Metablismo de AA y Bases Nitrogenadas
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Metabolismo de las bases nitrogenadas
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maov/mlvm/julio de 2009
Metabolismo de Aminocidos y Bases NitrogenadasMiguel ngel Ordorica Vargas & Mara de la Luz Velzquez Monroy
El Metabolismo de compuestos nitrogenados incluye la sntesis y degradacin de Aminocidos y Bases Nitrogenadas, para los cuales no existe un sistema de almacenamiento, como el de Glci-dos y Lpidos. En nuestro curso, consideramos las bases nitrogenadas dentro del metabolismo deaminocidos, porque todos los tomos de aquellas derivan de estos, y porque su degradacin tambin produce intermediarios comunes a la de aminocidos.
El catabolismo de aminocidos incluye tres captulos, primero las reacciones generales, que co-rresponden a las reacciones en que participan los aminocidos completos, en la mayora de ellas participa como coenzima el Fosfato de Piridoxal (PLP) segundo, el Ciclo de la Urea, es la ruta de sntesis de Urea a partir del Nitrgeno que se libera de los aminocidos; por ltimo, las reac-ciones particulares de cada una de las estructuras de carbono de los aminocidos.
Reacciones Generales de AminocidosLas reacciones generales de aminocidos incluyen transaminacin, deshidratacin, descarboxila-cin, racemizacin y desaminacin oxidativa. Transaminacin y deshidratacin son las formas de desaminacin no oxidativa de los aminocidos. Todas las enzimas que participan en estas reac-ciones emplean como coenzima el Fosfato de Piridoxal.
NH
+
OH
CH
CH2O
CH3
O
P O
O
O
TransaminacinLas enzimas de transaminacin antiguamente se conocan como Transaminasas pero en la no-menclatura moderna se designan como Aminotransferasas. Catalizan el intercambio del Nitr-geno entre los -aminocidos y diversos -oxocidos producidos en el metabolismo. Como re-sultado de este intercambio, el aminocido original se convierte en un cetocido u oxocido y el oxocido original se transforma en aminocido.
CCR
NH3+
H
OOCCR
O
OO
CCCH2CH2C
OO
O
O O
CCCH2CH2C
OO
H
O O
NH3+
-Aminocido -CetocidoPLP
Glutamato-Cetoglutarato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/2
En todas las reacciones de las aminotransferasas la funcin del Fosfato de Piridoxal consiste enformar una base de Schiff con el aminocido donador, despus mediante un corrimiento de elec-trones, se libera el cetocido producto, permaneciendo el grupo amino del aminocido en forma de piridoxamina. En la segunda etapa, el cetocido aceptor se une a la piridoxamina, formando una nueva base de Schiff que se rompe para liberar el -aminocido producto.
N
CHO
OH
CH3
CH2 O P OO
ON
CHN
OH
CH3
CH2 O P OO
O
CH
CO
OR
N
CHNH
OH
CH3
CH2 O P OO
O
NH3+
CH
CO
OROC C
OOR
Las reacciones de transaminacin constituyen la va ms importante de desaminacin no oxida-tiva de los aminocidos. Las transaminasas son enzimas intracelulares y su presencia en sangre es indicativa de dao tisular. Dentro de las clulas, las reacciones de transaminacin est casi en equilibrio, con G 0 y pueden servir tanto para degradacin como para sntesis de aminocidos.En general, estas enzimas son especficas de reaccin, y adems del principal, puedes usar otros sustratos. Casi todas usan el par Glutamato (donador)/ -Cetoglutarato (aceptor). Todos los aminocidos transaminan, excepto Lisina y Treonina, que siguen rutas distintas.Entre las aminotransferasas ms importantes se encuentran las siguientes:
Aspartato Aminotransferasa (AST, EC 2.6.1.1) antes conocida como Transaminasa Glu-tuamino Oxalactica (TGO).Alanina Aminotransferasa (ALT, EC 2.6.1.2) antes se conocida como Transaminasa Glu-tmico Pirvica (TGP).Cistena aminotransferasa (EC 2.6.1.3)Glician amiotransferasa (EC 2.6.1.4)Tirosina aminotransferasa (EC 2.6.1.5)Leucina aminotransferasa (EC 2.1.6.6)
DeshidratasasLas reacciones de deshidratacin son caractersticas de los aminocidos alifticos hidroxilados Serina y Treonina. Las enzimas que catalizan estas reacciones pertenecen al grupo de las Liasas, las dos ms importantes son Serina Deshidratasa (EC 4.2.1.13) y Treonina Deshidratasa (EC 4.2.1.16). Las reacciones de deshidratacin se clasifican como una forma de desaminacin no oxidativa de los aminocidos.
NH4+
CCHCH2OH
OO
NH3+ C
CCH3
OO
O
SerinaDeshidratasa
Serina Piruvato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/3
Ambas reacciones proceden mediante la transposicin del Oxgeno entre los carbonos y , y la eliminacin simultnea del Nitrgeno amino.Tanto la Serina como la Treonina pasan por otras reacciones adems de la deshidratacin. La Treonina Deshidratasa, antes conocida como Treonina Desaminasa, es una enzima muy activa, esta caracterstica, junto con el hecho de que la Treonina participa en muchas otras reacciones, hacen que este aminocido no llegue a transaminar.
NH4+
CCHCHCH3
OO
NH3+
OH
CCCH2CH3
OO
O
TreoninaDeshidratasa
Treonina a-Cetobutirato
DescarboxilacinEn la clasificacin digital de las enzimas, las descarboxilasas pertenecen al grupo de las Liasas. Estas enzimas catalizan la eliminacin del carboxilo de los aminocidos, generando un grupo de compuestos nitrogenados que se conocen como Aminas Bigenas.
-Aminocido Amina Bigena
CO2
Las Aminas Bigenas tienen actividades biolgicas importantes, algunos ejemplos son: Histami-na, Serotonina, Triptamina, GABA, -Alanina, de las cuales se trat al estudiar la estructura de aminocidos y protenas.
RacemizacinSon reacciones de isomerizacin ptica en las cuales los aminocidos l se convierten en d y vice-versa. Existen varias enzimas Racemasas, especficas para distintos aminocidos (EC 5.1.1.1-15).
CC
OO
RHNH3
+CC
OO
RNH3
+H
Desaminacin OxidativaLas reacciones de desaminacin oxidativa son reacciones de oxido-reduccin que requieren de coenzimas aceptoras de equivalentes reductores. En el metabolismo de aminocidos la ms im-portante es la desaminacin oxidativa del Glutamato.
Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)Es una enzima mitocondrial. Cataliza la reaccin de liberacin del Nitrgeno ms importante del metabolismo de aminocidos, debido a que la transaminacin, concentra los grupos amino de los aminocidos en el Glutamato.Puede usar NADH NADPH. La enzima es activada por ADP e inhibida por GTP y NADH.En el Hgado el Nitrgeno liberado en esta reaccin se usa para sintetizar Urea
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/4
NH4+
OH2
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
OCCH2
CH2
CC O
O
O
O
OGlutamato - Cetoglutarato
NAD+ NADH
La misma enzima cataliza la reaccin inversa, usando NADPH para convertir el -cetoglutarato en Glutamato.
