Manifestazioni sistemiche delle epatopatie Luigi Bolondi Professore Ordinario di Medicina Interna...

Manifestazioni sistemiche delle

epatopatie

Luigi BolondiProfessore Ordinario di Medicina Interna

Alma Mater Studiorum-Università di Bologna

Direttore Divisione di Medicina InternaPoliclinico S. Orsola Malpighi

www.fegato.org


epatopatieCorrelate a:• Infezione da HCV• Associazione dell’epatopatia a sindromi complesse

• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)

• Ipertensione portale• Colestasi

EPATITE C - Storia naturale

HCV infection

HCV Virus

Acute HepatitisRecovery

Chronic (up to 50%)

Inactive

Active

Cirrhosis (up to 30%)

Complications(up to 10% / Year)

Cancer(2.5-3 % / Year)

Extrahepaticmanifestations

Cryoglobulinemia

B-NHL

“Asymptomatic”carrier

Polyclonal activation

Subclinical infection

HCV, Cofactors and disease progression

Cirrhosis

HCC

ChronicHepatitis

Liver-relatedDeath

HIV-1

Host factors(gender, age, race, genetic factors

obesity, diabetes,steatosis) HBV Alcohol

Malattia da HCVManifestazioni sistemiche e associazioni

• Crioglobulinemia • Linfomi• Glomerulopatie • Neuropatie periferiche• Lichen planus• Porfirie• Tireopatie• Diabete• Psoriasi• Artrite reumatoide• M. di Sjogren• S. di Behcet

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici

Steatosi e steatoepatite sono associate alla “sindrome

metabolica”:

Obesità prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi =

60%

Diabete 75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato

steatosico

Ipertensione prevalenza del 30.9% negli ipertesi non

obesi

Iperlipidemia

Iperuricemia

L’ecografia presenta elevate sensibilità e

specificità nella diagnosi di steatosi

La biopsia epatica è però l’unica metodica in

grado di porre diagnosi definitiva, non esistono

comunque precise raccomandazioni su quando eseguirla valutare nel contesto clinico.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Aspetti clinici

I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi all’ecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01)

Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico delpaziente iperteso.

Quesiti non risolti• Steatoepatite anche se transaminasi normali?• Il paziente con steatosi all’ecografia anche se magro e non diabetico svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa?

Donati, Bolondi, Gut 2004

NATURAL HISTORY OFCOMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS

Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91%Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18%HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7%

5 years

Fattovich, Gastroenterology 1997

Fisiopatologia ipertensione

portale

CirrosiCirrosi

ALTERAZIONI ARCHITETTURALI

(fibrosi, capillarizzazione, rigenerazione, microtrombosi)

EPATITE CRONICA

ALTERAZIONI FUNZIONALI (elementi contrattili

sinusoidali ed extrasinusoidali)

Ipertensione Ipertensione portaleportale

Resistenze Resistenze portaliportali

VASODILATAZIONE PERIFERICA E SPLANCNICA

(mediatori umorali)

Iperafflusso

portale

Ipovolemia effettiva e riduzione del volume centrale

Attivazione sistema

vasoattivo endogeno (NA, angiotensina,

ecc.)

RITENZIONE IDROSALINA

Ipertensione portaleIpertensione portale

aumento della pressione nel aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg).8 mmHg).

aumento della pressione nel aumento della pressione nel sistema portale sopra i valori sistema portale sopra i valori considerati di normalitá (oltre 6-considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg).8 mmHg). Complicazioni maggiori:Complicazioni maggiori:

• asciteascite• emorragia digestivaemorragia digestiva• insufficienza renaleinsufficienza renale• encefalopatia encefalopatia portosistemicaportosistemica• ipersplenismoipersplenismo

approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata” svilupperà almeno una

complicazione maggiori dell’ipertensione portale entro 10 anni

Sindrome epatorenale

S. epatorenale tipo 1• Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl.• Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati valori di attività reninica)

S. epatorenale tipo 2• Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale (creatinina sierica < 2,5 mg/dl).

• incidenza 8% / anno nella cirrosi ascitica• prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s. epatorenale: 2 settimane)• è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e conseguente intensa vasocostrizione renale. E’ una insufficienza renale di tipo pre-renale

V1 V2*

* RI=————V1 - V2

V1

arterie renali interlobari normali

bassa impedenza

RI = 0.50

Sindrome epato-renale (RI=0.84)Sindrome epato-renale (RI=0.84)

RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici

Maroto, Hepatology 1994Maroto, Hepatology 1994

RI < 0.70

RI > 0.70

GFR > 60 ml/min

GFR < 60 ml/min

362412mesi

Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti)

•Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale

•Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min

•Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi (>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti con edemi o ascite)

•Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica

•Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia parenchimale

Criteri diagnostici minori

1) Volume urinario <500 ml/die; 2) Sodio urinario <10 mEq/l; 3) Osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento urinario <50 per campo.

