CPAP Dışı Tedaviler;Farmakolojik Tedaviler

Prof. Dr. Turan Acıcan

AÜTF Göğüs Hastalıkları ABD

Obstruktif Uyku Apnea-Hipopne Sendromunda Medikal Tedavi DAVRANIŞSAL TEDAVİLER Zayıflama Sigara bırakma Müzik Uyku hijyeni ve Deprivasyonu Pozisyon Alkol Sedatifler Narkotikler ve Anestezikler Barbituratlar

Sigara Bırakma

Sigara içenler, uyku başlangıcı ve sürdürülmesinde zorluk yaşarlar ve gündüz uykuluk hali fazladır. Nikotin yoksunluğu gibi çeşitli mekanizmalar bundan sorumlu tutulmaktadır.

Uykuda solunum bozukluğu içmeyenlere göre 4 kat fazladır. Ağır içiciler en fazla risk altındadırlar.

Sigara mukozal ödem ve artmış üst solunum yolu direnci nedeniyle uyku sırasında üst hava yolu disfonksiyonuna yol açar.

Nikotin sakızı uykunun ilk saatlerinde apne sıklığını düşürür ancak pratik öneme sahip değildir. Etkisi kısa sürelidir.

Etki süresi uzun olan nikotin bantları ile apne süresi ve horlama yoğunluğu azalmakla beraber terapötik klinik fayda saptanmamıştır.

Transdermal bantla ilişkili yan etkiler total uyku zamanı, uyku etkinliği ve REM uykusunda azalmadır.

Diğer yan etkiler; gastrointestinal yakınmalar, başdönmesi ve tremordur.

Uyku Hijyeni ve Deprivasyonu

Uyku deprivasyonu, uyanıklıkta hipoksi ve hiperkapniye ventilatuvar kemoreseptör duyarlığını azaltmaktadır. Arousal yanıtını azaltarak apne ve hipopne sürelerini uzatabilir ve bu oksihemoglobin desatürasyonunu derinleştirebilir.

Pozisyon

Uyku sırasında yan pozisyonda yatma veya 30-60 derece başın yükseltilmesi bir kısım OSAHS hastalarında klinik olarak önemli düzelme sağlayabilir.

Alkol

Alkol horlayanlarda apneleri ortaya çıkarabilir ve OSAHS lılarda apne sıklığını arttırır.

Alkol apne/hipopne sürelerini arttırır. OSAHS lı hastalardaki gündüz uyanıklık halini bozar,

hipnotik etkisi ile gündüz uykululuğunu arttırır.

Tedavi altında olsun-olmasın OSAHS lı hastalar alkolden uzak durmalıdırlar.

Bu öneriye tüm hastalar uymaz. Ancak en azından az miktarda tüketmeleri ve uykudan önce kandan eliminasyona izin verecek süre bırakmaları önerilmelidir.

Sedatifler

flurazepam bir çok çalışmada değerlendirilmiştir. Bu ajan normalde hafif bozukluğu olan hastalarda OSAHS ı kötüleştirmektedir.

temazepam plasebo ile karşılaştırıldığında RDI yı arttırmamış ve SaO2 de değişiklik oluşturmamıştır.

Tedavide kullanılan dozlarda benzodiazepinler normal bireylerde OSAHS a risk oluşturmamışlardır.

Zolpidem

OSAHS lı olgularda nCPAP tedavisinin etkinliğine hipnotik bir ajan olan Zolpidem in etkisini değerlendiren bir çalışmada

En az 6 aydır CPAP tedavisi alan ağır uyku apneli (AHİ>30/saat)16 hasta alınmış

10 mg Zolpidem verilmesinin, CPAP tedavi etkinliğini bozmadığı saptanmıştır.

Berry RB, Patel PB Effect of zolpidem on the efficacy of continuous positive airway pressure as treatment for obstructive sleep apnea.Sleep. 2006 Aug 1;29(8):1052-6

Narkotik ve Analjezikler

IV narkotiklerin verilmesinden sonra ciddi üst hava yolu obstruksiyonu geliştiğine yayınlar vardır (hydromorphone hydrochloride ..vb).

