1

MEME KANSERİNİN NEOADJUVAN TEDAVİSİNDEHEDEFE YÖNELİK AJANLAR

Dr Nilüfer Güler

15 Aralık 2011, Ankara

Ankara Meme Derneği Toplantısı15.12.2011

2

Neoadjuvan Tedavi 2011

• Genel Bilgiler• Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedaviler• Ulusal Öneriler

15.12.2011

3

Neoadjuvan Sistemik Tedavi

Adlandırma

• Primer sistemik tedavi• İndüksiyon tedavisi• Preoperatif sistemik tedavi

Seçenekler

• Kemoterapi• Hormonal tedavi• Hedefe yönelik tedaviler

15.12.2011

4

Lokal İleri Meme Kanseri(LİMK)-Klinik Evreler

• Primer Operabl– Evre II B T3 N0 M0– Evre III A T3 N1 M0– Memeye göre primer tümör

büyüklüğünün fazla olması• İnoperabl

– Evre III A T0-3 N2 M0– Evre III B T4 N0-2 M0– Evre III C T1-4 N3 M0– İnflamatuvar meme kanseri (T4d)

• Amaç– MKC şansı vermek– Prediktif markır

• Amaç– Opere edilebilir hale

getirmek– Prediktif markır

AJCC;2010

y: NAKT sonrası evreleme15.12.2011

5

LİMK

• Tüm meme kanserlerinin % 10-15’i– (Toplumlara göre %6-%73)

• Türkiye epidemiyolojik çalışması(2483 hasta):– Evre IIIA % 14– Evre IIIB % 6

• Hacettepe – Evre IIIA % 10– Evre IIIB % 7

15.12.2011

LİMKTanı• Kor biyopsi• İdeal olan 3 farklı noktadan 14-

Gauge iğne ile alınması• İdeal olan

– NAK öncesi:Prediktif– NAK sırasında:Yanıt– NAK sonrası:Direnç

Tümör boyutu ve aksiller lenf nodlarının boyutları biyopsi öncesinde kaydedilmelidir.

Fizik muayene halen altın standarttır.

Cancer 2009;115:1194-1202

Tedavi öncesi tetkikler• Hikaye-FM• Tam kan sayımı• Biyokimyasal tetkikler• Toraks CT(2B)±Akc gr.• Patolojik değerlendirme• ER,PR,c-erbB-2 çalışılması• Bilateral mammografi ve USG• Kemik sintigrafisi (2B)• Abdominal CT veya USG veya

MRG (2B)• Meme MRG,• PET-CT?

J Clin Oncol 2003;21:2600-8NCCN v.1. 2011

615.12.2011

7

Operabl Meme Kanseri (T1-3;N0-1)

Primer cerrahi veya Primer KT • NSABP B18 (1523 hasta) (1988-1993)

• Operasyon 4AC vs • 4AC operasyon

• NSABP B27 (2411 hasta)(1995-2000)• 4 AC---Operasyon• 4 AC---Operasyon---4 Dosetaksel• 4 AC---4 Dosetaksel---Operasyon

• Hedef: Hastalıksız sağkalım(HS) Genel sağkalım (GS) Olaysız sağkalım (OS)

15.12.2011

8

NSABP B-27 ŞemasıOperabl Meme Kanseri-T1-3 N0-1; 2411 hasta

Randomizasyon

I II III

AC x 4 Tam X 5 Yıl

AC x 4 Tam X 5 Yıl

AC x 4 Tam X 5 Yıl

Cerrahi Dosetaksel x 4 Cerrahi

Cerrahi Dosetaksel x 4

15.12.2011

9

NSABP B18 ve NSABP B27 Çalışmaları

NSABP B18• Ortanca 16 yıllık izlem sonuçları

– HS %42 ve %39– GS %55 ve % 55

fark yok– <50 yaş hastalarda Preop KT lehine eğilim– MKC %65-%34– İpsilateral nüks %15,4-%9,9

NSABP B27• Ortanca 8,5 yıllık izlem sonuçları

– HS (%59-%62-%62) ve– GS (%74-%75-%75) fark yok– Preop AC’ye T ilavesi pTy oranını

2’ye katlıyor (%13 vs %26)

Preop KT postop KT ile eşdeğer etkinliğe sahip. Her iki çalışmada da pTy elde edilen hastalarda HS ve GS anlamlı olarak daha iyi. Preoperatif Dönemde AC’ye T ilavesi yanıt oranını arttırmaktadır.