Glutamina Sintetasa (EC 6.3.1.2)Tambin tiene lugar en la mitocondria. En tejidos extrahepticos la Glutamina sintetasa transfor-ma el amoniaco en Glutamina, para ser transportado al Hgado.
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
O NH2
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
Glutamina
ATP
ADP + Pi
NH4+
H2O
Glutamato
La Glutamina es la principal forma de transporte de Nitrgeno. Su concentracin en sangre es mayor que la de cualquier otro aminocido.
Glutaminasa (EC 3.5.1.2)La enzima tambin se encuentra en la mitocondria. La reaccin consiste en la hidrlisis del enla-ce amida.
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
ONH2
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
Glutamina Glutamato
NH4+H2O
El Nitrgeno liberado se transforma en Urea. La Glutamina, tambin sirve como precursor en la sntesis de otros aminocidos y bases nitrogenadasEn el rin, la Glutaminasa participa en la excrecin de cidos al formar amonio, que es elimina-do en orina.
Aminocido Oxidasas L (EC 1.4.3.2) y D (EC 1.4.3.3)Enzimas peroxisomales especficas de aminocidos L D. Las ms activas son las D-oxidasas.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/5
CC
OO
RHNH3
+CC
OO
RO
- aminocido - cetocidoFMN FMNH2
O2H2O2
H2O
Catalasa
Son flavoprotenas, con capacidad de regenerar su grupo prosttico, usando directamente Oxge-no como agente oxidante. Forman Perxido de Hidrgeno que es degradado por la Catalasaheptica. La accin de aminocido oxidasas elimina la quiralidad de los aminocidos.
Ciclo de la UreaLa sntesis de Urea se realiza principalmente en el Hgado a partir de CO2, Amonio y Aspartato como donadores de Nitrgeno. Consume 3 molculas de ATP, 2 hasta ADP y 1 hasta AMP, lo que es igual a 4 enlaces de alta energa, por cada molcula de Urea que se sintetiza.
Carbamilfosfato Sintetasa I (EC 6.3.4.16)Se encuentra en la matriz mitocondrial. Introduce el primer tomo de Nitrgeno de la Urea, a par-tir de Amonio. Antiguamente se clasificaba como una Transferasa (Grupo 2), pero ahora se con-sidera una Sintetasa verdadera (Grupo 6). Esta enzima es especfica para Amonio y CO2. Existeuna isoenzima en el citoplasma, que participa en la sntesis de bases pirimdicas, que utiliza Glu-tamina como donador de amino.
NH2 C OO
P OO
O2 ATP + CO2 + NH4+ + 2 ADP + Pi
Carbamilfosfato
La deficiencia en la actividad de esta enzima produce Hiperamonioemia congnita tipo I.La enzima es activada por N-Acetilglutamato, que es sintetizado en la reaccin siguiente.Glutamato N-Acetiltransferasa (EC 2.3.1.1)La reaccin tambin se lleva a cabo en la Mitocondria pero no es parte del Ciclo de la Urea. La enzima se activa cuando aumenta la concentracin de Arginina.
CCH2
CH2
CHC O
NH3+
O
O
O
CH3 C S CoAO CH3 C N
O
CCH2
CH2
CHC O
O
O
ON-AcetilglutamatoGlutamato
CoA-SH
+Acetil-CoA
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/6
La enzima es especfica de reaccin y tambin puede actuar sobre Aspartato y otros aminoci-dos, pero ms lentamente.
Ornitina Trascarbamilasa (EC 2.1.3.3)Esta es la reaccin de entrada del Carbamilo al Ciclo de la Urea. La enzima se encuentra en la matriz mitocondrial y transfiere el grupo Carbamilo del fosfato al amino de Ornitina. La hidrlisis del enlace anhidro mixto provee la energa necesaria para la formacin del enlace.
NH2 C OO
P OO
O
NH3+
CH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
NH2 C NHO CH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
Carbamilfosfato
+
Ornitina Citrulina
Pi
La reaccin es irreversible por la hidrlisis del anhidro del Carbamilfosfato y porque la Citrulina producida sale de la mitocondria, por medio de una protena translocadora, que la intercambia por Ornitina.La deficiencia de actividad de Ornitina Transcarbamilasa produce Hiperamonioemia cong-nita tipo II.Arginosuccinato Sintetasa (EC 6.3.4.5)
Esta enzima se encuentra en el citoplasma. La reaccin consiste en la unin del grupo -amino de Aspartato, con el carbonilo del ureido de Citrulina promovida por la hidrlisis de una Molcula de ATP hasta AMP y Pirofosfato.
CCHCH2C O
ON
NH2
CNHCH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
O
O
CCHCH2C O
ONH3
+
O
ONHCNH2
O CH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
+
Aspartato
Arginosuccinato
Citrulina
ATP
AMP+PPi
Mediante esta reaccin, el Aspartato contribuye con el segundo tomo de Nitrgeno de la Urea. El pirofosfato liberado es rpidamente hidrolizado por las pirofosfatasas celulares.La deficiencia de Arginosuccinato Sintetasa produce Citrulinemia.Arginosuccinato Liasa (EC 4.3.2.1)Esta reaccin tambin se efecta en el citoplasma. Aunque en teora es reversible, la eliminacin rpida de sus productos la hace irreversible en el Ciclo.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/7
CCHCH2C O
ON
NH2
CNHCH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
O
O
CHCH
CO
O
CO
O
NH2+
NH2
CNHCH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
+
Fumarato
ArgininaArginosuccinato
El Fumarato liberado por la Arginosuccinato Liasa, puede usarse para regenerar Aspartato me-diante las reacciones de la Fumarasa y Malato Deshidrogenasa del ciclo del cido Ctrico, y la Aspartato Aminotransferasa. S este es el caso, tomando en consideracin que el NADH que se forma en la reaccin de Malato Deshidrogenasa, al oxidarse en Cadena Respiratoria produce 3 molculas de ATP, la sntesis de Urea requerira nicamente de un ATP.
La deficiencia de esta enzima produce Acidemia Arginosuccnica.Arginasa (EC 3.5.3.1)Es una Hidrolasa citoplsmica muy activa.
NH2+
NH2
CNHCH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
ONH2CNH2
NH3+
CH2
CH2
CH2
CHC O
NH3+
O
+
ArginninaOrnitina
Urea
H2O
La Ornitina que se forma, regresa al interior de la mitocondria para reiniciar el ciclo. La deficien-cia de Arginasa produce Arginemia.La Urea que se libera es menos txica que el Amonio y sale a la circulacin, para ser eliminada en el Rin.
Sntesis de Aminocidos No EsencialesLos aminocidos no esenciales se sintetizan mediante rutas muy variadas, algunas simples, otras no tanto y algunas muy complejas.
Alanina Aminotransferasa (EC 2.6.1.2)La sntesis de Alanina se lleva a cabo mediante una reaccin de transferencia de un grupo amino, que depende de la enzima Alanina Aminotransferasa. El Piruvato se convierte en Alanina acep-
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/8
tando el grupo -amino del Glutamato. La reaccin es reversible y requiere de Fosfato de Piri-doxal como coenzima.
