Long-acting intramuscularcabotegravir andrilpivirine inadults with HIV-1infection (LATTE-2):96-weekresults ofarandomised,open-label,phase
2b,non-inferiority trial
DavidAMargolis,JuanGonzalez-Garcia,Hans-JurgenStellbrink,JosephJEron,YazdanYazdanpanah,DanielPodzamczer,ThomasLutz,JonathanBAngel,GaryJRichmond,BonaventuraClotet,FelixGutierrez,LouisSloan*,
MartyStClair,MirandaMurray,SusanLFord,JosephMrus,ParulPatel,HertaCrauwels,SandyKGriffith,KennethCSutton,DavidDorey,KimberlyYSmith,
PeterEWilliams,WilliamRSpreen
Comentadopor:Arkaitz Imaz.HospitalUniversitariodeBellvitge
• LaadherenciaalTAResunodelosfactoresprincipalesquecomprometesueficacia.
• LasformulacionesdeARVdeacciónprolongadayadministracióninyectablecadaciertosperíodosdetiempopuederesultarfavorableparaalgunospacientespuesevitaríalatomademediacióndiariaasícomolanecesidaddeguardarotransportarestamedicación.
Introducción
• Cabotegravir (CAB)esunaanálogodelinhibidordelaintegrasa delVIHdolutegravir conelevadapotenciaantiviral(subnanomolar)yactividadfrenteunamplioabanicodecepasdelVIH-1.• Buenperfildeeficaciaytolerabilidadporvíaoral.
• Rilpivirina (RPV)esunITINN,aprobadoparaeltratamientodelainfecciónporVIHendosisde25administradoporvíaoralunavezaldía.
• EnelECfase2bLATTElacombinacióndeCAByRPVporVOdemostróeficaciaenelmantenimientodelasupresiónviral(144semanas)conseguidatrasunperiododetratamientoprevioconCAB+ABC/3TC.
Introducción
• TantoCABcomoRPVpuedenformularseenformadesuspensióndenanopartículas paraadministrarsedeformainyectable.
• EstasformulacionesdeCAByRPVseevaluaronenECFase1demostrandoexposiciónprolongadadurantealmenos30díasdespuésdesuinyecciónintramuscular.
• LacombinacióndeCAByRPVnopresentainteraccionesfarmacológicassignificativas.
• EstascaracterísticasyresultadospreliminaresapoyanlainvestigacióndeCAB+RPVcomolaprimerapautadeTARdeacciónprolongada.
Introducción
• EnsayoclínicodeFase2b,aleatorizado,abierto,multicéntrico(USA,Canada,España,Francia,Alemania),denoinferioridad.Todavíaencurso(fasedeextensión).
• CriteriosdeInclusión:• AdultosconinfecciónporVIH-1,sinTARprevio(<10dias),RNAVIH-1
≥1000cop/mL,CD4>200/μL.• CriteriosdeExclusión:
• ResistenciaalosARV;ClCr<50mL/min;hepatitisclínicamenterelevante;hepatitisporVHB;embarazo;alteracionesdelaboratoriosignificativas(LSNx5);necesidaddeanticoagulantes.
Periododeinducción(20sem),periododemantenimiento,fasedeextensión.Periododeseguimientoalargoplazo(12meses)siabandono.
Diseñodelestudio
•Objetivosprincipales• EvaluarlaeficaciayseguridaddeCABLA+RPVLAcomoTARde
mantenimiento.
• SeleccionarladosisyfrecuenciadeadministracióndeCABLA+RPVLAporvíaIMparaprogresaraestudiofaseIII.
•Objetivossecundarios• CaracterizarlaPKdeCABLAyRPVLA .
• Evaluarlatorelabilidad yaceptabilidaddeltratamientoIM.
Diseñodelestudio
LA: long acting
CAB30mg+2ITIANVOQD20semanas(N=309)
DosisdecargadeCABdia1(800mg)ysemana4(600mg)
Periodo Inducción
Día1Aleatorización
2:2:1
CAB400mgIM+RPV600mgIMQ4W(n=115)
CAB600mgIM+RPV900mgIMQ8W(n=115)
Semana 96
DosisdecargadeCABdía1(800mg)
CAB30mg+ABC/3TCPOQD(n=56)
Periodo Mantenimiento
RPV VO
4semanas
Semana-4:CV<50c/mL Semana 48Semana 32
Endpoint primarioSeleccióndosis
Diseñodelestudio
• Variablesdedesenlaceprincipales:• PorcentajedepacientesconCV<50copias/mL enlasemana32delafasede
mantenimiento(algoritmosnapshot delaFDA).Margendenoinferioridad:-10%• Proporcióndepacientesconfallovirológico(FV)definidoporprotocolo(2CVconsecutivas
≥200c/mL).• Incidenciayseveridaddeeventosadversosyalteracionesdelaboratorio.
• Variablesdedesenlacesecundarias:• ProporcióndepacientesconCV<200c/mL• EvolucióndelrecuentodeCD4• PKdeCAByRPV• Adherencia• Satisfacciónconeltratamiento
• Análisis:semana32,48,96delafasedemantenimiento.• MuestrasdeCAByRPVparaestudiosdePK:dia 1ycada4semanashastasemana48.
