makalah penyakit mitokondria

7/26/2019 makalah penyakit mitokondria

1/19

BAB I

PENDAHULUAN

Mitokondria merupakan salah satu komponen di dalam sel yang penting untuk

berbagai proses seluler. alah satu mekanisme penting yang dilakukan mitokondria adalah

!os!orilasi oksidati!. "os!orilasi oksidati! ini bertu#uan untukk memproduksi energi seluler

dalam bentuk adenosine tri!os!at $A%P&. 'angguan yang ter#adi pada mitokondria akan

berupa sekelompok penyakit heterogen yang biasanya bermani!estasi pada #aringan yang

membutuhkan energi tinggi seperti otot( otak( #antung( dan sara!( sehingga disebut dengan

mitochondrial encephalomyopathies $elim( )*+,&.

Penyakit mitokondria pada anak semakin diakui keberadaannya. Penyakit ini telah

dilaporkan sebagai penyakit neurometabolik paling sering yang dapat diturunkan pada

populasi berbeda di Inggris. Pre-alensi penyakit yang sebenarnya sulit dipastikan(

mengingat penyakit mitokondrial #arang dilaporkan. Akan tetapi( bukti epidemiologis

menun#ukkan sebuah pre-alensi + dari ./,0 kelahiran hidup dan resiko seumur hidup

mengalami penyakit mitokondria sekitar + dari 1.***. Mutasi indi-idual dilaporkan berada

pada !rekuensi karier lebih tinggi( mendekati + dari 0**( namun hanya sebagian ke2il dari

indi-idu tersebut akan mengalami penyakit tersebut $3isler( )*+*&.

Bidang kedokteran mitokondria baru sa#a berkembang dalam )1 tahun terakhir. Para

dokter memiliki keterbatasan bukti dalam membuat !ormulasi keputusan klinis mengenai

diagnosis( terapi( dan mana#emen keseharian pasien. Penyakit ini pun masih kekurangan

penanda yang 2ukup sensiti! dan spesi!ik. Hal ini dapat dikarenakan penyakit tersebut

tergolong penyakit yang #arang sehingga pembiayaan untuk studi terbatas $Parikh( )*+04

Parikh( )**5&. 6leh karena itu( perlu diketahui mengenai penyakit mitokondria pada anak(

khususnya ense!alopati mitokondria.


2/19

BAB II

%IN7AUAN PU%A3A

2.1 Mitokondria

Mitokondria adalah suatu organel yang terdapat pada semua sel berinti dan

merupakan pembentuk utama A%P melalui reaksi oxidative phosphorylation $68PH6&.

Proses ini melibatkan tahapan trans!er elektron pada rantai respirasi $kompleks I9I:& dan

A%P synthase $kompleks :&. Mitokondria mempunyai DNA sendiri( namun organel ini

beker#a di ba;ah kendali genetik dari DNA inti maupun dari genome mitokondria $kb berbentuk

sirkuler( double-stranded( yang mengandung , gen? ) gen r@NA( )) gen t@NA( dan +, gen

stru2tural yang mengkode protein enim yang beker#a pada respiratory chain$68PH6& di

mitokondria( @antai respirasi ini merupakan tahap akhir dari metabolism oksidati! dan

terbentuknya A%P $


3/19

2.2 Mutasi DNA Mitokondria

eperti halnya pada DNA inti( DNA mitokondria #uga dapat mengalami mutasi. Point

mutation pada mtDNA dapat mengakibatkan penurunan #umlah enim yang diperlukan pada

respiratory chain sehingga produksi A%P #uga akan sangat berkurang. 'angguan produksi

energi dalam sel pada akhirnya akan menimbulkan berbagai kelainan pada indi-idu yang

menderita. 3elainan ini terutama ter#adi pada organ yang membutuhkan energi yang besar(

yaitu otak dan otot. 6leh sebab itu( mani!estasi klinis penyakit akibat kelainan mitokondria

sebagian besar diakibatkan oleh kerusakan pada otaksistem sara! pusat dan otot $@ee-e(

)**=&.

