanescente de Quilomicrones

Metabolismo das As VLDL são sintetizada no fígado

VLDL Transportam os triglicerídeos endógenos.

A lipoproteina-lipase cataboliza VLDL em IDL

A lipoproteína-lipase converte IDL em LDL

Fígado Acumulação de TG no fígado

Gordo por uma deficiência na síntese de VLDL

Metabolismo das Sintetizada no plasma a partir das VLDLLDL

Catabolizada em todos os tecidos já que estes têm receptores para esta lipoproteina

Metabolismo das HDL e Transporte Inverso do Colesterol

Colesterol

R LDL

SR-ACD36

MacrófagoApoA1

HDLnascente

ApoA1

CIII

HDL

AII

Rim

E

EE

B

CIII

BCIII

B

CII

CII

CII

CIII

B

Quilomicrons

HDL -R

SR-B1

LRPLDL-R

LPL

LPLLPLLH

VLDL IDL LDL

Célula

Oxidação

LCAT

LipaseHepática

CEPTLipidosCIII

HDL -R

Sintetizada en el hígado

Aceita o colesterol livre que sai das células

Catabolizada no fígado

Importâcia dos Transporta o colesterol Níveis Quando está elevada indica que ode HDL colesterol do sangue e transportado até ao fígado

Relação É útil no diagnóstico e tratamento

LDL \ HDL durante la elevação sérica do colesterol.

Se a relação é 3.0 ou inferior, indica que a elevação é de bom prognóstico

Se a relação for superior a 3, o risco atersoclerótico será tanto maior quanto maior o número.

Regulação do O colesterol quando está em excesso inibe a HMC-CoA reductase

Intracelular do

Colesterol

Hipercolesterolemia Produzida por deficiência genética na síntese dos receptores de LDL, elevar-se-á a LDL e por conseguinte o colesterol plasmático.

Ejp: hiperlipidemia tipo II

(hiperbetalipoproteinemia familiar.)

Aterosclerose: É uma doença produzida quando as LDL não são captadas pelos tecidos

Os macrófagos circulantes no sangue não captam LDL.

As LDL antes de serem captadas pelos macrófagos têm de ser oxidadas previamente.

Formam-se células espumosas que obstruem o fluxo Sanguíneo.

A formacão das placas ateroscleroticas é inhibida por antioxidantes de LDL.

Programa Alimentar• O consumo de frutas e vegetais está inversamente O consumo de frutas e vegetais está inversamente

relacionado com o risco de Doença coronária e AVC relacionado com o risco de Doença coronária e AVC Joshipura KJ, The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary Joshipura KJ, The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary

heart disease. heart disease. Ann Intern Med 2001;134:1106-14. Ann Intern Med 2001;134:1106-14. Bazzano LA. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US Bazzano LA. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US

men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2001; 161:2573-8. Med 2001; 161:2573-8.

• Uma meta-análise de estudos prospectivos concluiu que os indivíduos com um Uma meta-análise de estudos prospectivos concluiu que os indivíduos com um consumo de frutos e vegetais no percentil 90 comparativamente com o percentil consumo de frutos e vegetais no percentil 90 comparativamente com o percentil 10 tinha uma redução 15 % da DC isquémica 10 tinha uma redução 15 % da DC isquémica – Law MR. By how much does fruit and vegetable consumption reduce the Law MR. By how much does fruit and vegetable consumption reduce the

risk of ischaemic heart disease? Eur J Clin Nutr 1998; 52:549-56.risk of ischaemic heart disease? Eur J Clin Nutr 1998; 52:549-56. • Uma meta-analise de estudos de coorte demonstrou que quanto maior a Uma meta-analise de estudos de coorte demonstrou que quanto maior a

ingestão de frutos e vegetais menor o risco de AVC; ingestão de frutos e vegetais menor o risco de AVC; • Comparativamente com a ingestão inferior a 3 porções/dia, o risco foi reduzido Comparativamente com a ingestão inferior a 3 porções/dia, o risco foi reduzido

para 3 a 5 e mais de 5 porções/dia (Risco relativo 0,89 e 0,74, respectivamentepara 3 a 5 e mais de 5 porções/dia (Risco relativo 0,89 e 0,74, respectivamente– He FJ.He FJ. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of cohort studies. Lancet. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of cohort studies. Lancet.

2006;367:320-6.2006;367:320-6.