Diseñodelestudio
CAB+RPVIM
4sem (n=115)
CAB+RPVIM
8sem (n=115)
CAB+ABC/3TC
vo (n=56)
Total
(n=286)
Edad 36 35 35 35
Mujeres,n(%) 6(5) 8(7) 10(18) 24(8)
Razanegra,n(%) 12(10) 17(15) 15(27) 44(15)
VIH-1RNAbasal,mediana,
log10 c/mL
4.42 4.46 4.29 4.39
>100.000cop/mL 28(24) 16(14) 7(12) 51(18)
Recuento delinf TCD4+,mediana,cells/mm3
449 499 518 489
ITIANdurante periodo deinducción
ABC/3TC,n(%)TDF/FTC,n(%)
107(93)8(7)
107(93)8(7)
53(95)83(5)
267(93)19(7)
Característicasbasales
• Endpoint primario(<50cop/mLensemana32;Snapshot):• CAB+RPVIM4s:94%(108/115)• CAB+RPVIM8s:95%(109/115)• CAB+2ITIANVO:91%(51/56)
• DiferenciaIM4svsVO:2,8%(IC95%−5,8a 11,5)• DiferenciaIM8svsVO:3,7%(IC95%−4,8 a 12,2)
Las2pautasdetratamientoIMcumplieronelcriteriopreestablecidodenoinferioridad.
Resultados:EFICACIA
• Resultados48semanas(Snapshot):• CAB+RPVIM4s:91%(105/115)• CAB+RPVIM8s:92%(106/115)• CAB+2ITIANVO:89%(50/56)
• Resultados96semanas(Snapshot):• CAB+RPVIM4s:87%(100/115)• CAB+RPVIM8s:94%(108/115)• CAB+2ITIANVO:84%(547/56)
Resultados:EFICACIA
CAB+RPVIM
4sem (n=115)
CAB+RPVIM
8sem (n=115)
CAB+ABC/3TC
vo (n=56)
Semana96,n(%)
Norespuestavirológica 0 5(4) 1(2)
- CVenventana>50c/mL- Discontinuaciónporfaltaderespuesta- DiscontinuaciónporotromotivoconCV>50c/mL
000
2(2)1(<1)2(2)
01(2)0
Noinformaciónvirológica 15(13) 2(2) 8(14)
- Retiradaporacontecimientoadversoomuerte- Retiradaporotrascausas- NoretiradaperonoinformaciónSem 96
9(8)5(4)1(<1)
1(<1)1(<1)0
2(4)6(11)0
Resultados:EFICACIA
Resultados:EFICACIA
• Fallovirológicodefinidoporprotocolo(2CVconsecutivas≥200c/mL):3pacientes
• CAB+RPVIM4s:0• CAB+RPVIM8s:2
• 1)Integrasa:R269R/G(noafectaSaDTG);TI:nomutaciones• 2)Integrasa:Q148R;TI:K103N,E138G,K238T
• CAB+2ITIANVO:1• Nomutaciones
• IncrementodeCD4,semana96(mediana,IQR)
–CAB+RPVIM4s:226/mm3 (145-393)–CAB+RPVIM8s:226/mm3 (111-359)–CAB+2ITIANVO:317/mm3 (214-515)
Resultados:EFICACIA
• Reaccionesenellugardeinyección:EAmasfrecuenteenlosgruposdeTARIM• CAB+RPV4sem:112(97%)• CAB+RPV8sem:110(96%)
Lamayoríaleves(grado1:84%)omoderadas(grado2:15%)conunaduraciónmediade3días.
‡2pacientesconreaccionesenellugardeinyecciónquellevaronaretiradadeltratamiento,ambosenelgrupoCAB+RPVIM8sem yenlasprimeras8semanas.
Resultados:SEGURIDAD
CAB+RPVIM
4sem (n=115)
CAB+RPVIM
8sem (n=115)
CAB+ABC/3TC
vo (n=56)
EAmasfrecuentes,n(%)
Nasofaringitis 39(34) 35(30) 22(39)
Diarrea 32(28) 27(23) 11(20)
Cefalea 27(23) 29(25) 14(25)
EAGraves* 13(11) 13(11) 9(16)
EAgraves(fasemantenimiento)** 11(10) 11(10) 7(13)
EAqueconllevaronretiradadeltratamiento‡
8(7) 2(2) 1(2)
*1EArelacionadoconeltratamiento:migraña,1casoenfasedeinducciónoral.**NoEArelacionadosconeltratamiento.
‡2pacientesconreaccionesenellugardeinyecciónquellevaronaretiradadeltratamiento,ambosenelgrupoCAB+RPVIM8sem yenlasprimeras8semanas.
Hubo2muertesduranteelestudio,ningunarelacionadaconeltratamientodeestudio.