Lebih dari +1* mutasi titik dan kesalahan urutan mtDNA yang telah diketahui

berhubungan dengan beberapa ma2am penyakit. Penyakit yang terkait dengan mutasi

pada mtDNA dibagi men#adi dua kelompok besar? +& kelompok gangguan yang disebabkan

oleh mutasi pada gen yang terlibat pada sintesis protein $sindrom deplesi DNA mitokondria&(

dan )& kelompok gangguan yang disebabkan mutasi pada gen yang mengkode protein

indi-idual yang terlibat dalam respiratory chain $sindrom delesi DNA mitokondria& $

Mutasi t@NA

MELA Penurunan I( III( I:

ME@@" Cmultisitemlain

Penurunan I( III( I:

Miopati Penurunan I( III( I:

'en ND LH6N Penurunan I $>&


4/19

Mutasi pada

gen pengkodeprotein

MELA( L Penurunan I

Miopati Penurunan I


5/19

interpretasi hasil( dan bukti penegakan diagnosis penyakit mitokondria tersebut $Parikh(

)*+0&.

indroma ense!alopati mitokondria( asidosis laktat( dan episode seperti stroke

$MELA& adalah salah satu penyakit mitokondria paling sering yang ditemukan pertama

pada tahun +5=0. Pada tahun +55)( kriteria diagnostik klinis untuk sindrom MELA meliputi

episode stroke sebelum usia 0* tahun( ense!alopati iyang ditandai dengan ke#ang danatau

demensia( dan bukti miopati mitokondria yaitu asidosis laktat danatau ragged-red ibers

$@@"&. Diagnosis dapat diterima #ika #uga terdapat minimal dua dari kriteria berikut(

perkembangan psikomotor a;al normal( nyeri kepala rekuren( dan episode muntah rekuren.

Lebih terkini( komite kelompokk studi MELA di 7epang menerbitkan kriteria diagnosis lain

yaitu kriteria de!initi! dengan minimal dua kriteria kategori A $nyeri kepala dengan muntah(

ke#ang( hemiplegia( buta kortikal( dan lesi !okal akut pada pen2itraan neurologi& dan dua

kriteria kategori B $kadar laktat plasma atau 2airan serebrospinal tinggi( abnormalitas

mitokondrial pada biopsi otot( dan mutasi gen terkait MELA& $atsuga( )*+)4 El>Hattab(

)*+1&.

Peda prinsipnya( penurunan produksi A%P akibat gangguan mitokondria

menyebabkan ge#ala klinis. Beberapa studi telah menun#ukkan mani!estasi klinis pada

pasien dengan penyakit mitokondria yang mendukung istilah Fsemua #aringan dan semua

tanda pada semua usiaG. Akan tetapi( bayi dan anak>anak dengan penyakit mitokondria

2enderung memiliki onset akut dari ge#ala dan per#alanan klinis #ika dibandingkan dengan

pasien de;asa( yang lebih perlahan dan progresi!. Mani!estasi klinis pada +*, pasien

pediatrik yang didokumentasikan oleh


6/19

Diagnosis penyakit mitokondria memiliki sedikit sistem skor dalam kriteria

diagnosisnya. ol! et al menga#ukan sistem skor kriteria diagnostik mitokondria $MD dide!inisikan sebagai probable( skor )>0 dide!inisikan sebagai possible( dan skor +

dide!inisikan sebagai unlikely. $ol!( )**)&.

%abel 3riteria 3linis $ol!( )**)&


7/19

Beragamnya mani!estasi klinis yang dapat ter#adi pada penyakit mitokondria

membuat kepentingan pemeriksaan penun#ang dalam menegakkan diagnosis. Pemeriksaan

penun#ang yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan darah( sur-ei metabolik( pen2itraan(

biopsi #aringan( pemeriksaan enimatik( dan u#i genetik mitokondria $


8/19

istem skor untuk 3riteria Biokimia? Unlikely? *4 Possible? +9)4 Probable? )4 Highly Probable?

)

%abel 3riteria 'enetik $ol!( )**)&

istem skor untuk 3riteria 'enetik? De!inite? kriteria + atau ) abnormal4 Probable? 3riteria ,

abnormal4 Undetermined? kriteria 0 ada

2. T!ra"i

eperti penyakit genetis lain( penyakit akibat mutasi mtDNA membutuhkan

penanganan yang 2ukup kompleks. e2ara garis besar( pendekatan terapi penyakit ini dapat

dibagi men#adi tiga kelompok. aitu? +& %erapi simptomatis sesuai ge#ala yang timbul pada

masing>masing penderita4 )& %erapi !armakologis untuk meningkatkan kualitas hidup

penderita4 dan ,& %erapi gen $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

2..1. T!ra"i si#"to#atis

%elah di#elaskan sebelumnya bah;a mani!estasi klinis utama dari penyakit akibat

mutasi mtDNA adalah kelainan pada otot dan sistem sara! pusat. 6leh karena itu ge#ala>

ge#ala yang terkait gangguan sara! dan otot seperti gangguan perkembangan mental dan

motoris( ke#ang( atoniadistonia( dan kontraktur otot banyak ditemukan pada penderita.