Post operatif dönem ya da bazı prosedürlerde (bronkoskopi veya kolonoskopi gibi) analjezi gerekir.

Eğer nonnarkotik ajanlar yeterli ağrı kontrolü sağlamazsa dikkatli takip ile minimal dozda narkotiklerin verilmesi gerekebilir.

Barbituratlar

Alkol gibi barbitüratlarda hipoglossal sinir uyarımını azaltarak üst hava yolu dilatör kaslarının tonusunu azaltırlar ve uyku sırasında üst hava yolu tıkanmasına zemin hazırlarlar.

Uykuda solunum bozukluğu olan ya da predispoze olan hastalarda barbitüratlardan kaçınılması gerekir.

ENDOKRİN DURUMLAR;HİPOTİROİDİZM Hipotiroidizm OSAHS için risk faktördür. Tiroid replasman tedavisi apne sıklığını

azaltarak OSAHS lılarda fayda sağlar. Hipotiroidili hastalar OSAHS yönünden

dikkatle araştırılmalıdırlar.

Pelttari L, Rauhala E, Polo O, et al: Upper airway obstruction in hypothyroidism. J Intern Med 1995;236:177-181.

Tiroid hormonu replasmanının, OSAHS için CPAP vb ile tedavi edilmeyen hastalarda persistan hipoksemi ve artan metabolizma nedeni ile iskemik kardiyak komplikasyonlara yol açabileceği Grunstein ve ark. Tarafından gözlemlenmiştir.

Tiroid replasman tedavisi sırasında nazal CPAP (veya oral aperey) önerilmektedir.

OSAHS lı hastalarda rutin olarak hipotiroidi taraması tartışmalıdır.

Winkelman ve ark. OSAHS olan ve olmayanlarda hipotiroidi yi benzer oranlarda bulmuşlardır.

Winkelman JW, Goldman H, Piscatelli N, et al: Are thyroid function tests necessary in patients with suspected sleep apnea? Sleep 1996;19:790-793.

Östrojen ve Progesteron

Cinsiyetin OSAHS ile ilişkisi iyi bilinmektedir. Erkek/Kadın oranı 2:1-3:1 dir.

Postmenopozer dönemdeki kadınlarda risk artmaktadır.

Bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir ancak östrojen-progesteron düzeyleri ile ilişkilidir.

Jordan AS, McEvoy RD: Gender differences in sleep apnea: Epidemiology, clinical presentation and pathogenic mechanisms [see comment]. Sleep Med Rev 2003;7:377-389.

HRT(Hormon Replasman Tedavisi)

Son zamanlardaki yayınlarda HRT nin OSAHS üzerine olumlu etkisi olduğu gösterilmiştir.

Shahar E, Redline S, Young T, et al: Hormone replacement therapy and sleep-disordered breathing [see comment]. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1186-1192.

White DP: The hormone replacement dilemma for the pulmonologist [comment]. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 1165-1166.

HRT

Kalp ve Östrojen-progesteron replasman tedavisi çalışması II(HERS II) ve Kadın Sağlığı Çalışmasında (WHI) HRT nin kardiyovasküler riski artırdığı saptandı.

HERS II çalışmasında venöz tromboemboli riskinde iki kat artış ve cerrahi gereksinimi olan safrakesesi hastalığında %50 artış olduğu gösterildi.

WHI çalışmasının östrojen-progestin kolunda ort. 5.2 yıl sonra invaziv meme kanseri gelişme riski arttığı için çalışma erken sonlandırıldı.

Paoletti R, Wenger NK: Review of the International Position Paper on Women's Health and Menopause: A comprehensive approach. Circulation 2003;107:1336-1339.

Grady D, Herrington D, Bittner V, et al: Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288;49-57.

HRT

HRT nin postmenapozer hastalarda potansiyel riskleri faydalarından fazladır.