Sindrome epatorenale

Arroyo, Hepatology 1996

Sindrome epatorenale - Trattamento -

TRATTAMENTO MEDICOEspansione plasmatica + albumina + vasocostrittori

Protocolli riportati in letteratura:

+ MARS?

•ornipressina/terlipressina + albumina (inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata risposta)

•midodrina + albumina + octreotide (per ridurre vasodilatazione splancnica)

•noradrenalina + albuminaTIPSfinora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesinell’ottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS

ENCEFALOPATIA EPATICA

• Sintomi neuropsicologici presenti nei pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo esclusione di altre cause note di alterazione della funzione cerebrale

Hepatology 2002; 35: 716-721

EPISODICA

• Spontanea• Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno• Precipitata da: eccessivo apporto di proteine emorragia GI farmaci( psicoattivi, diuretici)

infezioni disidratazione disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa)

insufficienza renale interventi chirurgici TIPS

PERSISTENTE

• Deficit Cognitivi: alterazione delle funzioni sociali e occupazionali

-CALO ATTENZIONE -ALTERAZIONI DELLA

PERSONALITA’

• Deficit non Cognitivi:

disturbi del sonno e alterazioni extrapiramidali

DISARTRIA RIGIDITA’ TREMORI ATASSIA LETARGIA STUPORE COMA

PATOGENESI• SOSTANZE NEUROTOSSICHE: AMMONIO MANGANESE MERCAPTANI,

FENOLI, AC. GRASSI

• AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ DELLA BEE : a) ASPECIFICO -edema cerebrale

- perdita di neurotrasmettitori

- esposizione a neurotossine

b) AGLI AMINOACIDI NEUTRI

• MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI

MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICAMODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA

BCAA/AAASHUNTS PORTOSISTEMICIIPERTENSIONE PORTALE

CIRROSI EPATICA


GHGH ESTROGENI

ATROFIA MUSCOLAREATROFIA MUSCOLAREOSTEODISTROFIAOSTEODISTROFIA

ATROFIA TESTICOLAREATROFIA TESTICOLARE

IGF-1, IGF-1, IGFBP-3,IGFBP-3,IGFBP1 IGFBP1

IPOTALAMO

FALSI NEUROTRASMETTITORI SEROTONINA ACETILCOLINA

IPOFISI SENSIBILITA’

GHRH TRH SRIH

IPOFISI

TIROIDETIROIDE(ALTERATA MORFOLOGIA)(ALTERATA MORFOLOGIA)

CIRROSI EPATICA

SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH PULSATILITA’ TSH

ALCOLVIRUS

AUTOIMMUNITA’

TRH PULSATILITA’ ?

TSH TSH T T3 3 T T44 FT FT44 rT rT3 3

TSH TSH T T33 T T4 4 FTFT44 IPOTIROIDISMO LATENTE

IPOTALAMO

MALNUTRIZIONE

IL-1, IL-6, TNF-


IPOTALAMO

IPOFISI

GONADI

CIRROSI EPATICA

ALCOL

E2 E2 E1 E1

LH LH FSH FSH

GnRHGnRH

GINECOMASTIA, IMPOTENZA, GINECOMASTIA, IMPOTENZA, LIBIDO, LIBIDO, OSTEOPOROSI, OSTEOPOROSI, MASSA MUSCOLARE MASSA MUSCOLARE

CELLULE STELLATECELLULE STELLATE FIBRILLOGENESIFIBRILLOGENESI

HCCHCC

TESTOSTERONETESTOSTERONEREGRESSIONE ONTOGENETICA

(citochine)IPERTENSIONE

PORTALE

HCCHCC


E2 E2 E1E1

IGF-IIGF-I

KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995



RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002

Un giorno Brown-Séquard racconta all’ Accademia di Medicina di Parigi che un suo paziente gli aveva narrato che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose, ma non tali da giungere alla piena soddisfazione del bisogno sessuale, provava dopo un benessere insolito… Brown-Séquard allora pensa che , dunque, il succo segregato dai testicoli deve avere una azione benefica sul sistema nervoso… e che, per conseguenza, l’ iniezione di spermadoveva far bene ai nervosi….Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza, si sono fabbricati preparati, si sono fondati gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti, sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di mille malati.