J Clin Oncol 2008;26:778-85

15.12.2011

10

NSABP B-18 Çalışması-Genel Sağkalım

15.12.2011

11

NSABP B-18 ve NSABP B-27 Çalışmaları(pTy ve pTy’siz hastalar)

J Clin Oncol 2008;26:778-8515.12.2011

12

Neoadjuvant KemoterapiMetaanaliz

(J Nath Cancer Inst 2005;97:188-94)

9 randomize çalışma ;3946 hastaAdjuvant vs Neoadjuvant KT

RRÖlüm 1.0Hast Prog. 0.99Uzak met 0.99Loko-rej nüks 1.22-1.53 (Neoadjuvant KT sonrası

cerrahi yapılmayan;yalnız RT alan grupta özellikle fazla).15.12.2011

1315.12.2011

15

Yaş ve Tümör Özelliklerine Göre pTy OranlarıGeparTrio Çalışması

<40yaş

>40 yaş

15.12.2011

16

HER2 ve Tümör Özelliklerine Göre pTy Oranları

GeparTrio Çalışması

HER2 negatif

HER2 pozitif

15.12.2011

17

Meme Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler

• Hormonal Tedaviler: %60-%70• Anti-HER2 tedaviler: %20-%25

– Trastuzumab– Lapatinib– Pertuzumab– Neratinib– Trastuzumab-DM1

• PI3Kinaz• mTOR• Src• IGFR-1

• RAF/MEK/ERK• HSP90 inhibitörleri

– Tanespimisin

• TGF-beta• PARP• FGFR-1• Anjiogenez inhibitörleri

– Bevacizumab– Küçük molekül ağırlıklı tirozin

kinaz inhibitörleri

15.12.2011

18

Meme Kanseri-Hedefler

15.12.2011

19

ErbB’yi Hedefleyen Tedaviler

Reseptör YıkımıADCC

Sinyalİletimi

HücreÖlümü

Antikor TirozinKinaz İnh.

Toksinkonjugatlar

ı

Şaperonantagonistler

Reseptöryıkımı

KKKK Hsp90

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab-DM1 TanespimisinPertuzumab

15.12.2011

20

TRASTUZUMABFAZ II ÇALIŞMALAR

15.12.2011

21

Neoadjuvan Trastuzumab Faz II Çalışmalar

Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta No

Patolojik tam yanıt

Burnstein 2003 Tras haftalık x12+3 haftada bir Pak x 4

40 IHK 2+ %19IHK 3+ %13

Carey 2002 4AC—Pak+Tr(12 hafta) 22 %22

Bines 2003 Tras+Dosetaksel 33 %12

Moluçon 2003 Tras+Dosetaksel 18 %28

Wenzel 2004 Tras+EpiDosetaksel 14 %7

Hurley 2003 Tras+Sisplatin-Dosetaksel 44 %20

Limantani 2003 Tras+Vinorelbin-Dosetaksel 12 %4215.12.2011

22

Neoadjuvan Trastuzumab Faz II Çalışmalar

Çalışma Neoadjuvan tedavi Hasta No

Patolojik tam yanıt

Grande 2007 EC--- Pak+Gem+Trastuzumab 20 %50

Masuda 2009 4FEC100--- Pak+Trast 12 hafta %55,8

Chia 2009 4FEC---- 4(Dose+Karbo+Trast) %60

Ro 2009 6(Pak+Gem+Trast) %58,5

Wildiers 2009 6( Kape+Dose+Trast),3 hafta6( Kape+Dose)

%48%19

Cancer 2010;116:2856-6715.12.2011

23

TECHNO ÇALIŞMASI:217 hasta

pTy: %39 pTy pTy yok p değeri3 yıllık HS %88 %73 0.013 yıllık GS %96 %86 0.025Kardiyak yan etki %3,7 MKC oranı %64 J Clin Oncol 2011;29:3351-57

T>2 cm ve İnf meme kanseri

24

TECHNO ÇALIŞMASI

15.12.2011

25

TRASTUZUMABFAZ II ve FAZ III

RANDOMİZE ÇALIŞMALAR

15.12.2011

26

2004)