Gelecekteki çalışmalar güvenli ve etkili doz ve rejimleri ve bu tedaviden fayda görecek hasta alt gruplarını ortaya çıkaracaktır.

White DP: The hormone replacement dilemma for the pulmonologist [comment]. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 1165-1166.

FARMAKOLOJİK YAKLAŞIMLAR OKSİJEN

Uyku fragmantasyonu yanısıra, OSAHS ın bir çok istenmeyen sonucu nokturnal hipoksemi ile ilişkilidir.

OSAHS hastalarının tedavisinde amaç hipokseminin önlenmesidir.

Bir çok eski çalışma OSAHS lı hastalara ilave oksijen verildiğinde hiperkapni ve respiratuvar asidoz ile birlikte apne süresinin arttığını göstermiştir.

Martin ve ark. OSAHS lı Ökapnik hastalarda başlangıçta apne süresinde artış ve apne sıklığında önemli azalma gözlemlemişlerdir.

Çalışma boyunca oksihemoglobin satürasyonunda önemli düzelme ve apne süresinde azalma saptanmıştır.

Apnelere eşlik eden bradikardi ilave oksijenle ortadan kalkmıştır.

Mean percent apnea time for eight patients (closed squares, solid line) and the average nadir of oxyhemoglobin saturation per apnea (open squares, dashed line) for each 7.5-minute interval during the three study conditions (Room Air I, Oxygen, Room Air II). Martin RJ, et al: Am Rev Respir Dis 1982;125:175-180.)

Gold ve ark. Özellikle NREM uykuda oksihemoglobin düzeyinde artış ve apne süresinde istatistiki olarak anlamlı ancak klinik olarak önemsiz bir azalma olduğunu bildirdiler.

Tüm çalışma grubunda Apne süresi 4-7 sn kadar uzamıştır.

Nokturnal oksijen verilmesi sırasında gündüz uykululuğunda subjektif ve objektif ölçümlerde bir düzelme gösterilememiştir.

Hastaların çoğunda uyku sırasında yalnızca oksijen eklenmesi apne sıklığını azaltma ve gündüz zindeliği arttırmada yeterince etkili bulunmamıştır.

Uykuda solunum bozukluğu düzeyi fazla olmayan ve serebrovasküler ya da koroner arter hastalığı olanlar, apne-hipopneler sırasında desatüre oluyorlarsa ilave oksijenden yarar görürler.

Gündüz hiperkapnik olanlarda monitorizasyon önemlidir. Yeterli oksihemoglobin satürasyonunu sağlayacak akım hızını saptamak için monitorizasyon gereklidir

Franklin KA, Nilsson JB, Sahlin C, Naslund U: Sleep apnoea and nocturnal angina. Lancet 1995;345:1085-1087

OSAHS lı bazı hastalarda tek tedavi olabilmesi yanısıra oksijenin pozitif basınç tedavisine (CPAP veya BPAP) eklenmesi faydalı olabilir.

Gündüz belirgin ya da sınırda hipoksemisi olan OSAHS lı hastalara CPAP kullansalar dahi uyku sırasında oksijen verilmelidir.

CPAP tedavisi altında desatürasyon hipoventilasyon nedeniyle olabilir.

BPAP ekspirasyon basıncında yeterli azalmaya izin vererek hipoventilasyon ve buna bağlı desatürasyondan korur ve oksijene ihtiyaç olup olmadığı bundan sonra belirlenir.

CPAP a O(2) ilavesi

3 Kollu plasebo kontrollü bir çalışmada OSA lı hastalar(38 hasta) 2 gece PSG ile moniterize edildi, daha sonra randomize edilerek 2 hafta terapötik CPAP, plasebo CPAP veya CPAP a oksijen ilave edildi.

Global Severity Index (GSI): O(2) ilave edilmiş ve terapötik CPAPgrubunda anlamlı azalma oldu ancak plasebo CPAP grubunda olmadı.