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
OCCH2
CH2
CC O
O
O
O
O
CH3
CC O
O
O
CH3
CHC O
NH3+
O
Glutamato -Cetoglutarato
Piruvato Alanina
+ +PLP
En el tejido muscular, esta reaccin se utiliza como un forma de exportar Nitrgeno. La Alanina sintetizada es liberada a la circulacin para llegar al Hgado. Las clulas hepticas captan la Ala-nina y la transforman en Piruvato, mediante la reaccin inversa, catalizada por la enzima hepti-ca. El Piruvato formado, puede pasar a la Gluconeognesis y convertirse en Glucosa. La Glucosa sale del Hgado a la circulacin y puede ser tomada por los tejidos, para completar el llamado ci-clo de la Alanina-Glucosa.Antes de la nomenclatura sistemtica, esta enzima se denominaba Transaminasa Glutmico-Pirvica (TGP), nombre con el cual se designa todava, sobre todo en clnica.
Aspartato Aminotransferasa (EC 2.6.1.1)Esta enzima reciba el nombre Transaminasa Glutmico-Oxalactica, hasta la llegada de la nomenclatura sistemtica. Cataliza una reaccin de transaminacin reversible. El carbono para la sntesis de Aspartato proviene de Oxalacetato, producido en el ciclo de Krebs o por Carboxila-cin de Piruvato. El Glutamato es el donador del grupo amino. La reaccin tambin depende de Fosfato de Piridoxal.
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
OCCH2
CH2
CC O
O
O
O
O
CH2
CC O
O
O
C OO
CH2
CHC O
NH3+
O
C OO
Glutamato -CetoglutaratoOxalacetato Aspartato
+ +PLP
Aminotransferasas (EC 2.6.1.1-5)
Las reacciones de transaminacin pueden servir para sintetizar -Aminocidos, mediante la transferencia de grupos amino a -Cetocidos. Todas las Aminotransferasas dependen de PLP y casi todas usan Glutamato como donador de Amino.
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
OCCH2
CH2
CC O
O
O
O
O
RCC O
O
O
RCHC O
NH3+
O
Glutamato -Cetoglutarato
-Cetocido -Aminocido
+ +PLP
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/9
El Glutamato es la forma como se intercambia el Nitrgeno alfa de los aminocidos.
Glutamato Deshidrogenasa (EC 1.4.1.3)
Adems de obtenerse a partir de -Cetoglutarato, el Glutamato tambin se puede sintetizar invir-tiendo la reaccin de Glutamato Deshidrogenasa.
NH4+
OH2
CCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
OCCH2
CH2
CC O
O
O
O
OGlutamato - Cetoglutarato
NADP+NADPH
En esta reaccin, la Glutamato Deshidrogenasa usa NADPH como agente reductor.
Catabolismo del Carbono de AminocidosExisten rutas particulares para cada aminocido, pero todas ellas convergen hacia un grupo redu-cido de intermediarios metablicos (ver Tabla 1). Algunos de estos intermediario son precursores de Glucosa, y los aminocidos que los producen se llaman Glucognicos. Otros intermediarios como Acetil-CoA y Acetoacetil-CoA, nicamente pueden formar cidos grasos, y los aminoci-dos que los forman son Cetognicos. Los aminocidos ms grandes producen ambos tipos de in-termediarios y se consideran de metabolismo Mixto.
Tabla 1. Resumen del Metabolismo del Carbono de los Aminocidos.Intermediario formado Aminocidos Clasificacin
Piruvato Alanina, Cisteina, Serina, GlicinaTriptofanoGlucognicos purosMixto
-Cetoglutarato Glutamato, Glutamina, Prolina, Arginina, Histidina Glucognicos purosOxalacetato Aspartato y Asparagina Glucognicos puros
Succinil-CoA Metionina, ValinaTreonina, IsoleucinaGlucognicos purosMixtos
Fumarato Fenilalanina, Tirosina Mixtos
Acetil-CoA LeucinaTreonina, Isoleucina, TriptofanoCetognico puro
Mixtos
Acetoacetil-CoA Lisina, LeucinaFenilalanina, Tirosina, TriptofanoCetognicos puros
Mixtos
Metabolismo de Algunos Aminocidos EspecficosDos grupos de aminocidos tiene metabolismo de inters especial, por la gran variedad de inter-mediarios que forman.
Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina. Aminocidos MixtosFenilalanina-4-Hidroxilasa (EC 1.14.16.1)Esta enzima inicia la degradacin de Fenilalanina, pero adems es responsable de la sntesis de Tirosina. Utiliza como coenzima la Tetrahidrobiopterina (THB) que se oxida a Dihidrobiopterina (DHB). La regeneracin de THB depende de NADPH, como agente reductor de DHB.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/10
CH2
CHC O
O
NH3+
CH2
CHC O
O
NH3+
OHTirosina
Fenilalanina
O2 + THB DHB + H2O
NADPHNADP+
La Tetrahidrobiopterina tiene un ncleo de Pteridina, anlogo al de Tetrahidrofolato.
NH
NH
NH
N
O
NH2
CH CH CH3OH OH
N
NH
NH
N
O
NH
CH CH CH3OH OH
DihidrobiopterinaTetrahidrobiopterina
La ausencia de Fenilalanina Hidroxilasa provoca la Fenilcetonuria, una de las enfermedades metablicas ms frecuentes.
Cuando se acumula Fenilalanina, en lugar de formar Tirosina, se transamina y produce Fenilpiru-vato que inhibe a la Piruvato Deshidrogenasa y con ella, el metabolismo oxidativo de Glcidos.En los individuos Fenilcetonricos la Tirosina es esencial porque no la pueden sintetizar.Tirosina Transaminasa (EC 2.6.1.5)Al igual que la anterior es una enzima mitocondrial. Mediante esta reaccin, el Nitrgeno de la Tirosina entra a la reserva general, en forma de Glutamato.
CH2
CC O
O
O
OH
CCH2
CH2
CC O
O
O
O
OCCH2
CH2
CHC O
O
NH3+
O
O
CH2
CHC O
O
NH3+
OHp-Hidroxifenilpiruvato
- Cetoglutarato GlutamatoTirosina
++PLP
La ausencia de Tirosina Transaminasa produce Tirosinemia.p-Hidroxifenilpiruvato Oxidasa p-Hidroxifenilpiruvato Dioxigenasa. (EC 1.13.11.27)Es una reaccin de descarboxilacin oxidativa. El mecanismo de reaccin consiste en la transpo-sicin de la cadena lateral, promovida por la oxidacin del grupo Oxo y del carbono 1 del anillo fenlico.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/11
CH2
CC O
O
O
OH
OH
OH
CH2
C OO
p-Hidroxifenilpiruvato Homogentisato
O2 CO2
Homogentisato Oxidasa, Homogentisato Oxigenasa Homogentisato 1,2-Dioxigenasa (EC 1.13.11.5)La reaccin consiste en la oxidacin simultnea de los carbonos 1, hasta carboxilo, y 2 hasta ce-tona, con lo cual se abre el anillo benceno. Al desaparecer el carcter aromtico, el OH en 4 se convierte en enol y adquiere la forma tautomrica de cetona, que es ms estable.
OH
OH
CH2
C OO
CH2
C
CCH2C
O
CH
OO
O
CH
COO
Homogentisato
O2
4-Maleilacetoacetato
La deficiencia de Homogentisato Oxidasa causa la enfermedad conocida como Alcaptonuria.Maleilacetoacetato Isomerasa (EC 5.2.1.2)Es una reaccin en la cual se cambia la isomera geomtrica.