OperablIHC +++veya FISH+Evre II-IIIA

MDACC ÇALIŞMASI

15.12.2011

27

HER2 pozitif Operabl Meme Kanseri- Neoadjuvan Trastuzumab

Patolojik Tam Yanıt Oranları (n=42)

HR+ %27,2 vs %61,5HR- %25 vs %70

15.12.2011

28

MDACC Çalışması

• Randomize ve açık çalışma toplu değerlendirme (64 hasta)

+Trastuzumab - TrastuzumabpTy %60 %26,3HS(3 yıl) %100 %85,3MKC %56,5 %52,6KardiyakYan etki

(SVEF%10 düşme) %30 %26

J Clin Oncol 2005;23:3676-8515.12.2011

29

Neoadjuvan Herceptin Çalışması-NOAH Çalışması

15.12.2011

30

ORR %89 vs %77

15.12.2011

31

225 hasta3 yıllık Olaysız sağkalım%71 vs %56 (p=0.013)

NOAH Çalışması : Preoperatif KT +/- Trastuzumab-LİMK

Patolojik TY meme/aksilla

p<0.001KT+Trastuzumab %38Yalnız KT %19

MKC oranı %23 ve %13

EJSO 2011;37:856-6315.12.2011

32

NOAH Çalışması-Kardiyak Yan Etkiler

HER2 pozitif HER2 negatifTras+ Tras- Tras-

Tüm olaylar 13(%11) 12(%11) 2(%2)Angina pektoris 5 5 0Aritmi 1 0 0Bradikardi 0 1 0SVEF 2 0 0Palpitasyon 3 2 1Sinüs taşikardisi 0 1 0

Taşikardi 4 4 1

Lancet,201015.12.2011

33

GeparQuattro Çalışması

Referans grup: Her-2 negatif tümörler; aynı tedavi- trastuzumab yok.15.12.2011

34

GeparQuattro Çalışması

• Toplam hasta sayısı: 1509 hasta;445 hasta HER-2 pozitif (Evre I-III) – pTy(Noninvazif rezidü): %31,7 vs %15,7

(p<0.001)– 4 siklus AC’ye(EC) yanıtsız %16,6 hastada pTy– MKC oranı %63,1 vs %64,7– 3 hastada konjestif kalp yetmezliği

J Clin Oncol 2010;28:2024-3115.12.2011

35

H2269 ÇalışmasıRandomize Faz II Çalışma

• Hasta Grubu: T3-T4 HER2 pozitif• 1. Kol

• 2. kol

• pTy %40 ve %7,1• MKC %53,3 ve %42,9• SVEF’te %10-15 düşme % 13 ve %6,8

Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x4,21 günde birTrastuzumab haftada bir IV

Dosetaksel + Karboplatin (AUC=6)x 4; 21 günde bir

15.12.2011

36

Neoadjuvan KT+Trastuzumab

Faz II-III Çalışmalar-SONUÇ• Faz III çalışmalar

– pTy oranı yaklaşık 2 kat daha yüksek :%31,7- % 65,2 arasında değişiyor.

– HS, GS ve Olaysız sağkalımda olumlu yönde etkilenme– MKC oranı aynı

• Faz II çalışmalar– pTy: %7-%69,8

• Kardiyak yan etki (SVEF’te %10 düşme): %0-%9,4– Kollar arasında belirgin fark yok

Anti-Cancer Drugs 2011;22:128-35The Breast 2011;20:485-490Cancer 2010;116:2856-67

15.12.2011

37

The Breast 2011;20:485-9015.12.2011

38

The Breast 2011;20:485-90

15.12.2011

39

Neoadjuvan KT+Trastuzumab4 FEC100+4 Dosetaksel-Trastuzumab

Tedavi öncesi Tedavi sonrası

15.12.2011

40

Neoadjuvan KT+TrastuzumabAntrasiklinle veya Antrasiklinsiz

• Retrospektif randomize olmayan bir çalışma– PakTras-FEC75Tras (235 hasta) ile (1. sütun))– Dose-Karbo-Tras (65 hasta) karşılaştırması (2. sütun)

• Tedavi başlangıcında kalp hastalığı FEC kolunda az (p=.002)

• pTy %60,6 %43,3 p=.016• 3 yıllık RFS %93 %71 p<.001• 3 yıllık OS %96 %86 p=.008• Ölüm riski HR:0.37 (p=.08)• Nüks riski HR:0.27 (p=.001)• Kardiyak yan etki farkı yok

• Sonuç: NAKT tipi hasta ve hastalık özelliklerinden bağımsız olarak pTy açısından önemlidir (Cancer 2011).