Augusto Murri

COLESTASI

Ridotto flusso biliare verso l’intestino

Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari

Malassorbimento

Ritenzione/Rigurgito

Acidi biliari Colesterolo Bilirubina

Prurito Xantomatosi Ittero

Malassorbimento

Colestasi

Vit A Vit DCalcio

Fatt.VIIVit K Vit E

EmeralopiaAlterzioni cutanee

OsteodistrofiaDifetti coagulazione

Neuropatie

Non c’è fenomeno quasi che non possa mancare in malattie nelle quali esso pare essenziale, e che non possa esistere in malattie, dove par non debba esserci.

Augusto Murri

DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA

% HCV nei B-LNH

25.7USA NO

1.4USA Missouri

21.7-11.5USA LA

0.2Canada

11.3Giappone

0UK

29/23Romania/Ungheria

2-20.8Francia

20.3-11.7Spagna

9.4Svizzera

19.8Italia

Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8

Perché una differente distribuzione?

• Fattori genetici/etnici

• Prevalenza di HCV nella popolazione generale

• Genotipo virale

• Istologia del LNH

Ipotesi patogenetiche

• LINFOTROPISMO dell’ HCV: ruolo oncogeno diretto (?)

• STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA IMMUNITARIO DELL’OSPITE: facilitazione allo sviluppo e selezione di cloni abnormi

LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF

ALGORITMO DIAGNOSTICO GENERALE DELLA COLESTASISospetto di colestasi(sotria clinica, test biochimici, prurito,

ittero)

Vie biliari non dilatate

CPRM

Biopsia

epatica

Ecografia epato-biliare

Tests specifici

per colestasi intraepatic

he

Ostacolo visualizzato

Vie biliari dilatate

CPRE

Ostacolo non

visualizzatoCPRE CPRM EUS

CPRE

LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF

CRITERI DIAGNOSTICI PER CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

Criteri maggiori Criteri minoriAMA positività > 1:40 (IF indiretta)prurito che rihiede trattamentoBiopsia epatica con lesioni dei ittero con normalità della coagulazione dotti interlobulari compatibili con CBP FA > a 2 volte i valori normali

IgM superiori a 2.8 g/dl

Schirmer test + (<10 mm di secrezione

lacrimale in 5 min)

Diagnosi definitiva di CBP:2 criteri maggiori + 2 criteri minori oppure 1 criterio maggiore + 4 criteri minori

Diagnosi probabile di CBP:2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori

Interferone (IFN)• IFN naturale leucocitario

• IFN Linfoblastoide

• IFN-2a ricombinante

• IFN-2b ricombinante

• Beta IFN

• IFN peghilato

IPERTRANSAMINASEMIA

PREVALENZA NEGLI STATI UNITI: 7.9%

Solo il 31% ad eziologia definita • 43.6% alcol• 22.6% HCV• 11% possibile emocromatosi• 3.1% HBV• 19% combinazione di più di uno di questi fattori -

altre patologie Am J

Gastroenterol 2003

STUDIO DYONISOS (ITALIA): prevalenza di enzimi epatici elevati nella popolazione generale del 21.3 %

Hepatology 1994

Malattia da HCVManifestazioni sistemiche e associazioni

• Crioglobulinemia • Linfomi• Glomerulopatie • Neuropatie periferiche• Lichen planus• Porfirie• Tireopatie• Diabete• Psoriasi• Artrite reumatoide• M. di Sjogren• S. di Behcet

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Comprende pazienti con semplice accumulo di grasso epatico (STEATOSI) opazienti con steatosi + infiammazione ovvero con STEATOEPATITE (NASH).

Il consumo di alcol deve essere < 20 g/die.