CH2
C
CCH2C
O
CH
OO
O
CH
COO
CCH
CH
CCH2
CCH2
C OOOO
OO
Maleilacetoacetato Fumarilacetoacetato
El avance de esta reaccin depende de la velocidad con que se elimina el Fumarilacetoacetatoproducido, pues se encuentra prcticamente en equilibrio.
Fumarilacetoacetato Hidrolasa Fumarilacetoacetasa (EC 3.7.1.2)
CCH
CH
C O
O
OO
CCH
CH
CCH2
CCH2
C OOOO
OO CH3
CCH2
C OOO
FumaratoFumarilacetoacetato
H2O
Acetoacetato
+
El Fumarato se puede oxidar en el ciclo de Krebs hasta Oxalacetato y por lo tanto es Glucogni-co, mientras que el Acetoacetato es Cetognico.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/12
La enzima tambin acta sobre otros 2, 4 3, 5-dioxocidos. Su deficiencia produce Tirosine-mia.Sntesis de CatecolaminasLa Tirosina es el precursor de las catecolaminas neurotransmisoras Dopamina, Norepinefrinay Epinefrina, que se sintetizan en el sistema nervioso central y la mdula suprarrenal.
Tirosina 3-Hidroxilasa, Tirosina 3-Monooxigenasa (EC 1.14.16.2)Es activada por fosforilacin, catalizada por una Tirosina Hidroxilasa Cinasa (EC 2.7.1.24) es-pecfica. Igual que la Fenilalanina Hidroxilasa, utiliza Tetrahidrobiopterina como coenzima.
CH2
CHC O
O
NH3+
OH
CH2
CHC O
O
NH3+
OHOH
Tirosina 3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPA
O2 + THB DHB + H2O
NADPHNADP+
Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.
DOPA Descarboxilasa Descarboxilasa de Aminocidos Aromticos (EC 4.1.1.28)La enzima utiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima. La Dopamina es el primer neurotransmi-sor catecolamnico que se forma en la va.
CH2
CHC O
O
NH3+
OHOH
CH2
CH2
NH3+
OHOH
3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPA
CO2
Dopamina
Tambin acta sobre otros aminocidos aromticos como Triptofano, Hidroxitriptofano y Tirosi-na. Su deficiencia se relaciona con el mal de Parkinson.
Dopamina Hidroxilasa, Dopamina -Hidroxilasa Dopamina -Monooxigenasa (EC 1.14.17.1)Es una enzima de especificidad absoluta, usa cido Ascrbico y es activada por Fumarato. Ade-ms tiene Cobre +1 en su estructura.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/13
CH2
CH2
NH3+
OHOH
CHCH2
NH3+
OHOH
OH
Norepinefrina Noradrenalina
Dopamina
O2 H2OAscorbato
Dehidro-Ascorbato
Norepinefrina N-Metiltransferasa (EC 2.1.1.28)Acta sobre varias feniletanolaminas. Requiere S-Adenosilmetionina (SAM) como donador del grupo metilo, que se transforma en S-Adenosilhomocisteina (SAH)
CH2
CHNH3
+
OHOH
OHCHCH2
NH2+
OHOH
CH3
OH
Norepinefrina Noradrenalina
Epinefrina Adrenalina
SAM SAH
Sntesis de MelaninaLa Tirosina tambin es precursora de la Melanina, el compuesto que da pigmentacin a la piel. En los Melanocitos la sntesis se inicia con la enzima Tirosinasa.Tirosinasa o Monofenol Monooxigenasa (EC 1.14.18.1)Esta enzima forma parte de un grupo de enzimas que requieren Cobre y que son capaces de oxi-dar monofenoles y catecoles de diversos tipos.
CH2
CHC O
O
NH3+
OH
CH2
CHC O
O
NH3+
OHOH
Tirosina 3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPA
O2 H2O
No se conoce el mecanismo exacto de la reaccin. Su ausencia en los melanocitos produce Albi-nismo.Esta misma enzima parece ser la responsable de los siguiente paso de la va, en el cuales la L-DOPA se convierte primero en L-DOPAQuinona y despus en L-DOPACromo.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/14
CH2
CHC O
O
NH3+
OHOH
CH2
CHC O
O
NH3+
OO
L-DOPAQuinona3,4-DihidroxifenilalaninaL-DOPA
L-TyrO2
L-DOPAH2O
CH2
CHC O
O
NH3+
OO
OO
NH
C OO
L-DOPACromo
L-TyrO2
L-DOPAH2O
L-DOPAQuinona
La descarboxilacin del DOPACromo es espontnea, promovida por la resonancia de los electro-nes del Nitrgeno amnico.
OH
OH
NHO
O
NH
CO
O
5,6-DihidroxiindolL-DOPACromo
CO2
El resto de la va consiste en una serie compleja de oxidaciones y polimerizaciones sucesivas que forman la Melanina a partir del Dihidroxiindol.
Catabolismo de Aminocidos RamificadosLos aminocidos con cadenas laterales ramificadas Valina, Leucina e Isoleucina, siguen rutas metablicas semejantes, pero con resultados diferentes, la Valina es Glucognico, la Leucina es Cetognico y la Isoleucina es Mixto.
TransaminacinLos tres aminocidos inician su degradacin en reacciones de transaminacin catalizadas por la misma enzima que usa -Cetoglutarato como aceptor de Nitrgeno.Se producen cidos de cadena ramificada que inicialmente siguen un metabolismo como el de cidos grasos.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/15
CCHCH
NH3+
CH3 CH3
OO C
CHCH2
NH3+
OO
CHCH3 CH3
CCHCH
NH3+
OO
CH2CH3
CH3
CCCH
O
CH3 CH3
OO
CCCH2
OO
O
CHCH3 CH3
CCCH
OO
O
CH2CH3
CH3
-CG
Glu
-CG
Glu
-CG
Glu
Val Leu Ile
-Cetoisopentanoato
-Ceto- -metilpentanoato-Cetoisohexanoato
Descarboxilacin oxidativaLa reaccin es semejante a la sntesis de Acetil-CoA por el complejo de la Piruvato Deshidro-genasa, pero las enzimas son libres. Hay una enzima para ceto-isohexanoato (Leu) y ceto-metilpentanoato (Ile) y otra para ceto-isopentanoato (Val). La unin a la Coenzima A, introduce los esqueletos de carbono a un metabolismo oxidativo, semejante al de los cidos grasos.
SCCH
O
CH3 CH3
CoA SCCH2
OCoA
CHCH3 CH3
SCCH
OCoA
CH2CH3
CH3
CCCH
O
CH3 CH3
OO C
CCH2
OO
O
CHCH3 CH3
CCCH
OO
O
CH2CH3
CH3
CoA-SH
CO2
Isobutiril-CoA
Isopentanoil-CoA -Metilbutiril-CoA
-Cetoisopentanoato -Ceto- -metilpentanoato-Cetoisohexanoato
CoA-SH
CO2
CoA-SH
CO2
En la hipoglicinemia inducida por Leucina e isopentanoato, se inhibe el metabolismo de Valina pero no de Leu o Isoleucina.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/16
Deshidrogenacin Hay una enzima especfica para cada compuesto, todas dependen de FAD y forman enlaces trans.En la acidemia isopentanoica (Leu) la falta de la enzima especfica, no afecta el metabolismo de Ile y Val.