Resultados:SEGURIDAD
• Alteracionesenpruebasdelaboratorio(Grado3-4):• 32(28%)enCAB+RPV4s• 21(18%)enCAB+RPV8s• 12(21%)enCAB+ABC/3TCvo
• ElevacióndeALTGrado3-4:• 4(3%)enCAB+RPV4s• 4(3%)enCAB+RPV8s• 3(5%)enCAB+ABC/3TCvo
• LamayoríarelacionadosconhepatitisporVHC• En2casoscriteriosderetiradaporposibledañohepáticorelacionadoconeltratamiento.En
amboscasoslospacientespermanecieronasintomáticosylasalteracionessenormalizarontraslaretiradadeltratamiento.
Resultados:SEGURIDAD
• Mediageométrica(IC95%)delaconcentraciónvalle(C0)deCABenlasemana48:– 2.58μg/mL (2.4–2.8)enelgrupoCAB+RPVIM4s(PA-IC90x16)– 1.46μg/mL (1.3–1.6)enelgrupoCAB+RPVIM8s(PA-IC90x9)– 4.47μg/mL (3.9–5.2)enelgrupoCAB+ABC/3TCvo (PA-IC90x27)
PA-IC90deCABparacepasalvajedeVIH-1:0.166μg/mL
• MediageométricadeC0 deRPVenlasemana48– 94.64ng/mL (86.6–103.4)enelgrupoCAB+RPVIM4s(PA-IC90x8)– 64.48ng/mL (60.0–69.3)enelgrupoCAB+RPVIM8s(PA-IC90x5)
PA-IC90deRPVparacepasalvajedeVIH-1:12ng/mL
Resultados:FARMACOCINÉTICA
• SedocumentóacumulacióndeRPValolargodeltiempo,observándoselaC0 masbajatrasladosisinicialenambosgrupos.
• NorelaciónentreconcentracionesdeCAByrespuestavirológicaensemana48
• Análisispost-hocde7/9pacientessinrespuestavirológicaensemana48enelgrupoCAB+RPVIM8s• RPVC0ensemana48:elcuartilinferiorentodosloscasos• CABC0ensemana48:distribuciónentodosloscuartiles.
Resultados:FARMACOCINÉTICA
• Seobservaronnivelesaltosdesatisfacciónenlastresramasdetratamiento.• >99%depacientesenambosgruposdetratamientoIM(99/100engrupoCAB+RPV4sy107/108engrupoCAB+RPV8s)refirieronsatisfacciónporcontinuarconestapautadetratamientoencomparacióncon36/46(78%)enelgrupodetratamientooral.
Resultados:SATISFACCIÓN
• PrimeravezqueseevalúaunapautadeTARinyectabledeacciónprolongadacomopautadesimplificaciónenpacientesconinfecciónporVIH.
• Losporcentajesdesupresiónvirológicaobservadossoncomparablesaotrosestudiosdesimplificaciónabiterapiaconfármacosporvíaoral.• EnelestudioLATTE-2elperiododesupresiónvirológicaprevioalasimplificaciónfuemenorqueenlamayoríadeestudiosdesimplificacióndeTAR.
• ElaltogradodesatisfacciónreferidoporlosparticipantessugierequelaspautasdeTARinyectabledeacciónprolongadapuedenserunaalternativapreferidaaltratamientooralparaalgunospacientes.
Discusión
• ElhechodequeningúnpacientedelaramaCAB+RPVIM4stuvierafaltaderespuestavirológicahahechoqueestasealapautaescogidaparaelECdefaseIII.
• Noobstantelosresultadostras96semanasdetratamientoaportanevidenciadeladurabilidaddelaeficaciadeambaspautas(CAB+RPVIM4syCAB+RPVIM8s)loquejustificaqueseprogreseenlaevaluacióndelos2intervalosdedosificación.
• Unodelosriesgosprincipalesdelostratamientosdelargaduracióneslaposibilidaddeefectosadversosgravessinposibilidadderetiradainmediatadeltratamiento.ParaminimizarestaposibilidadelestudioLATTE2incluyeunperiododetratamientooralconCAB+RPV.ElECdefaseIIIaportarámayorevidenciasobrelanecesidadonodeesteperíododetratamientooral.
Discusión
• Limitaciones:• Participantespredominantementevarones,jóvenesyderazablanca.• RecuentodeCD4≥200/μL.Datosdeeficacia,seguridadyPKpuedennoser representativodeotrosgruposdepoblaciónyrequeriráevaluaciónenotraspoblaciones.
• Estudioabierto:puedecondicionarinterpretacióndeefectosadversosysatisfacción.
Discusión
• LasdospautasdetratamientoinyectableconCAB+RPVLAmostraronporcentajesdesupresiónvirológicasimilaralapautadeTARtripleporvo.
• EltratamientoinyectableconCAB+RPVLAfueengeneralbientoleradoconpocosabandonosporefectosadversosysinpresentarseefectosadversosgraves.
• Lasreaccionesenellugardeinyecciónfueronfrecuentesperolamayoríaleves,decortaduraciónynoparecequeestascomprometieranlaadherencianielgradodesatisfacciónconeltratamiento.
• LosresultadosdeesteestudiodefaseIIapoyanqueCAB+RPVdeacciónprolongadaporvíaIMseaevaluadaenunECdefaseIIIcomolaprimerapautadeTARinyectabledeacciónprolongada.
Conclusiones
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