Long-acting intramuscularcabotegravir andrilpivirine inadults with HIV-1infection (LATTE-2):96-weekresults ofarandomised,open-label,phase

2b,non-inferiority trial

DavidAMargolis,JuanGonzalez-Garcia,Hans-JurgenStellbrink,JosephJEron,YazdanYazdanpanah,DanielPodzamczer,ThomasLutz,JonathanBAngel,GaryJRichmond,BonaventuraClotet,FelixGutierrez,LouisSloan*,

MartyStClair,MirandaMurray,SusanLFord,JosephMrus,ParulPatel,HertaCrauwels,SandyKGriffith,KennethCSutton,DavidDorey,KimberlyYSmith,

PeterEWilliams,WilliamRSpreen

Comentadopor:Arkaitz Imaz.HospitalUniversitariodeBellvitge

• LaadherenciaalTAResunodelosfactoresprincipalesquecomprometesueficacia.

• LasformulacionesdeARVdeacciónprolongadayadministracióninyectablecadaciertosperíodosdetiempopuederesultarfavorableparaalgunospacientespuesevitaríalatomademediacióndiariaasícomolanecesidaddeguardarotransportarestamedicación.

Introducción

• Cabotegravir (CAB)esunaanálogodelinhibidordelaintegrasa delVIHdolutegravir conelevadapotenciaantiviral(subnanomolar)yactividadfrenteunamplioabanicodecepasdelVIH-1.• Buenperfildeeficaciaytolerabilidadporvíaoral.

• Rilpivirina (RPV)esunITINN,aprobadoparaeltratamientodelainfecciónporVIHendosisde25administradoporvíaoralunavezaldía.

• EnelECfase2bLATTElacombinacióndeCAByRPVporVOdemostróeficaciaenelmantenimientodelasupresiónviral(144semanas)conseguidatrasunperiododetratamientoprevioconCAB+ABC/3TC.

Introducción

• TantoCABcomoRPVpuedenformularseenformadesuspensióndenanopartículas paraadministrarsedeformainyectable.

• EstasformulacionesdeCAByRPVseevaluaronenECFase1demostrandoexposiciónprolongadadurantealmenos30díasdespuésdesuinyecciónintramuscular.

• LacombinacióndeCAByRPVnopresentainteraccionesfarmacológicassignificativas.

• EstascaracterísticasyresultadospreliminaresapoyanlainvestigacióndeCAB+RPVcomolaprimerapautadeTARdeacciónprolongada.

Introducción

• EnsayoclínicodeFase2b,aleatorizado,abierto,multicéntrico(USA,Canada,España,Francia,Alemania),denoinferioridad.Todavíaencurso(fasedeextensión).

• CriteriosdeInclusión:• AdultosconinfecciónporVIH-1,sinTARprevio(<10dias),RNAVIH-1

≥1000cop/mL,CD4>200/μL.• CriteriosdeExclusión:

• ResistenciaalosARV;ClCr<50mL/min;hepatitisclínicamenterelevante;hepatitisporVHB;embarazo;alteracionesdelaboratoriosignificativas(LSNx5);necesidaddeanticoagulantes.

Periododeinducción(20sem),periododemantenimiento,fasedeextensión.Periododeseguimientoalargoplazo(12meses)siabandono.

Diseñodelestudio

•Objetivosprincipales• EvaluarlaeficaciayseguridaddeCABLA+RPVLAcomoTARde

mantenimiento.

• SeleccionarladosisyfrecuenciadeadministracióndeCABLA+RPVLAporvíaIMparaprogresaraestudiofaseIII.

•Objetivossecundarios• CaracterizarlaPKdeCABLAyRPVLA .

• Evaluarlatorelabilidad yaceptabilidaddeltratamientoIM.

Diseñodelestudio

LA: long acting

CAB30mg+2ITIANVOQD20semanas(N=309)

DosisdecargadeCABdia1(800mg)ysemana4(600mg)

Periodo Inducción

Día1Aleatorización

2:2:1

CAB400mgIM+RPV600mgIMQ4W(n=115)

CAB600mgIM+RPV900mgIMQ8W(n=115)

Semana 96

DosisdecargadeCABdía1(800mg)

CAB30mg+ABC/3TCPOQD(n=56)

Periodo Mantenimiento

RPV VO

4semanas

Semana-4:CV<50c/mL Semana 48Semana 32

Endpoint primarioSeleccióndosis

Diseñodelestudio

• Variablesdedesenlaceprincipales:• PorcentajedepacientesconCV<50copias/mL enlasemana32delafasede

mantenimiento(algoritmosnapshot delaFDA).Margendenoinferioridad:-10%• Proporcióndepacientesconfallovirológico(FV)definidoporprotocolo(2CVconsecutivas

≥200c/mL).• Incidenciayseveridaddeeventosadversosyalteracionesdelaboratorio.

• Variablesdedesenlacesecundarias:• ProporcióndepacientesconCV<200c/mL• EvolucióndelrecuentodeCD4• PKdeCAByRPV• Adherencia• Satisfacciónconeltratamiento

• Análisis:semana32,48,96delafasedemantenimiento.• MuestrasdeCAByRPVparaestudiosdePK:dia 1ycada4semanashastasemana48.