SCC
O
CH2 CH3
CoA SCCH
OCoA
CCH3 CH3
SCC
OCoA
CHCH3
CH3
SCCH
O
CH3 CH3
CoASCCH2
OCoA
CHCH3 CH3
SCCH
OCoA
CH2CH3
CH3
FAD
FADH2
Isobutenil-CoA
Metilbutenil-CoAIsopentenil-CoA
FAD
FADH2
FAD
FADH2
Isobutiril-CoA Isopentanoil-CoA -Metilbutiril-CoA
Despus de esta reaccin se inicia la diferenciacin de las rutas metablicas.
Leucina. El Isopentenil-CoA derivado de Leucina, sigue el mismo metabolismo que los cidos grasos con ramificaciones en carbonos nones, convirtindose en Hidroximetilglutaril-CoA, que puede producir cuerpos cetnicos o Colesterol.
Isopentenil-CoA Carboxilasa (EC 6.4.1.4)Al igual que otras carboxilasas, esta enzima requiere Biotina como coenzima. Su ausencia provo-ca aciduria isopentenoica o metilcrotnica. La deficiencia de Biotina en la dieta, tambin tiene es-te sntoma.
CCHC
SO
CoA
CCH3
C OO
CCHC
SO
CoA
CH3CH3
Isopentenil-CoA 3-Metilgutaconil-CoA
ATP ADP+Pi
CO2
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/17
Enoil-CoA hidratasa
CCH2C
SO
CoA
CH2
CH3
C OO
OH
CCHC
SO
CoA
CH2
CH3
C OO
3-OH-3-metilgutaril-CoA
H2O
3-Metilgutaconil-CoA
Esta enzima es la misma Enoil-CoA Hidratasa de la beta oxidacin.Valina e Isoleucina. Valina e Isoleucina continan con un reaccin en comn ms, una hidrata-cin.
HidratacinLa misma enzimas metaboliza ambos compuestos, 3-OH-2-Metilbutiril-CoA (Ile) e 3-OH-Isobutiril-CoA (Val).
SCCH
OCoA
CH3CH2OH
SCCH
OCoA
CHCH3
CH3OH
SCC
O
CH2 CH3
CoA
SCC
OCoA
CHCH3
CH3
H2O
3-OH-Isobutiril-CoA 3-OH-2-Metilbutiril-CoA
H2O
Isobutenil-CoA Metilbutenil-CoA
El 3-OH-2-Metilisobutiril-CoA derivado de Isoleucina, tiene el mismo metabolismo que los ci-dos grasos con metilos en carbonos pares, produciendo Acetil-CoA (Cetognica) y Propionil-CoA (Glucognica) por eso la Isoleucina es un aminocido de metabolismo Mixto.L-(+)-3-Hidroxiacil-CoA Deshidrogenasa (EC 1.1.1.35)Es la misma enzima de la matriz mitocondrial que acta sobre cidos grasos, de especificidad ab-soluta por el ismero L-(+)
CH3 CH CH C SO
CoAOH
CH3CH3 C CH C S
OCoA
O CH3
L-(+)-3-OH-2-Metilbutiril-CoA 2-MetilAcetoacetil-CoA
NAD+ NADH
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/18
Acetil:Acil-CoA Transacetilasa Acil-CoA-3-Cetotiolasa Tiolasa (EC 2.3.1.16)
Es igual a la de -Oxidacin, que requiere el grupos SH libres.
CH3 CO
S CoACH3 C CH C SO
CoAO CH3
CH2 C SO
CoACH3Acetil-CoA2-Metilacetoacetil-CoA
+Propionil-CoA
CoA-SH
El metabolismo de la 3-OH-Isobutiril-CoA, derivada de Valina, es distinto al de cidos grasos y forma slo Propionil-CoA.
3-Hidroxiacil-CoA DesacilasaEst ampliamente distribuida en los tejidos. Tambin puede usar 3-Hidroxipropionil-CoA como sustrato.
CH2 CH C SO
CoACH3
OH OH CH2 CH C OOCH3
3-OH-Isobutiril-CoA 3-OH-Isobutirato
CoA-SHH2O
3-Hidroxibutirato Deshidrogenasa
O CH CH C OOCH3
OH CH2CH C OOCH3
SemialdehdoMetilmalnico
NADHNAD+
3-OH-Isobutirato
Es de especificidad absoluta.
Metilmalonil Semialdehdo Deshidrogenasa
El mecanismo es semejante al de las Deshidrogenasas de Piruvato y -Cetoglutarato. Se elimina el grupo carboxilo y el aldehdo se une a la CoA y se oxida a carboxilo.
CH3CH2C S
O
CoAO CH CH C O
OCH3
Propionil-CoA
NADHNAD+
SemialdehdoMetilmalnico CoA-SH CO2
No se sabe si es una enzima libre o un complejo.
La Propionil-CoA derivada de Isoleucina y Valina se metaboliza hasta Succinil-CoA, siguiendo la ruta que se present al estudiar la oxidacin de cidos grasos con nmero non de tomos de carbono o ramificaciones en carbonos pares, por eso la Valina es un aminocido de metabolismo Glucognico.
Metabolismo de Bases NitrogenadasPrcticamente todos los seres vivos sintetizan las Bases Nitrogenadas y muchos de ellos tambin las reciclan. Las vas de sntesis y degradacin de bases nitrogenadas son muy diferentes. Las ba-ses pricas se sintetizan unidas a Ribosa, mediante rutas constituidas por muchos pasos, para formar desde el inicio nucletidos; mientras que la ruta de sntesis de las pirimidinas consta de
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/19
pocos pasos, primero se forman bases libres y slo al final se sintetizan los nucletidos. En el ca-tabolismo, las bases pirimidicas se degradan completamente hasta intermediarios metablicos Glucognicos y/o Cetognicos, mientras que el esqueleto cclico de las purinas no se puede rom-per y se elimina como cido rico.
Sntesis de Nucletidos de PurinaPrecursores de Purina
N 9
C 8
N 7C 5
C4
C 6N 1
C 2N 3
CO2Aspartato
N10-Formil-THF
Amida de Gln
N5,N10-Metilen-THF
Glicina
El ncleo de Purina se construye tomo por tomo. La mayor contribucin proviene de la Glicina, cuyos tres tomos pesados se incluyen en los anillos de Purina. Con excepcin del Carbono 6, to-dos los tomos provienen de aminocidos
Fosforribosilpirofosfato SintasaLa enzima es inhibida por los ADP y GDP y por 2,3 - bisfosfoglicerato. El 5 - Fosforribosil -1-pirofosfato (PRPP) tiene muchos destinos como sntesis y recirculacin de Purinas y Pirimidinas, sntesis de NAD y NADP.
O OH
OHOH
OPOO
O O O
OHOH
P O P OOPO
O
OO
O
O
O
ATP AMP
Ribosa-5-Fosfato 5-Fosforribosil-1-pirofosfatoPRPP
El PRPP, es el reactivo limitante para la sntesis de purinas.