Masing>masing penderita dapat menun#ukkan ge#ala yang berbeda( oleh karena itu

pendekatan terapinya harus disesuaikan dengan ge#ala klinis yang ada( bila perlu

penanganan oleh ahli dari masing>masing disiplin ilmu yang sesuai dapat dilakukan

$Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

ebagai 2ontoh( ge#ala ke#ang yang timbul pada penderita !eigh Syndrom perlu

penanganan dengan pemberian obat>obatan antikon-ulsan. 6bat psikotropika e!ekti! pada


9/19

pasien dengan ge#ala psikiatrik( khususnya depresi( Hambatan perkembangan mental dan

motoris pada penderita PDH de!isiensi memerlukan penanganan khusus antara lain terapi

;i2ara dan terapi okupasi. %indakan pembedahan oleh opthalmologist diperlukan untuk

penanganan ptosis parah pada pasien dengan o!talmoplegia eksternal progresi!. 3atarak

kongenital #uga dapat ditangani dengan pembedahan $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh(

)*+0&.

Pada pasien dengan sindroma 3earns>ayre disertai blo2kade konduksi #antung.

Perlu dilakukan pemasangan pa2emaker untuk menyelamatkan nya;a pasien.Pada pasien

dengan kardiomiopati dan gangguan multisystem dapat dipertimbangkan tindakan

transplantasi #antung $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

3ehilangan pendengaran neurosensoris dapat ditangani dengan implantasi koklea.

'agal hepar yang sering terkait dengan sindroma deplesi mtDNA( dapat ditangani dengan

transplantasi li-er. Myoglobinuria rekuren dapat ditemukan pada pasien dengan de!isiensi

2oenyme J+* $


10/19

umum digunakan adalah dikloroasetat $D3A& yang beker#a dengan menghambat piru-at

dehydrogenase $PDH& kinase( menyebabkan PDH tetap de!os!orilasi( bentuk akti! dan

membantu metabolism piru-at dan oksidasi laktat. D3A sendiri mempunyai e!ek samping

neuropati peri!er( sehingga D3A tidak boleh digunakan dalam #angka pan#ang pada kelainan

mitokondria yang rentan terkena neurophaty peri!er $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh(

)*+0&.

indroma ense!alopati neurogastrointestinal mitokondrial $MN'IE& mempunyai tanda

khas adanya de!ek pada sinyal intergenomik. Pasien dengan kelainan multisistemik ini

mengalami mutasi pada gen %P yang mengkode enim timidin kinase( akibat yang

ditimbulkan adalah akumulasi timidin dalam darah. trategi pengobatan yang dapat

dilakukan adalah dengan menurunkan metabolit ini dengan hemodialisa. Pendekatan yang

lebih radikal seperti transplantasi sel stem allogenik dapat dipertimbangakan karena

hasilnya 2ukup men#an#ikan $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

Dari beberapa pengamatan( telah diketahui bah;a sel satelit dan mioblas

mengandung #umlah mtDNA mutan lebih sedikit dibandingkan serabut otot matur. Dari data

ini( beberapa peneliti berusaha mengembangkan strategi pengobatan dengan

menggunakan agen miotoksik( bupi-o2aine( untuk menyebabkan nekrosis otot terbatas(

yang dapat menghasilkan #aringan otot dengan #umlah mutan mtDNA lebih sedikit.

ayangnya( per2obaan dengan in#eksi unilateral bupi-o2aine pada otot le-ator palpebral

pada lima pasien dengan o!talmoplegia eksternal progresi! atau 3 tidak menghasilkan

perbaikan apapun. Pendekatan lain berdasar pada !akta bah;a latihan isometri2

menyebabkan mikrotrauma dan nekrosis otot terbatas. alah satu penelitian pada + pasien

dengan mioglobinuria rekuren karena mutasi nonsense gen


11/19

2..2.2 P!#&!rian Aks!"tor E%!ktron

En2ephalomiopati mitokondrial dapat disebabkan oleh de!isiensi 2arnitine $+*** mg ,hari& dan


12/19

meningkatkan akti-itas oxygen radical scavenger


13/19

hasil positi! dan e!ek negati! yang minimal.