Depresyon O(2)ilave edilen grupta azaldı ancak terapötik CPAP veya placebo CPAP grubunda değişmedi.

Hem terapötik CPAP ve hem de O(2) ilavesi psikolojik semptomlarda azalma sağladı. Sonuçlar OSA ilişkili psikolojik bozuklukta hipokseminin uyku bölünmesinden daha güçlü rolü olduğunu düşündürmektedir.

Bardwell WA et al. Effects of 2-week nocturnal oxygen supplementation and continuous positive airway pressure treatment on psychological symptoms in patients with obstructive sleep apnea: a randomized placebo-controlled study.Behav Sleep Med. 2007;5(1):21-38.

Transtrakeal Oksijen

OSAHS lı hastalara transtrakeal oksijen etkisini gösteren çalışmalar vardır.

Oksijenin transtrakeal yolla verilmesi OSAHS ın azaltılmasında nazal kanülden daha etkili ise bu üst solunum yollarındaki akım-veya ısı- duyarlı reseptörlerin stimülasyonu sonucu olabilir.

Özelikle obes hastalarda transtrakeal oksijen tedavisinin komplikasyonlarının sıklığı ve şiddeti belirlenmiş değildir.

Bu gün için transtrakeal oksijen OSAHS lı hastaların tedavisinde araştırma amaçlı düşünülmelidir.

Psikotropik Ajanlar (Anksiyolitik ve Hipnotikler) Protriptyline Trisiklik antidepresan protriptyline REM uyku

süresini azaltarak ve hypoglossal sinir ve larengeal rekürrens sinir aktivitelerini arttırarak üst solunum yolu dilatör kas tonusunda artışa yol açar ve bu şekilde OSAHS ı azaltabilir.

Çalışma grubunda protriptyline uykuda solunum bozukluğu olaylarında istatistiksel olarak anlamlı azalma yapmış olmakla beraber uyku sırasında solunum ve oksijen düzeyleri genel olarak anormal kalmıştır.

Protriptyline alan OSAHS lı hastalar, gündüz uykululuklarında subjektif düzelme bildirmişlerdir.

Protriptyline in çeşitli yan etkileri vardır ve kullanımını sınırlar.

Bu yan etkiler: Ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, konstipasyon, konfüzyon ve ataksidir.

Klinik olarak anlamlı tedavi etkisi olmaması ve potansiyel yan etkileri nedeniyle OSAHS tedavisinde protriptyline standart bir yaklaşım olarak düşünülmez.

Serotonin Uptake İnhibitörleri

Serotonin üst hava yolu dilatör kas ve diafragma aktivitesinde rol alır.

Özellikle REM uykusunda üst hava yolu dilatör kas tonusunda azalmanın, hypoglossal motor nöronlara serotonin-bağımlı eksitatör uyarının kesilmesi nedeniyle olduğu ileri sürülmektedir.

Eğer bu hipotez doğru ise OSAHS tedavisinde bu ilaçlar uzun dönemde yer alacaktır.

Buspirone

Klinik kullanımı olan anksiyolitik bir ajandır, etki mekanizmasının santral sinir sistemindeki serotonin reseptörlerinin uyarılması olduğuna inanılır.

Birçok hayvan çalışmasında uyanıklık ve uyku sırasında buspirone ın ventilasyonu arttırdığı ve CO2 e ventilatuvar yanıtın arttığı gösterilmiştir.

İlave olarak CO2 için apne eşiğini ortalama 3.7 mmHg azaltmıştır.

Tüm bu veriler serotonin agonistlerinin OSAHS tedavisinde yeri olabileceğini düşündürmektedir.

fluoxetine

Bir çalışmada günde 20 mg fluoxetine (serotonin agonisti) apne/hipopne sıklığında 57 ± 9 den 34 ± 6 (mean ± SE) a istatistiksel olarak anlamlı azalma olmuş ancak arousal sıklığında fark bulunmamıştır.

Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW: Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991;100: 416-421.