Glutamina PRPP AmidotransferasaEs el sitio de regulacin principal de la sntesis de Purinas. La enzima es inhibida por AMP, IMP y GMP, y activada por el sustrato PRPP. La inhibicin de AMP + GMP es sinrgica y lo mismo AMP + IMP. La concentracin alta de PRPP puede sobreponerse a la inhibicin de nucletidos.
O O
OHOH
P O P OOPO
O
OO
O
O
O
O NH2
OHOH
OPOO
O
O NH3+
O
NH3+
O
O O
O
NH3+
O
H2O PPi
5-Fosforribosil-1-pirofosfatoPRPP
5-Fosforribosillamina
Glutamina Glutamato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/20
La sntesis de la ribosilamina, procede con inversin de la conformacin del enlace glicosdico, de -Ribosilpirofosfato a -Ribosilamina. La Azaserina, un anlogo de Glutamina, se utiliza en terapia anticancerosa, debido a su capacidad para inhibir esta reaccin.
OC
CH C
H2O
CCH
O
NH3+
ON
+
N
Azaserina
Glicinamida Ribonucletido SintetasaEs inhibida por nucletidos de Hipoxantina, Adenina y Guanina, y activada por sustrato.
O NH2
OHOH
OPOO
O
OC
CH2
O
NH3+
O NH
OHOH
OPOO
OC
O
CH2NH3
+
5-Fosforribosillamina
Glicina
ATP ADP+Pi
5-Fosforribosilgicinamida
Fosforribosiglicinamida-N-Formil Tranferasa Fosforribosilglicinamida-N-Formil Sinteta-sa.El nombre correcto de la enzima es Sintetasa, sin embargo, se hace nfasis en la participacin de Tetrahidrofolato (THF), conservando el de Transferasa. El radical Formilo proviene de la Serina.
O NH
OHOH
OPOO
OC
O
CH2NH3
+
O NH
OHOH
OPOO
OC
O
CH2NH
CH
O
NH
NH
NH
N
N
NH
O
OO
O
O
NH2
O
CHO
NH
NH
NH
N
NH
NH
O
OO
O
O
NH2
O
ATP ADP+Pi
5-Fosforribosilgicinamida 5-Fosforribosil-N-formilglicinamida
N10-FormilTetrahidrofolato
Tetrahidrofolato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/21
Fosforribosil-N-formilglicinamidina Sintetasa
O NH
OHOH
OPOO
OC
NH
CH2NH
CH
O
O NH
OHOH
OPOO
OC
O
CH2NH
CH
O
O NH3+
O
NH3+
O
O O
O
NH3+
O
ATP ADP+Pi
5-Fosforribosil-N-formilglicinamidieina5-Fosforribosil-N-formilglicinamida
Glutamina Glutamato
Fosforribosil Aminoimidazol Sintetasa
O NH
OHOH
OPOO
OC
NH
CH2NH
CH
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
ATP ADP+Pi
5-Fosforribosil-N-formilglicinamidina 5-Fosforribosil Aminoimidazol
Fosforribosil Aminoimidazol CarboxilasaEsta es una reaccin de carboxilacin poco comn pues no requiere Biotina ni ATP.
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
CO
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
5-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxi)-imidazol5-Fosforribosil AminoimidazolCO2
Fosforribosil Aminoimidazol Succinamida Sintetasa
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
CO
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
NH
OO O
O O
OO
O
NH3+
O
5-Fosforribosil-(5-Amino-4-Carboxiimidazol)
ATP ADP+Pi
Aspartato
1-(5'-Fosforribosil)-4-(N-Carboxi-succinamida)-5-aminoimidazol
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/22
Adenilsuccinato LiasaEl Fumarato liberado puede reconvertirse en Oxalacetato y transaminar a Aspartato o emplearse en Gluconeognesis.
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
NH2
O
OO
O
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
NH
OO O
O O
Fumarato
1-(5'-Fosforribosil)-5-amino-4-carboxiamidaimidazol
1-(5'-Fosforribosil)-4-(N-Carboxi-succinamida)-5-aminoimidazol
Fosforribosilamino Carboxamidaimidazol Formil Transferasa
NH
NH
NH
N
N
NH
O
OO
O
O
NH2
O
CHO
NH
NH
NH
N
NH
NH
O
OO
O
O
NH2
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH2
NH2
O
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH
NH2
O
CH
O
ATP ADP+Pi
N10-FormilTetrahidrofolato
Tetrahidrofolato
1-(5'-Fosforribosil)-5-amino-4-carboxiamidaimidazol
1-(5'-Fosforribosil)-5-formamido-4-carboxiamidaimidazol
Nuevamente se trata de una sintetasa, pero en su nombre se hace nfasis en la participacin del THF.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/23
Inosinmonofosfato Ciclohidrolasa
N
N
O
OHOH
OPOO
O NH
NH2
O
CH
ON
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
1-(5'-Fosforribosil)-5-formamido-4-carboxiamidaimidazol
H2OInosinmonofosfato
El IMP es el primer nucletido de purina sintetizado. La Inosina se transforma en Adenosina y Guanosina, por inclusin de otros tomos, que tambin provienen de aminocidos.
Sntesis de AMPAdenilosuccinato SintetasaLa enzima es inhibida por el AMP. La sntesis requiere de GTP como fuente de energa
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
NHO
OO
O
OO
O
NH3+
O
Inosinmonofosfato Adenilsuccinato
GTP GDP+Pi
Aspartato
Adenilosuccinato LiasaLa enzima es activada por GTP, para nivelar las concentraciones de ambos nucletidos
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
NH2
OO
O
O
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
NHO
OO
O
Adenosinmonofosfato
Fumarato
Adenilsuccinato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/24
Sntesis de GMPInosinmonofosfato DeshidrogenasaLa enzima es inhibida por el GMP y requiere NAD como agente oxidante
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
NH
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
O
Inosinmonofosfato Xantosinmonofosfato
NAD+ NADH
Guanosinmonofosfato SintetasaLa enzima es activada por ATP, para nivelar las concentraciones de ambos nucletidos.
NH
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
O NH
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
NH2
O O
O
NH3+
O
O NH3+
O
NH3+
OXantosinmonofosfato Guanosinmonofosfato
ATP AMP+Pi
Glutamina Glutamato
Sntesis de Nucletidos de PirimidinaPrecursores de Pirimidina
NC
NCC
CAspartatoGlutamina
CO2
El ncleo de pirimidina se construye en pocos pasos, a partir de molculas completas. La mayor contribucin es de Aspartato. Con excepcin del Carbono 2, todos los tomos provienen de ami-nocidos.
Carbamilfosfato Sintetasa 2Es la isoenzima citoplsmica. Al contrario de la enzima mitocondrial del ciclo de la urea, utiliza Glutamina en lugar de amoniaco, como donador del Nitrgeno.
Forma parte de una protena trivalente, con tres actividades catalticas: (1) Sntesis de carbamil-fosfato, (2) Sintesis del carbamil aspartato y (3) Deshidratacin a dihidroorotato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/25
NH2 C OO
P OO
OO NH3
+
O
NH3+
O
O O
O
NH3+
O
+ CO2
2 ADP + 1 Pi
CarbamilfosfatoGlutamina Glutamato
2 ATP
+
Aspartato TranscarbamilasaEs la misma protena que la anterior pero esta actividad enzimtica est en otro sitio activo. In-hibida por CTP y activada por ATP.