• Um estudo demonstrou que o menor risco se assocaiva a consumo de vegetais Um estudo demonstrou que o menor risco se assocaiva a consumo de vegetais crucífero (eg, brócolos, hortaliças, couve-flor, couves Bruxelas), vegetais de folhas crucífero (eg, brócolos, hortaliças, couve-flor, couves Bruxelas), vegetais de folhas verdes, citrinos, e frutos e vegetais ricos em vitamina C. O consumo de 6 porções verdes, citrinos, e frutos e vegetais ricos em vitamina C. O consumo de 6 porções pouco benefício concedia me relação ao consumo de 5 ou 6 porçõespouco benefício concedia me relação ao consumo de 5 ou 6 porções

– Joshipura KJ . Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA Joshipura KJ . Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke. JAMA 1999; 282:1233-9.1999; 282:1233-9.

• O efeito benéfico do consumo de frutas e vegetais proveio também do estudo dos O efeito benéfico do consumo de frutas e vegetais proveio também do estudo dos níveis de enterolactona, composto sintetizado quando fitoestrogénios vegetais são níveis de enterolactona, composto sintetizado quando fitoestrogénios vegetais são modificados por bactéria sintestinais, e é um possível biomarcador de uma dieta modificados por bactéria sintestinais, e é um possível biomarcador de uma dieta rica me frutos e vegetais e cerais integrais. Num estudo 167 homens com eventos rica me frutos e vegetais e cerais integrais. Num estudo 167 homens com eventos coronários e 167 sem história de DC, os níveis séricos de enterolactona eram coronários e 167 sem história de DC, os níveis séricos de enterolactona eram inferiores nos com um evento coronário (18,2 versus 23,5 nmol/L nos controlos) inferiores nos com um evento coronário (18,2 versus 23,5 nmol/L nos controlos) Após ajuste para outros factores de risco, homens com as concentrações mais Após ajuste para outros factores de risco, homens com as concentrações mais elevadas tinham um risco 65% inferior de síndrome coronário agudo elevadas tinham um risco 65% inferior de síndrome coronário agudo comparativamente com as menores.comparativamente com as menores.

– Vanharanta M; Risk of acute coronary events according to serum concentrations of Vanharanta M; Risk of acute coronary events according to serum concentrations of enterolactone: a prospective population-based case-control study. Lancet 1999; 354:2112-5. enterolactone: a prospective population-based case-control study. Lancet 1999; 354:2112-5.

• Num grande estudo de uma população semelhante, 1889 doentes sem Num grande estudo de uma população semelhante, 1889 doentes sem DC prévia dosearam a enterolactona sérica e foram seguidos durante 12 DC prévia dosearam a enterolactona sérica e foram seguidos durante 12 anos. Houve 70 mortes relacionadas com DC.anos. Houve 70 mortes relacionadas com DC.

• O risco relativo ajustado (RR) de morte por entre os do quartil mais O risco relativo ajustado (RR) de morte por entre os do quartil mais elevado de enterolactona foi 0.44 comparado com os do quartil inferior. elevado de enterolactona foi 0.44 comparado com os do quartil inferior.

• Uma explicação possível para a associação entre o consumo de frutas e Uma explicação possível para a associação entre o consumo de frutas e vegetais e menor DC e AVC é o lato teor em folatos e potássio destes vegetais e menor DC e AVC é o lato teor em folatos e potássio destes alimentos. alimentos.

• Os frutos e vegetais também são uma fonte principal fibras, que podem Os frutos e vegetais também são uma fonte principal fibras, que podem fornecer prorecção adicional contra a doença cardíaca e AVC, e são fornecer prorecção adicional contra a doença cardíaca e AVC, e são uma fonte de anti-oxidantes.uma fonte de anti-oxidantes.– Vanharanta M. Risk of cardiovascular disease-related and all-cause death Vanharanta M. Risk of cardiovascular disease-related and all-cause death

according to serum concentrations of enterolactone: Kuopio Ischaemic according to serum concentrations of enterolactone: Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Arch Intern Med 2003 ;163:1099-104.Heart Disease Risk Factor Study. Arch Intern Med 2003 ;163:1099-104.

Nurses' Health StudyRisco de DC nas mulheres é reduzido pela ingestão de gordura mono e poli-insaturada

Hu, FB, Stampfer, MJ, Manson, JE, et al. N Engl J Med 1997; 337:1491.