Diseñodelestudio

CAB+RPVIM

4sem (n=115)

CAB+RPVIM

8sem (n=115)

CAB+ABC/3TC

vo (n=56)

Total

(n=286)

Edad 36 35 35 35

Mujeres,n(%) 6(5) 8(7) 10(18) 24(8)

Razanegra,n(%) 12(10) 17(15) 15(27) 44(15)

VIH-1RNAbasal,mediana,

log10 c/mL

4.42 4.46 4.29 4.39

>100.000cop/mL 28(24) 16(14) 7(12) 51(18)

Recuento delinf TCD4+,mediana,cells/mm3

449 499 518 489

ITIANdurante periodo deinducción

ABC/3TC,n(%)TDF/FTC,n(%)

107(93)8(7)

107(93)8(7)

53(95)83(5)

267(93)19(7)

Característicasbasales

• Endpoint primario(<50cop/mLensemana32;Snapshot):• CAB+RPVIM4s:94%(108/115)• CAB+RPVIM8s:95%(109/115)• CAB+2ITIANVO:91%(51/56)

• DiferenciaIM4svsVO:2,8%(IC95%−5,8a 11,5)• DiferenciaIM8svsVO:3,7%(IC95%−4,8 a 12,2)

Las2pautasdetratamientoIMcumplieronelcriteriopreestablecidodenoinferioridad.

Resultados:EFICACIA

• Resultados48semanas(Snapshot):• CAB+RPVIM4s:91%(105/115)• CAB+RPVIM8s:92%(106/115)• CAB+2ITIANVO:89%(50/56)

• Resultados96semanas(Snapshot):• CAB+RPVIM4s:87%(100/115)• CAB+RPVIM8s:94%(108/115)• CAB+2ITIANVO:84%(547/56)

Resultados:EFICACIA

CAB+RPVIM

4sem (n=115)

CAB+RPVIM

8sem (n=115)

CAB+ABC/3TC

vo (n=56)

Semana96,n(%)

Norespuestavirológica 0 5(4) 1(2)

- CVenventana>50c/mL- Discontinuaciónporfaltaderespuesta- DiscontinuaciónporotromotivoconCV>50c/mL

000

2(2)1(<1)2(2)

01(2)0

Noinformaciónvirológica 15(13) 2(2) 8(14)

- Retiradaporacontecimientoadversoomuerte- Retiradaporotrascausas- NoretiradaperonoinformaciónSem 96

9(8)5(4)1(<1)

1(<1)1(<1)0

2(4)6(11)0

Resultados:EFICACIA

Resultados:EFICACIA

• Fallovirológicodefinidoporprotocolo(2CVconsecutivas≥200c/mL):3pacientes

• CAB+RPVIM4s:0• CAB+RPVIM8s:2

• 1)Integrasa:R269R/G(noafectaSaDTG);TI:nomutaciones• 2)Integrasa:Q148R;TI:K103N,E138G,K238T

• CAB+2ITIANVO:1• Nomutaciones

• IncrementodeCD4,semana96(mediana,IQR)

–CAB+RPVIM4s:226/mm3 (145-393)–CAB+RPVIM8s:226/mm3 (111-359)–CAB+2ITIANVO:317/mm3 (214-515)

Resultados:EFICACIA

• Reaccionesenellugardeinyección:EAmasfrecuenteenlosgruposdeTARIM• CAB+RPV4sem:112(97%)• CAB+RPV8sem:110(96%)

Lamayoríaleves(grado1:84%)omoderadas(grado2:15%)conunaduraciónmediade3días.

‡2pacientesconreaccionesenellugardeinyecciónquellevaronaretiradadeltratamiento,ambosenelgrupoCAB+RPVIM8sem yenlasprimeras8semanas.

Resultados:SEGURIDAD

CAB+RPVIM

4sem (n=115)

CAB+RPVIM

8sem (n=115)

CAB+ABC/3TC

vo (n=56)

EAmasfrecuentes,n(%)

Nasofaringitis 39(34) 35(30) 22(39)

Diarrea 32(28) 27(23) 11(20)

Cefalea 27(23) 29(25) 14(25)

EAGraves* 13(11) 13(11) 9(16)

EAgraves(fasemantenimiento)** 11(10) 11(10) 7(13)

EAqueconllevaronretiradadeltratamiento‡

8(7) 2(2) 1(2)

*1EArelacionadoconeltratamiento:migraña,1casoenfasedeinducciónoral.**NoEArelacionadosconeltratamiento.

‡2pacientesconreaccionesenellugardeinyecciónquellevaronaretiradadeltratamiento,ambosenelgrupoCAB+RPVIM8sem yenlasprimeras8semanas.

Hubo2muertesduranteelestudio,ningunarelacionadaconeltratamientodeestudio.