14/19

trategi terapi selan#utnya adalah melakukan pergeseran pada heteroplasmy( yaitu

menurunkan rasio genom mutan terhadap $ild-type $gene shiting&. Pendekatan ini dapat

di2apai melalui beberapa 2ara? $+& menghambat replikasi genome mutan se2ara selekti!

dengan peptide asam nukleat4 $)& memasukkan @NAs ke mitokondria4 $,& memasukkan

polipeptida ke mitokondria4 $0& memilih untuk !ungsi respirasi4 $1& induksi regenerasi otot4

dan $/& induksi !usi mitokondria $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

Hibridisasi selekti! deri-ate asam nukleat mtDNA mutan dapat menghambat

replikasinya selama propagasi genome $ild-type( sehingga menyebabkan proporsi genome

mutan turun di ba;ah ambang patogenik $pathogenic threshold&. Beberapa per2obaan in

-itro berhasil menurunkan rasio mutan A=,00' ME@@" $Dimauro( )**14 %aylor( )**14

Parikh( )*+0&.

trategi terapi selan#utnya adalah memasukkan polipeptida ke mitokondria. trategi

terapi ini mempunyai implementasi logisti2 yang berbeda( meliputi ekspresi allotopik(

ekspresi enotopik( dan impor endonu2lease restriksi. Ekspresi allotopik menga2u pada

strategi yang ditu#ukan untuk menurunkan beban protein mutan dengan mengimpor -ersi

normal dari protein mutan yang dikode mtDNA dari gen snuckke dalam nu2leus. ebagai

2ontoh( gen A%Pase / mtDNA dapat diubah dari mitokondria ke kode geneti2 inti. Untuk

meyakinkan bah;a protein inti baru dikode oleh gen yang telah diubah dikenali( dan

ditranspor ke mitokondria( maka pada protein tersebut diberi leader peptide( dimana sekuen

genetiknya dipin#am dari protein yang dikode mtDNA yang lain. etelah geneti2 &ro)an horse

diba;a ke nu2leus( produk translasinya di sitoplasma ditranspor ke mitokondria( dilepaskan

iktan leader peptide>nya( dan bergabung dengan komponen "* dari kompleks : bersama

dengan A%Pase = yang disintesis di mitokondria. Pendekatan ini telah direalisasikan in -itro

untuk mengkoreksi de!ek biokimia sel 2ybrid yang mengalami mutasi %=55,' NA@PMIL

dan 2ybrid yang mengalami mutasi '++=A LH6N $!eber*s hereditary optic neuropathy&


%rik molekuler lain yang digunakan untuk mengkoreksi de!ek rantai respirasi yang

disebabkan mutasi mtDNA dengan trans!eksi sel mamalia yang sakit adalah dengan gen


15/19

mitokondria maupun gen inti dari organisme lain tetapi mengkode cognate protein+xenotopic

expression. Pendekatan molekuler langsung adalah dengan mengimpor endonu2lease

restrikti! spesi!ik sebagai magic bullets untuk merusak mtDNA mutan se2ara selekti!.

Pendekatan ini telah dilakukan pada sel 2ybrid model mutasi pada gen A%Pase / %=55,'

NA@PMIL dengan membuat site mal unik pada mtDNA manusia. 'en untuk mal !usi ke

sekuen target mitokondria dan se2ara transien diekspresikan pada 2ybrid heteroplasmik

yang kehilangan mtDNA mutan $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

Pendekatan lain yang 2ukup e!ekti! untuk menurunkan beban mutasi mtDNA se2ara

in -itro adalah pemaparan terhadap metabolit keton. el hybrid yang mengalami delesi

tunggal mtDNA dibiakkan dalam medium yang mengandung keton sebagai sumber karbon.

el yang homoplasmik untuk delesi mtDNA mati( sedangkan sel homoplasmik untuk mtDNA

$ild-type hidup. Pada heteroplasmic cell lines( proporsi mtDNA $ild-type meningkat dari

+, men#adi )) setelah 1 hari perlakuan dalam medium ketogenik( dan pada per2obaan

ini didapatkan perbaikan sintesis protein mitokondria. Pergeseran heteroplasmik

$heteroplasmic shiting& tidak hanya ter#adi diantara sel $seleksi interseluler& tetapi #uga di

dalam sel $seleksi intraseluler&. Hasil ini dapat di#adikan ru#ukan kemungkinan dilakukannya

per2obaan in -i-o pada pasien menggunakan diet ketogenik $Dimauro( )**14 %aylor( )**14

Parikh( )*+0&.