1980 lerde OSAHS tedavisinde L-triptofan ile ilgili çeşitli çalışmalar yayınlanmıştır.

Daha sonra L-triptofan’ın güvenlik profili düşük bulunmuştur, eosinophilia-myalgia sendromuna yol açması nedeni ile kullanılmamalıdır.

Mirtazapine

5-HT2/5-HT3 antagonistidir beyinde serotonin salınımını arttırarak OSA lı hastalarda hem NREM hemde REM uykusunda AHI yı etkin olarak azaltmaktadır.

4.5-15 mg/gün mirtazapine 1 haftalık kullanımı yetişkin OSA lı hastalarda AHİ yi azaltmıştır. Bu bulgular serotonerjik ilaçların gelecekte potansiyelleri olduğunu ve yeni formulasyonlarla ilave çalışmaların yapılması gerektiğini düşündürmektedir.

Mirtazapine in OSA lı olgulardaki 2 negatif yan etkisi; sedasyon ve kilo almadır.

Yan etkileri nedeniyle OSA tedavisinde mirtazapine kullanımı önerilmemektedir.

Carley DW et al. Sleep. 2007 Jan 1;30(1):35-41.

Uyanıklığı sağlayan tedavilerin kullanımı CPAP ile üst solunum yolu fonksiyonunu

düzeltmek, yeterli oksihemoglobin satürasyonunu sağlamak ve kesintisiz uyku sağlamak için yeterli tedavi aldığı halde gündüz uykululuğu tamamen ortadan kaldırılamayan hastalar vardır.

Bazı hastalarda kabul edilemez ve tehlikeli bir şekilde gündüz uykululuğu devam eder.

Yakın zamanda yapılmış hayvan çalışmalarında uzun süren aralıklı hipoksinin (LTIH) beyindeki uyku-uyanıklık bölgelerinde oksidatif hasara yol açabildiği gösterilmiştir.

LTIH nın sonlanmasından sonra uykululuk devam eder, uyku apnesine bağlı uykululuk hali tam olarak reverzibl olmayabilir.

Veasey SC, Davis CW, Fenik P, et al: Long-term intermittent hypoxia in mice: Protracted hypersomnolence with oxidative injury to sleep-wake brain regions. Sleep 2004;27:194-201.

Amphetaminler

Stimülan olarak kullanılmış ajanlardır. Ancak kardiyovasküler sistem üzerine zararlı etkileri yanısıra uyku üzerine ve psikiyatrik istenmeyen etkileri de vardır.

Modafinil

Muhtemel dopaminerjik özellikleri olan santral alpha-1 adrenerjik ajandır.

Sınırlı sayıdaki çalışma, Modafinilin OSAHS lı olan ve olmayan hastalarda önemli yan etkisi olmaksızın gündüz uyanıklığını arttırdığını ve hafızayı güçlendirdiğini düşündürmüştür.

Apne-hipopne indeksi ve oksihemoglobin satürasyonu üzerine etkisi yoktur.

Arnulf I, et al: Modafinil in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A pilot study in 6 patients. Respiration 1997;64: 159-161.

Modafinil in CPAP tedavisi altında olan ancak rezidüel gündüz uykululuk hali olan hastalarda tedavi için kullanılması Amerikan FDA tarafından onaylanmıştır.

En sık görülen yan etkileri baş ağrısı(28%), anksiyete(16%), ve sinirliliktir(14%).

Modafinil 12 haftalık bir çalışmada 125 hastaya verilmiş ve subjektif gündüz uykululuğu ve uyku ilişkili fonksiyonel durumda düzelme sağlamıştır.

Ancak 12 haftanın sonunda CPAP kullanımında 6.3 ± 1.3 saat/gece den 5.9 ± 1.4 saat/geceye istatistiki anlamlı bir azalma yapmıştır. Bu da modafinilin CPAP uyumuna ters etki ettiğini düşündürmüştür.