Resultados:SEGURIDAD

• Alteracionesenpruebasdelaboratorio(Grado3-4):• 32(28%)enCAB+RPV4s• 21(18%)enCAB+RPV8s• 12(21%)enCAB+ABC/3TCvo

• ElevacióndeALTGrado3-4:• 4(3%)enCAB+RPV4s• 4(3%)enCAB+RPV8s• 3(5%)enCAB+ABC/3TCvo

• LamayoríarelacionadosconhepatitisporVHC• En2casoscriteriosderetiradaporposibledañohepáticorelacionadoconeltratamiento.En

amboscasoslospacientespermanecieronasintomáticosylasalteracionessenormalizarontraslaretiradadeltratamiento.

Resultados:SEGURIDAD

• Mediageométrica(IC95%)delaconcentraciónvalle(C0)deCABenlasemana48:– 2.58μg/mL (2.4–2.8)enelgrupoCAB+RPVIM4s(PA-IC90x16)– 1.46μg/mL (1.3–1.6)enelgrupoCAB+RPVIM8s(PA-IC90x9)– 4.47μg/mL (3.9–5.2)enelgrupoCAB+ABC/3TCvo (PA-IC90x27)

PA-IC90deCABparacepasalvajedeVIH-1:0.166μg/mL

• MediageométricadeC0 deRPVenlasemana48– 94.64ng/mL (86.6–103.4)enelgrupoCAB+RPVIM4s(PA-IC90x8)– 64.48ng/mL (60.0–69.3)enelgrupoCAB+RPVIM8s(PA-IC90x5)

PA-IC90deRPVparacepasalvajedeVIH-1:12ng/mL

Resultados:FARMACOCINÉTICA

• SedocumentóacumulacióndeRPValolargodeltiempo,observándoselaC0 masbajatrasladosisinicialenambosgrupos.

• NorelaciónentreconcentracionesdeCAByrespuestavirológicaensemana48

• Análisispost-hocde7/9pacientessinrespuestavirológicaensemana48enelgrupoCAB+RPVIM8s• RPVC0ensemana48:elcuartilinferiorentodosloscasos• CABC0ensemana48:distribuciónentodosloscuartiles.

Resultados:FARMACOCINÉTICA

• Seobservaronnivelesaltosdesatisfacciónenlastresramasdetratamiento.• >99%depacientesenambosgruposdetratamientoIM(99/100engrupoCAB+RPV4sy107/108engrupoCAB+RPV8s)refirieronsatisfacciónporcontinuarconestapautadetratamientoencomparacióncon36/46(78%)enelgrupodetratamientooral.

Resultados:SATISFACCIÓN

• PrimeravezqueseevalúaunapautadeTARinyectabledeacciónprolongadacomopautadesimplificaciónenpacientesconinfecciónporVIH.

• Losporcentajesdesupresiónvirológicaobservadossoncomparablesaotrosestudiosdesimplificaciónabiterapiaconfármacosporvíaoral.• EnelestudioLATTE-2elperiododesupresiónvirológicaprevioalasimplificaciónfuemenorqueenlamayoríadeestudiosdesimplificacióndeTAR.

• ElaltogradodesatisfacciónreferidoporlosparticipantessugierequelaspautasdeTARinyectabledeacciónprolongadapuedenserunaalternativapreferidaaltratamientooralparaalgunospacientes.

Discusión

• ElhechodequeningúnpacientedelaramaCAB+RPVIM4stuvierafaltaderespuestavirológicahahechoqueestasealapautaescogidaparaelECdefaseIII.

• Noobstantelosresultadostras96semanasdetratamientoaportanevidenciadeladurabilidaddelaeficaciadeambaspautas(CAB+RPVIM4syCAB+RPVIM8s)loquejustificaqueseprogreseenlaevaluacióndelos2intervalosdedosificación.

• Unodelosriesgosprincipalesdelostratamientosdelargaduracióneslaposibilidaddeefectosadversosgravessinposibilidadderetiradainmediatadeltratamiento.ParaminimizarestaposibilidadelestudioLATTE2incluyeunperiododetratamientooralconCAB+RPV.ElECdefaseIIIaportarámayorevidenciasobrelanecesidadonodeesteperíododetratamientooral.

Discusión

• Limitaciones:• Participantespredominantementevarones,jóvenesyderazablanca.• RecuentodeCD4≥200/μL.Datosdeeficacia,seguridadyPKpuedennoser representativodeotrosgruposdepoblaciónyrequeriráevaluaciónenotraspoblaciones.

• Estudioabierto:puedecondicionarinterpretacióndeefectosadversosysatisfacción.

Discusión

• LasdospautasdetratamientoinyectableconCAB+RPVLAmostraronporcentajesdesupresiónvirológicasimilaralapautadeTARtripleporvo.

• EltratamientoinyectableconCAB+RPVLAfueengeneralbientoleradoconpocosabandonosporefectosadversosysinpresentarseefectosadversosgraves.

• Lasreaccionesenellugardeinyecciónfueronfrecuentesperolamayoríaleves,decortaduraciónynoparecequeestascomprometieranlaadherencianielgradodesatisfacciónconeltratamiento.

• LosresultadosdeesteestudiodefaseIIapoyanqueCAB+RPVdeacciónprolongadaporvíaIMseaevaluadaenunECdefaseIIIcomolaprimerapautadeTARinyectabledeacciónprolongada.

Conclusiones