• A hipótese da ligação da dieta a alterações cardíacas relaciona a ingestão de gorduras saturadas e colesterol e doença coronária

• Mais de 20 estudos prospectivos confirma este conceitos• O tipo de gordura consumida parece ser mais importante do que gordura

total; os ácidos gordos trans aumentam o risco de DC [41-45], enquanto a gordura poli-unsaturada e monoinsaturada diminui o risco.

• Um aumento dos glícidos tende a reduzir os níveis séricos de HDL colesterol para além da redução do colesterol total e LDL. Portanto, a redução do risco coronário pode ser menor do que previsível pela redução do efeito da gordura saturada nos níveis de colesterol.

• Dietas de elelvado índice glicémico também diminui as concentrações de HDL– Frost G, Glycaemic index as a determinant of serum HDL-cholesterol

concentration. Lancet 1999; 353:1045-8. • As principais fontes de ácido gordos trans são as margarinas e gorduras

vegetais parcialmente hidrogenadas. • Estas gorduras estão presentes em alimentos confeccionados (eg, pão e bolos de

longa armazenagem. Outta fonte são os óleos mantidos a altas temperaturas por um prolongado de tempo como nos restaurantes de comida rápida onde são usados para frituras de batatas , carne ou peixe.

Fontes e Principais Efeitos da Gordura Alimentar

Data from participants in the ongoing Nurses' Health Study (women) and Health Professionals' Follow-up Study (men).

TFA: trans fatty acids; SFA: saturated fatty acids; MUFA: monounsaturated fatty acids; PUFA: polyunsaturated fatty a.

Fontes e Principais Efeitos da Gordura Alimentar

Ingestão de Folatos e Álcool

Rimm, EB, Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among

women. et al, JAMA 1998;279:359.

Consumo Moderado de Álcool

Thun MJ. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S. adults. NEnglJMed 1997;337:1705

Soja

• Estudos iniciais e uma meta-analise sugeriram benefícios nos lipidos do consumo de proteínas de soja, um revisão sistemática concluiu que os efeitos são pequenos

– Sacks FM, Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an American Heart Association Science

Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation. 2006; 113:1034-44. • Quando grandes quantidades de proteínas de soja (cerca de 50 g dia)

susbstituem as outras proteinas alimentares (cerca de 50% da ingestão proteica habitual), as concentrações de LDL diminuem cerca de 3%.

• Sem efefitos– HDL-colesterol, – triglicerideos,– lipoprotein (a). A revisão também não observou efeito das isoflavonas no colesterol

LDL e outros factores lípídicos.

Esterois VegetaisMaragarinas

• Dois estanois vegetais, sitostanol e campestanol, são os principais esterois presentes nos produtos presentes no mercado (Benecol®).

• Ingestão diária de 0.8 a 3 g de estanois de plantas e/ou esterois nas margarinas parece baixar os níveis de colesterol .

• 10 a 14 % diminuição no C total e LDL que ocorreu predominantemente nos 1ºs 3 meses, embora os valores continuem a diminuir até aos 12 meses.

• Sem diferença no Colesterol HDL e triglicerídeos entre os grupos. – Miettinen TA, Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly

hypercholesterolemic population. N Engl J Med 1995 ; 333:1308-12. • Margarina fortificada com sitostanol (3 g/dia) em 22 mulheres pos-

menopausicas com DC• Col total LDL-C diminui 13 e 20 % comparativamente com 5 % nas

mulheres que consumiam margarina não fortificada– Gylling H, Reduction of serum cholesterol in postmenopausal women with

previous myocardial infarction and cholesterol malabsorption induced by dietary sitostanol ester margarine: women and dietary sitostanol. Circulation 1997 ;96:4226-31.

DCV e Álcool

• Numa tentativa de avaliar o efeito global do álcool em mulheres, foi conduzido um estudo prospectivo entre 85.709 mulheres de meia idade (34 a 59 a.) sem hitóris de DCV

• Seguimento 12 anos

• Risco relativo nos bebedores versus não bebedores

– 0,83 com 1 a 3 bebidas/semana

– 0,88 com 3 a 18 bebidas/semana

– 1,19 com mais de 18 bebidas/semana

Fuchs CS, Alcohol consumption and mortality among women. N Engl J Med 1995; 332:1245-50.