15.12.2011

41

NAKT-TrastuzumabAntrasiklinli-Antrasiklinsiz

• Retrospektif çalışma• 41 hasta• Antrasiklinli ve antrasiklinsiz NAKT rejimleri

sonrası pTy ve HS farkı yok (sırasıyla %47,6 ve %55)

Anticancer Res 2011; 31:3041-4615.12.2011

42

HER2 TestiNAKT Sonrası Tekrarlanmalı

mı?• 143 hasta

– pTy %50,3– P kısmi yanıt %42,7– Stabil hastalık %4,9– Progresyon %2,1

• pTy elde edilemeyen hastaların %33’ünde HER2 +’liğinin HER2 –’liğe döndüğü görülmüş.

• pTy elde edilemeyen hastalarda rezidü tümörde HER2 testi yeniden çalışılmalıdır.

Mittendorf EA, et al.Breast Cancer Symp 2008;Abst 15015.12.2011

43

NSABP B-41 Çalışması

15.12.2011

44

ACOSOG-Z1041 ÇALIŞMASI

15.12.2011

45

YENİ ANTİ HER-2 AJANLARFAZ III ÇALIŞMALAR

15.12.2011

46

Neoadjuvan Hedefe Yönelik Tedavi Çalışmaları

SABCS 201015.12.2011

47

Çalışma Planı HER2-Pozitif ?

evethayır

EC vs EC + Bevasizumab EC-Doc + Trastuzumab vs EC-Doc + Lapatinib

4 x EC ± Bevasizumab sonrası yanıt değerlendirmesi

Doc vs Doc + Bevasizumab 2. randomizasyon: Pw vs Pw + Everolimus

cvp var cvp yok

n=620

15.12.2011

48

HER2-Pozitif Çalışma Protokolu

Cerr

ah

i(s

on infü

zyond

an 2

1-3

5 g

ün s

onra

)

6 ay boyunca T

12 ay boyunca T

n=620

15.12.2011

49

pTy Oranları

• Memede rezidü yok

Meme ve nodlarda rezidü yok Memede rezidü yok

15.12.2011

50

Tüm Alt Tiplerde pTy Oranları

• Meme ve nodlarda pCR

Trastuzumab vs Lapatinib15.12.2011

51

Neo-ALTTO-ÇALIŞMA PROTOKOLU

C

E

R

R

A

H

İ

15.12.2011

52

TEDAVİ DOZLARI

C

E

R

R

A

H

İ

*L ile birlikte paklitaksel kullanılmaya başlanınca 152 hastadan 54’de L dozu 750 mg’a indirildi

15.12.2011

53

İlk 6 Haftadan Sonra(KT yok) ve Cerrahi Döneminde

Toplam Klinik Yanıt

15.12.2011

54

Etkinlik/pTy ve tpTy Oranları

15.12.2011

15.12.2011

56

NeoSphere: Çalışma Protokolu

THP (n=107)dosetaksel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)dosetaksel + pertuzumab

C

E

R

R

A

H

İdocetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w 5–17 siklus

FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–17 siklus

FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–17 siklus

FEC q3w x 3trastuzumab q3w 5–21 siklus

Çalışma Dozu: q3w x 4

TH (n=107)dosetaksel + trastuzumab

Operabl veya lokal ileri /inflamatuar* HER2-pozitif MK KT almamış & primer tümör >2cm (N=417)

MK: Meme kanseri. FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Lokal ileri=T2–3, N2–3, M0 veya T4a–c, herhangi N, M0; operabl=T2–3, N0–1, M0; inflamatuar = T4d, herhangi N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, dosetaksel

3

57H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

NeoSphere pTy oranları: ITT Popülasyon Özeti

p = 0.014150

40

30

20

10

0TH THP HP TP

pCR,

%

95%

CI

p = 0.0198

p = 0.003

29.0

45.8

16.824.0

6

Trastuzumab+Pertuzumab+Dosetaksel tedavisi en etkilisidir

15.12.2011

58

HER2-İkili İnhibisyon 1. KT uygulanmak istenmeyen veya KT almak istemeyen

hastalarda Trastuzumab + Pertuzumab veya Trastuzumab + lapatinib kombinasyonu yeterli etkinliği sağlayabilir.