Schwartz JR, Hirshkowitz M, Erman MK, Schmidt-Nowara W: Modafinil as

adjunct therapy for daytime sleepiness in obstructive sleep apnea: A 12-week, open-label study. Chest 2003;124:2192-2199

Armodafinil

ABD ve Kanada da 12 haftalık çok merkezli-çift kör- plasebo kontrollü-randomize çalışma,

37 merkezde rezidüel gündüz uykululuğu olan18-65 yaş aralığında 395 erkek ve kadın hasta alınmıştır.

Hastalar 12 hafta boyunca randomize olarak günde 150 veya 250 mg armodafinil ya da plasebo kullanmışlardır.

Armodafinil OSAHS olup nCPAP tedavisi yeterli almasına rağmen rezidüel

uykululuğu olan bu hasta grubunda nCPAP a armodafinil ilavesi uyanıklık hali ve genel olarak klinik durumda düzelme

sağlamıştır. Düzelme ilk değerlendirmeden itibaren başlamış ve 12 haftalık tedavi süresince devam etmiştir.

Tedavi hastalar tarafından İyi tolere edilmiştir ve gece uykusu ve nCPAP kullanımında her hangi bir yan etki olmamıştır.

Roth T. Et al. Effects of armodafinil in the treatment of residual excessive sleepiness associated with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome: a 12-week, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study in nCPAP-adherent adults.Clin Ther. 2006 May;28(5):689-706.

Nasal dilatörler

Tedavi etkileri tartışmalı olmakla beraber apneli ve horlaması olan hastaların %10 unda mukozal vazokonstriktör kullanımı ile düzelme bildirilmiştir.

Sonuç

CPAP, oral apereyler ve cerrahi OSAHS lı hastalarda genellikle primer tedavilerdir.

Diğer medikal yaklaşımların da tedavide rolü vardır. Uyku deprivasyonundan kaçınma, zayıflama,

sigaranın bırakılması tüm hastalarda uygulaması gereken davranışsal yaklaşımlardır.

Obes OSA lı hastalarda kilo verme kısmen ya da tamamen apneleri ortadan kaldırabilir.

Alkol ve hipnotik, sedatif ve opiatlar gibi bazı ilaçlar apneleri kötüleştirebilir. Bu ilaçlardan kaçınılmalıdır.

Sonuç

Ne solunum stimulanı ilaçlar( progestasyonal ajanlar ve metilksantinler gibi), ne de üst hava yolu açıklığını sağlamaya yönelik(antidepresanlar gibi) ilaçların etkili olduğu gösterilememiştir.

Estrogen-progesterone kombinasyonları post menopozal hastalarda etkili olabilirler ancak tek tedavi olarak kullanılmazlar.

Güncel veriler OSAHS ı düzeltme amacıyla HRT nin kronik kullanımının diğer potansiyel komplikasyonları nedeniyle mümkün olmadığı şeklindedir. Alternatif preparatların veya doz rejimlerinin bu önemli medikal riskleri değiştirip değiştiremeyecekleri bu gün için bilinmemektedir.

Sonuç

Modafinil ve armodafinil uyanıklığı arttıran tedavidir ve yeterli CPAP tedavi altında olmasına rağmen rezidüel gündüz aşırı uykuluğu olan hastaların tedavisinde rol alabilir.

Oksijen obstruktif uyku apnesinin primer tedavisi olarak etkili bulunmamıştır, ancak uyku sırasında ciddi hipoksemisi olup diğer tedavileri tolere edemeyen hastalarda bir rolü olabilir.

Oksijen apne ataklarını uzatabildiği için dikkatli kullanılmalıdır.

Sonuç

Diğer medikal uygulamalar CPAP gibi ana tedavilere ilave olarak önem taşıyabilirler ya da hasta primer tedavi olarak CPAP veya oral uygulamaları kabul(veya tolere) etmediğinde tek başlarına tedavi yöntemi olarak kullanılabilirler.

Strollo PJ, Atwood CW, Sanders MH. Principles and practice of sleep med. www.sleepmedtext.com. 12 April 2007:1052-1065