Dalam kaitannya dengan heteroplasmic shiting, mungkin tidak perlu lagi

menurunkan #umlah mutasi #ika kita dapat mendistribusikan ulang proporsi mtDNA mutan

dengan $ild-type dalam mitokondria( mengubah organel mutan homoplasmi dan organel

$ild-type homoplasmi men#adi organel heteroplasmi. Dengan 2ara ini( maka dapat

dimanipulasi populasi mitokondria mutan di ba;ah threshold untuk mengobati dis!ungsi

mitokondria $Dimauro( )**14 %aylor( )**14 Parikh( )*+0&.

Pendekatan terapi selan#utnya adalah mengurangi produksi @6. Pendekatan

geneti2 dengan menangkap @6 telah berhasil dilakukan pada he;an 2oba tikus. Pertama(

de!isiensi kompleks I disebabkan oleh ekspresi anti>NDU"A+ riboyme $NDU"A+

merupakan subunit katalitik kompleks I& menginduksi lesi retina dan sara! opti2 sama


16/19

dengan LH6N pada manusia. 3edua( regulasi penurunan Mn6D oleh ekspresi anti>6D)

riboyme pada tikus #uga menginduksi lesi menyerupai LH6N. Data ini mendukung konsep

bah;a produksi @6 berlebihan merusak retina dan sara! opti2. 3etika peneliti melakukan

ko>ekspresi anti>NDU"A+ ryboyme $ra2un& dan 6D) $antidot& pada tikus yang sama( lesi

tidak mun2ul. "akta ini men#elaskan bagaimana potensi terapi suatu S#D scavenging



17/19

BAB III

3EIMPULAN

Penyakit mitokondria merupakan sekelompok penyakit heterogen yang biasanya

bermani!estasi pada #aringan yang membutuhkan energi tinggi seperti otot( otak( #antung(

dan sara!. Mani!estasi klinis nya dapat ter#adi dengan ge#ala apa sa#a( pada organ mana

sa#a( dan pada usia mana sa#a. Penyakit mitokondria pada anak memiliki onset yang lebih

akut dan lebih berat dibandingkan penyakit mitokondria pada de;asa. Pemberian terapi

untuk penyakit mitokondria tersebut meliputi terapi simtomatik( terapi !armakologis( dan

terapi genetik.


18/19

DA"%A@ PU%A3A

mito2hondrial>diseases>5*,. Diakses

tanggal + 7anuari )*+,.

olano A( PlayOn A( Lpe>PQre M7( Montoya 7. )**+. 'eneti2 Diseases o! Human

Mito2hondrial DNA. alud Publi2a Me )**+40,?+1+>+/+

@ee-e A3( 3rishnan 37( %urnbull D. )**=. Mito2hondrial DNA Mutations in Disease( Aging(

and Neurodegeneration. Annals o! the Ne; ork A2ademy o! 2ien2es4 ++0? )+>)5

Dimauro ( Da2idon '. )**1. Mito2hondrial DNA and Disease. Annals o! Medi2ine. )**14

,? )))>),)

%aylor @( %urnbull DM. )**1. Mito2hondrial DNA Mutations in Human Disease. $6nline&http?;;;.nature.2omre-ie;sgeneti2s. Diakses tanggal + 7anuari )*+,.

Parikh ( 'oldste

ol! NI( meitink 7A. Mito2hondrial disorders? a proposal !or 2onsensus diagnosti2 2riteria in

in!ants and 2hildren. Neurology. )**) No- +)415$5&?+0*)>1.

Parikh ( 'oldstein A( 3oenig M3( 2aglia "( Enns 'M( aneto @( Anselm I( Amero 33( ong L7(

=+.

Parikh ( aneto @( "alk M7( Anselm I(


19/19

El>Hattab A( Adesina AM( 7ones 7( 2aglia ". MELA syndrome?

makalah penyakit mitokondria

Documents

Transcript of makalah penyakit mitokondria