2. Pertuzumab, beyin metastazında önem taşıyan Heregulin’in aktive ettiği HER2-HER3 dimerizasyonunu önler.

3. İkili blokaj etkin bir tedavi yöntemidir.

17

15.12.2011

59Curr Opin Oncol 2011;23:547-58

15.12.2011

6015.12.2011

61

Curr Opin Oncol 2011;23:547-5815.12.2011

62

DİĞER ÇALIŞMALAR

15.12.2011

63

Üçlü Negatif Meme Kanseri

15.12.2011

6415.12.2011

6515.12.2011

66

İnflamatuvar Meme Kanseri

• EGF 102580-Faz II Neoadjuvan lapatinib tedavisi– Tek ajan %30 yanıt– Paklitaksel+lapatinib %77 yanıt– En sık yan etki: İshal ve halsizlik (SABCS;2006)

• NCI-0173:Bevacizumab+KT– 21 hasta; ORR %67

• Semaxanib(SU5416)+doksorubisin• Pazopanib+Lapatinib vs lapatinib• Sunitinib+paklitaksel

15.12.2011

67

Neoadjuvan Kemoterapi

Protokol pTy oranı % Uzun süreli sağkalım

CMF < 10 10 - 20

Antrasiklin 10 – 30 20 – 40

A-Taksan

KT-Trastuzumab

30 – 40

18-66.7

40 – 60

-----

15.12.2011

68

Neoadjuvan Tedavide Hedefe Yönelik Ajanlar

• Günümüzde HER2 İHK ile +++ veya FISH testi + olan hastalarda trastuzumab kullanılması onaylıdır.– Trastuzumab pTy oranlarını yaklaşık 2 kat arttırmaktadır.

HS ve GS’yi olumlu yönde etkilemektedir. – Kalp açısından yan etkiler azdır ve geri dönüşlüdür.– KT ile birlikte kullanılmalıdır. Antrasiklinle kombinasyon??– MKC oranı değişmemektedir.

• Yeni ajanların yeri araştırılmaktadır.• HER2’nin ikili inhibisyonu etkin bir tedavidir.

15.12.2011

69

1. Tetkik ve tedaviler öncesinde hastanın ayrıntılı öyküsü alınmalı ve fizik muayenesi yapılmalıdır.

2. Evrelemede PET-CT’nin yeri tartışmalıdır. Seçilmiş olan hastalarda diğer yöntemlerle tam sonuca varılamadığı zaman istenebilir.

15.12.2011

70

LİMK-Ulusal Öneriler

1. Sistemik neoadjuvan tedaviler öncesinde kor veya tru-cut biyopsi ile doku tanısı konulmalıdır ve tümör tipi, Grade’i, ER-PR-cerbB2 statusu belirlenmelidir. Alınan doku daha sonra gerekli görülebilecek çalışmalar ve arşivleme için yeterli olmalıdır.

2. Kesinlikle yalnız İİAB ile tanı konulmamalı ve tedaviye başlanmamalıdır.

15.12.2011

71

LİMK-Ulusal Öneriler

Trastuzumab-Tüm Gruplar

1. Her-2 pozitif tüm hastalarda preoperatif dönemde, bir kontrendikasyon yoksa Trastuzumab kullanılmalıdır. Ancak optimum rejim tartışmalıdır. Adjuvan Trastuzumab tedavi protokolleri uygulanabilir.

2. Her-2 pozitif tüm hastalarda cerrahi tedaviden sonra da adjuvan tedavi olarak Trastuzumab’a devam edilmelidir. Trastuzumab tedavisi RT ile eş zamanlı uygulanabilir. Toplam tedavi süresi , neoadjuvan tedavi süresiyle birlikte 52 haftadır

15.12.2011

72

LİMK

• Mültidisipliner bir hastalıktır.– Genel cerrah– Patolog– Radyolog– Medikal Onkolog– Radyasyon onkolojisi yakın işbirliği önemlidir.

Teşekkür ederim.

15.12.2011