NH2 C OO
P OO
O
OO
O
NH3+
ONH
NH2
O
O
O
O
O
Carbamilfosfato
+
Pi
Aspartato Carbamilaspartato
La energa para la condensacin proviene indirectamente del ATP a travs de la hidrlisis del en-lace anhidro del Carbamilfosfato
DihidroorotasaEs la ltima de las actividades de la protena trivalente. La ciclizacin da como resultado el pri-mer derivado de pirimidina, el cido Dihidroortico.
NH
NH2
O
O
O
O
O NH
NH
O
O
O
O
H2O
Carbamilaspartato Dihidroorotato
Dihidroorotato DeshidrogenasaEsta es una deshidrogenacin de carbonos vecinales, dependiente de NAD+, en lugar del FAD, que se usa en el metabolismo de cidos grasos y en el ciclo de Krebs. La deshidrogenacin tam-bin elimina la quiralidad del carbono 1 del cido Dihidroortico.
NH
NH
O
O
O
ONH
NH
O
O
O
O
NADH
Dihidroorotato
NAD+
Orotato
Orotato Fosforribosil TransferasaCon esta reaccin se genera el primer nucletido de pirimidina el Orotidnmonofosfato (OMP).La reaccin es irreversible debido la hidrlisis del pirofosfato
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/26
NH
NH
O
O
O
OO
OHOH
OPOO
O
NH
NO
O
O
OO O
OHOH
P O P OOPO
O
OO
O
O
O+
Orotato
PPi
5'-Fosforribosil-1'-pirofosfato Orotidin-5'- MonofosfatoOMP
OMP DescarboxilasaEn la reaccin de descarboxilacin se forma UMP. El UMP es fosforilado primero por la enzimaUridilato Cinasa para formar UDP que es sustrato de la Nuclesido Difosfato Cinasa que forma el UTP, a partir del cual se sintetiza el CTP.
O
OHOH
OPOO
O
NH
NO
O
O
ON
NH
O
OO
OHOH
OPOO
OCO2
Orotidin-5'- MonofosfatoOMP
Uridin-5'- MonofosfatoUMP
CTP SintasaEsta enzima cataliza una transferencia, pero requiere ATP. Es inhibida por CTP y activada por GTP
N
NH
O
O
OH OH
OPOO
O OPOPOO
O
O
O N
NH
NH2
O
OH OH
OPOO
O OPOPOO
O
O
O
O NH3+
O
NH3+
O
O O
O
NH3+
O
ATP+H2O ADP+Pi
Glutamina Glutamato
UMP CTP
Ribonucletido ReductasaLos Desoxinucletidos se obtienen a parir de los Nucletidos por accin del sistema de Ribonu-cletido Reductasa. Este es un sistema de transporte de electrones que acta preferentemente so-bre nuclesidos difosfato y requiere NADPH y Tiorreductasa.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/27
Timidilato SintetasaEs la enzima encargada de sintetizar la Timidia a partir de UMP, en una reaccin que depende de Metilen-Tetrahidrofolato. El metileno del Metilen-THF generalmente es donado por Serina, me-diante la enzima Serina Transhidroximetilasa que depende de TPP.El DHF que se forma es reconvertido a THF por la enzima DHF Reductasa que requiere NADPH.
N
NH
O
O
OH
OPOO
O O N
NH
O
O
OH
OPOO
O O
CH3
N
NH
O
OO
O
O
N
NH
NH
NNH2
O CH
NH
NH
O
OO
O
O
N
NH
NH
NNH2
O
N5,N10-Metinil-Tetrahidorfolato
Dihidrofolato
dUMP TMP
Los inhibidores de Timidilato sintetasa y DHF reductasa son importantes en la terapia del cncer.Ejemplos de inhibidores de TS, 5 - Fluorouracilo y 5 - Fluorouridina, que en el organismo se convierten en 5 fluoro - dUMP, inhibidor suicida de la enzima.El metotrexate, la aminopterina y el trimetoprim son algunos de muchos inhibidores de la DHFR.
Degradacin de Nucletidos de PurinaEn los humanos, la degradacin de los nucletidos purina es incompleta porque no se puede rom-per el esqueleto de Purina, nicamente se oxida hasta cido rico. Antes de oxidar la Purina has-
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/28
ta cido rico, primero se elimina el Fosfato, despus se elimina el Nitrgeno y por ltimo la Ri-bosa.Los nuclesidos monofosfato se liberan por hidrlisis de los cidos nucleicos.
NucleotidasaLa degradacin del Guanilato se inicia eliminando el fosfato.
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
NH2 N
NH
N
N
O
OHOH
OH
O
NH2
H2O Pi
GMP Guanosina
Purinuclesido FosforilasaEs una reaccin de fosforolisis, semejante a la que se presenta en la degradacin del Glucgeno.
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
O
NH2N
NH
NH
N
O
NH2
Pi
Guanosina Guanina
Ribosa-1-P
Guanina DesaminasaAbundante en Cerebro e Hgado de los seres humanos.
N
NH
NH
N
O
NH2 NH
NH
NH
N
O
O
H2O NH3
Guanina Xantina
Xantina OxidasaEs una de las isoenzimas del citocromo P450.
NH
NH
NH
N
O
O N
N
N
N
O
O
O
H2O+O2 H2O2
Xantina cido rico
Adems de Xantina, la enzima oxida otros compuestos aromticos.La degradacin del Adenilato puede seguir varios caminos, el ms importante se inicia con la prdida del grupo amino.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/29
Adenilato Desaminasa
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
NH2
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
OH2O NH3
AMP IMP
El resto de la va es igual a la de Guanilato
Nucleotidasa
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
O
H2O Pi
IMP Inosina
Purinuclesido FosforilasaLa deficiencia gentica de esta enzima es la causa de un estado de inmunodeficiencia, provocado por la destruccin de las clulas T. No se conoce la razn de este efecto.
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
O
N
NH
NH
N
OPi
InosinaHipoxantina
Ribosa-1-P
Xantina Oxidasa
N
NH
NH
N
O
NH
NH
NH
N
O
O N
N
N
N
O
O
O
Hipoxantina Xantina cido rico
H2O+O2 H2O2 H2O+O2 H2O2
En dos pasos consecutivos la enzima oxida la Hipoxantina hasta cido rico.El Adenilato tambin puede seguir una ruta de degradacin semejante a la de Guanilato.
NucleotidasaPrimero se hidroliza el fosfato para generar el nuclesido.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/30
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
NH2
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
NH2
H2O Pi
AMP Adenosina
Adenosina DesaminasaLa ausencia de esta enzima causa una inmunodeficiencia provocada por la destruccin de los lin-focitos T y B. La razn de este efecto no est bien comprendida. Se supone que la acumulacin de Adenosina inhibe la sntesis de nucletidos y con ella la de cidos nucleicos.
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
NH2
N
NH
N
N
O
OHOH
OH
OH2O NH3
Adenosina Inosina
La Inosina sigue la ruta de hidrlisis y oxidacin descrita antes.
En ocasiones lugar de degradarse, el IMP puede entrar al Ciclo de Nucletidos de Purina, por ac-cin de la enzima Adenilosuccinato Sintetasa, que condensa el IMP con una molcula de Aspar-tado, usando la energa de hidrlisis de GTP, para despus convertirse nuevamente en AMP, por accin de la Adenilosuccinato Liasa, que rompe el Adenilosuccinato liberando Fumarato.