Recente classificazione in 4 classi su base istologica:

CLASSE 1: steatosi semplice (soprattutto macrovescicolare)

CLASSE 2: steatosi con infiammazione lobulare

CLASSE 3: come classe 2 + degenerazione epatocitaria balloniforme

CLASSE 4: come classe 3 + fibrosi perisinusoidale e/o corpi di Mallory

CLASSE 3 E CLASSE 4 = NASH


Epidemiologia• In USA (studio autoptico) :Steatosi nel 70% degli obesi

nel 35% dei non-obesi NASH nel 18.5% degli obesi

nel 2.7% dei non obesi Wanless,

Hepatology 1990

• In Italia (studio ecografico - progetto DIONYSOS) :Steatosi nel 16.4% dei soggetti sani normopeso

nel 75.8% dei soggetti obesi

Bellentani Ann Intern Med 2000

• In Giappone (studio ecografico nella cittàdi Okinawa) NAFLD nel 21% della popolazione

Nomura Jpn J Med 1988


Storia naturale•Il rischio a 5 anni di sviluppare cirrosi in pazienti in classe NAFLD 3 e 4

è del 15%. Il 10% di HCC in cirrosi criptogenetiche derivano probabilmente

da NASH evolute

•Predittori clinici di istologia avanzata: età > 40-50 aa, obesità severa,

diabete, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia).

•Anche se esistono ancora pochi studi longitudinali sulla NASH

la sopravvivenza a 5 e 10 aa è stimata essere rispettivamente 67% e 59%

•Studi preliminari sembrano suggerire un decorso

migliore per i pazienti in classe NALFLD 1 e 2.

FisiopatologiaAcidi grassi liberiTNFalfaDeficit di leptina o resistenzaPredisposizione genetica

Insulino-resistenza

Altri fattori:farmacitossici (es. solventi idrocarburi)deficit di colina

Accumulo di grasso

Danno cellulare(steatoepatite)

Fibrosi - cirrosiInfiammazione

Cambiamentimorfologici

danno diretto degli acidi grassi liberistress ossidativoanomalie mitocondriali

Polimorfismi (citochine?)


IPERTRANSAMINASEMIANon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Aspetti clinici

Vista l’associazione con l’insulino-resistenza è sempre bene stimare la

sensibilità all’insulina mediante uno dei seguenti metodi:

HOMA index calcolato come: insulina a digiuno x glicemia a digiuno / 22.5

Rapporto c-peptide / insulina

Test di tolleranza al glucosio

Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = diabeteSe dopo 2 h da un carico di 75 g di glucosio orale glicemia >140 < 200 mg/dl = intoll gluc

glicemia > 200 mg/dl=diabete


Terapia

Regole generali

• Stop alcol

• Stop farmaci potenzialmente

lesivi (es. amiodarone,

tamoxifene, triciclici, steroidi)

• Aumentare l’attvità fisica

• Diminuire l’apporto calorico

(ridurre grassi animali)


TerapiaAgenti citoprotettivi Acido

ursodesosicolico

Agenti antiossidanti

Vitamina E

S-adenosil-

metionina

N-

acetilcisteina

Betaina

Agenti anti-diabetici

Metformina

Tiazolidinedioni (pioglitazone)

Tutti hanno presentato risultati promettenti in esperienze preliminari

si attendono risultati da trial randomizzati in corso

IPERTRANSAMINASEMIADANNO EPATICO CRONICO – altre cause

Tratti clinici salienti Test di

screening Test probanti

Emocromatosi malattia autosomica Sat

transferr >45% Studio mutaz

recessiva 1:200 Aum.

Ferritinemia C282Y

M. Di Wilson malattia autosomica

Bassa ceruplasmina Cupremia

recessiva, 1:30000

Cupruria anemia emolitica

analisi genetica

Epatiti autoimmuni 18% delle epatiti non virali

ANA Biopsia

giovani donne, g.globul

Cirrosi biliare primitiva Donne di mezza età, FA AMA

Biopsia

associazione con altre pat

autoimmuni

Colangite sclerosante Giovani uomini, FA C-

ANCA Imaging biliare

associazione con IBD anche SMA, ANA

Deficit di Mal autosomica recessiva

studio del fenotipo

alfa-1-antitripsina 1:2000

dell’alfa1antitripsina

Fegato da stasi scompenso congestizio eco:

dilataz HV ecocardio

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