El ciclo de nucletidos de Purina, tiene importancia en el msculo activo, ya que en estas condi-ciones, la vas anaplerticas del Ciclo de Krebs (Piruvato Carboxilasa) tienen actividad baja. En-tonces, el Fumarato formado en en el metabolismo de AMP, se convierte en fuente importante de intermediarios del ciclo de Krebs.
Recirculacin de Bases PricasEsta va permite recuperar los ncleos de purina, antes de que sean oxidados.
Hipoxantina Guanina Fosforribosil TransferasaConvierte Hipoxantina y Guanina en los nucletidos correspondientes IMP y GMP, usando 5-Fosforribosil-1-pirofosfato como fuente de Ribosa-5-monofosfato. La energa para la reaccin se obtiene de la hidrlisis del pirofosfato.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/31
N
NH
NH
N
O
NH2
N
NH
NH
N
O
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
N
NH
N
N
O
OHOH
OPOO
O
O
NH2
PRPP PPi
Guanina
GMP
HipoxantinaIMP
La ausencia de esta enzima provoca una enfermedad gentica rara, denominada Sndrome de Lesch-Nyhan, caracterizada por comportamiento hiperagresivo.
Degradacin de Nucletidos de PirimidinaLos nucletidos pirimdicos siguen rutas con reacciones semejantes a las de las purinas, desami-nacin, hidrlisis y oxidacin, pero sus productos de oxidacin se degradan hasta intermediarios metablicos del ciclo del cido ctrico de la sntesis de cidos grasos. Por lo tanto, las pirimidi-nas tienen catabolismo mixto, tanto Glucognico como Cetognico.
Degradacin de Uracilo y CitosinaLa Citosina y el Uracilo siguen la misma ruta de degradacin. Sin importar que proceda de RNA o DNA, la Citosina primero debe convertirse en Uracilo, perdiendo el grupo amino, para ser de-gradada.
CMP DesaminasaHay una enzima especfica para el CMP y otra para el desoxi-CMP.
N
N
NH2
OO
OHOH
OPOO
O N
NH
O
OO
OHOH
OPOO
O
H2O NH3
CMP UMP
NucleotidasaNuevamente hay una para UMP y otra para desoxi-UMP
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/32
N
NH
O
OO
OHOH
OPOO
O N
NH
O
OO
OHOH
OHH2O Pi
UMP Uridina
Y tambin se encuentra una enzima para CMP y otra para desoxi-CMP.
N
N
NH2
OO
OHOH
OPOO
O N
N
NH2
OO
OHOH
OHH2O Pi
CMP Citidina
Citidina DesaminasaHay una para Citidina y otra para desoxi-Citidina.
N
N
NH2
OO
OHOH
OHN
NH
O
OO
OHOH
OHH2O NH3
Citidina Uridina
Uridina Fosforilasa
N
NH
O
OO
OHOH
OH
NH
NH
O
O
Pi
Uridina Uracilo
Ribosa-1-fosfato
Tambin en esta reaccin hay dos enzimas, una para Uridina y otra para desoxi-Uridina.
Dihidropiridina DeshidrogenasaReduce el Uracilo utilizando NADPH.
NH
NH
O
O NH
NH
O
O
HADPH
Uracilo Dihidrouracilo
NADP+
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/33
DihidroprimidasaHidroliza el enlace amida N3-C4.
NH
NH
O
O
CH2CH2 N
HCNH2
O
CO
O
H2O
Dihidrouracilo Ureidopropionato
UreidopropionasaEs otra hidrolasa de enlace amida.
CH2CH2NH2 O
OCH2CH2 N
HCNH2
O
CO
O
H2O
-AlaninaUreidopropionato
CO2 + NH3
Aminotransferasa
CH2CH
OC
O
O
CH2CH2NH2
CO
O-Ceto-
Glutarato
Semialdehdo-malnico
Glu
-Alanina
El Semialdehdo malnico que se produce se oxida y convierte en Malonil-CoA, precursor para la sntesis de cidos grasos, pro lo tanto, Citosina y Uracilo son Cetognicas.
Degradacin de TiminaLas reacciones de degradacin de Timina proveniente del DNA, son del mismo tipo y se efectan en la misma secuencia que las del metabolismo de Citosina y Uracilo, pero el producto final es diferente.
Nucleotidasa
N
NH
O
OO
OH
OPOO
O
CH3
N
NH
O
OO
OH
OHCH3
TMP
H2O Pi
Timidina
Uridina FosforilasaParece la misma que participa en la fosforolsis de desoxi-Uridina, por lo que su nombre deba ser Timidina Fosforilasa, ya que la desoxi-Uridina es muy rara.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/34
N
NH
O
OO
OH
OHCH3
NH
NH
O
O
CH3 OO
OH
OHPO
OO
Pi
TimidinaTimina d-Ribosa-
1-fosfato
+
Dihidropirimidina DeshidrogenasaDepende de NADP+ reducido
NH
NH
O
O
CH3
NH
NH
O
O
CH3HADPH
Timidina Dihidrotimidina
NADP+
DihidroprimidasaHidroliza el enlace amida entre el carbonilo 4 y el amino 3.
NH
NH
O
O
CH3 CH
CH2 NH
CNH2
O
CO
CH3OH2O
Dihidrotimidina Ureidoisobutirato
Ureidopropionasa
CHCH2
NH2C
CH3
OO
CH
CH2 NH
CNH2
O
O
OCH3
H2O
-AminoisobutiratoUreidoisobutirato
CO2 + NH3
Aminotransferasa
Utiliza Fosfato de Piridoxal como coenzima y -Cetoglutarato como aceptor del grupo amino.
CHCH
OC
CH3
OO
CHCH2
NH2C
CH3
OO
-Ceto-Glutarato
Semialdehdo-metilmalnico
Glu
-Aminoisobutirato
El Semialdehdo metilmalnico, sigue el mismo metabolismo que el esqueleto de carbonos de Valina.
-
Metabolismo de Aminocidos y Bases Nitrogenadas
maov/mlvm/35
Semialdehdo Metilmalnico DeshidrogenasaEn esta reaccin, se elimina el carboxilo oxidndolo a CO2. El aldehdo se une a la CoA y se oxi-da a carboxilo.
OCH
CHC
CH3
OO CH3CH2
CS
O
CoAPropionil-CoA
NADHNAD+
Semialdehdo-metilmalnico CoA-SH CO2
El mecanismo de la reaccin es semejante al de las Piruvato Deshidrogenasa de la Gliclisis y -Cetoglutarato Deshidrogenasa del ciclo de Krebs, pero no se sabe si en este caso se trata de
una enzima o un complejo multienzimtico.
El Propionil-CoA entra al ciclo de Krebs como Succinil-CoA. Esta va de metabolismo del car-bono, es compartida por la Timina con los cidos grasos con nmero non de tomos de carbono y los aminocidos ramificados.
Vas de recirculacin de PirimidinasExisten mecanismos de recirculacin de Pirimidinas, semejantes al de Purinas, pero su importan-cia es menor, ya que todos los productos de degradacin de las Pirimidinas son solubles y no se acumulan en el organismo.
