Tüp Bebekte Adjuvan Tedaviler

ART DE ADJUVAN TEDAVİLER

Dr. Muammer DOĞAN

HeparinAspirinP

Luteal DestekE 2 GlukokortikoidlerDiğer (Testosteron, sildenafil, DHEA, metformin, ab, piroxicam, akupunktur, G-CSF, Etanercept, intralipid infüzyonu, vb.)

ART - Gebelik ve İlaçlar

Tekrarlayan erken gebelik kayıpları

ART’ de tekrarlayan implantasyon başarısızlıkları



Genetik faktörlerEndokrin faktörlerAnatomik faktörlerİnfektif nedenlerThrombofiliİmmünolojik problemler


Etyoloji



Tedavi



İnsanda İmplantasyonKomplike ve ince mekanizmalarla ayarlı,yüksek derecede selektif, çoğunlukla verimi az bir olaylar zinciridir.Amaç değişik farmakolojik maniplasyonlarlagebelik kaybını azaltmaktır.(spontan veya ART)

Antifosfolipid Antikorlar (aPL)-Otoimmünite

Direkt membran fosfolipidlerine veya fosfolipid bağlayıcı plazma proteinlerine karşı gelişen heterojen bir antikor grubudur.

Gebelik komplikasyonları ile en çok ilgisi olan aPL’lar; LA ve ACA’ lardır.

Kwak , 1992; Bahar , 1993 Matzner, 1994; Ruiz, 1995

Rai, 1995, 1996; Balasch, 1996 Hatasaka, 1997

Tüm obstetrik komplikasyonların birleştirici özelliği defektif plasentasyondur.

Adler 1995; Di Simone 1997; 1999;Pierro 1999.

Antifosfolipid Antikor Sendromu (APA)

Başlangıçta patolojinin; spiral arter trombozu ve plasental infarkt ile ilişkili olduğuna inanılıyordu.

Abramowsky 1980; De Wolf 1982; Branch, 1994; Greaves, 1999.

prostacyclin, thromboxane senteziSchorer 1989; Meroni 1996.

trombosit aggregasyonu: thrombus formasyonu Endotelde adeziv, pro-inflamatuar molekül

ekspresyonu: vasküler oklüzyon protein S, C, plasminojen aktivitesi:

hyperkoagülabilite. Mori, 1996 Esmon, 1995; Song 2000.

annexin-V Nontrombojenik yüzey oluşumu için fosfolipidlere bağlanır. Rand 1998; Wang 1999

APADaha sonraki çalışmalar; dikkati trofoblast invazyonundaki sorunlara çevirdi.

Out et al., 1991

aPL fosfolipid yüzeylerine bağlanırtrofoblastlarda direkt hücresel hasar oluşur sinsityal formasyon inhibe olur ciddi plasental disfonksiyon gelişir

Rote, 1996; Di Simone et al., 1999

IL-3 trofoblast ekspansiyonu ve invazyonunu arttırır

Fishman et al, 1996 Desidual prolaktin sekresyonu

Pierro et al, 1999; Pierro et al, 1999 GnRH sinyal iletimi

Di Simone, 1995; Shurtz-Swirski et al, 1993

Antifosfolipid AntikorlarART

Birçok gözlemsel çalışmada; IVF yapılacak infertil kadınlarda yüksek aPL prevalansı saptanmıştır.

(%15 - % 59)

Normal obstetrik hasta % 5.3 (1.3-9.8) Tekrarlayan gebelik kayıpları % 20 (8-37) SLE % 37 (17-86)

Gleicher and El-Roeiy 1988; Birkenfeld 1994; Geva 1994; Sher 1994; Birdsall 1996; Kaider 1996; Denis 1997; Kutteh 1997; Eldar-Geva 1999, Empson M 2005.

Pelvik PerfüzyonAnormal uterin arter kanlanması infertilite ile ilişkili olabilir. Goswamy, Steptoe 1988. Uterin ve ovaryan kanlanma ile açıklanamayan infertilite arasında ilişki olabilir.

Kurjak 1991; Steer 1994.Uterin kanlanmadaki yüksek rezistans, ART tedavisindeki kötü gebelik sonuçları ile ilişkilidir.

Favre 1993; Coulam 1995; Cacciatore 1996; Wada 1994; Battaglia 1997; Steer 1995.

APATedavi: Aspirin, Heparin, Steroidler, IV immunoglobulin

APA’ lu kadınlardaki azalmış canlı doğum oranlarını arttırdığı savunuldu.

Düşük doz aspirin ve heparin APA’ da abortus % 90normal popülasyonda % 34 Bu kombinasyon ile canlı doğum oranı % 70-80 (Abortus % 20)Sadece düşük doz aspirin tedavisinde oran daha az. Kutteh and Ermel, 1996; Kutteh, 1996; Rai, 1997; Mo D, 2009.

Anti-Tiroid Ab pozitifliği

Antitiroid Ab (+) ötiroid hastalara IVF tedavisi sırasında verilen levotiroksin, aspirin ve prednizolon adjuvan tedavisi gebelik ve implantasyon oranlarında anlamlı artışa yol açmaktadır. Revelli A, 2009.

HeparinAspirinP

Luteal DestekE 2 GlukokortikoidlerDiğer (Testosteron, sildenafil, DHEA, metformin, ab, piroxicam, akupunktur, G-CSF, Etanercept, intralipid infüzyonu, vb.)

İmmünmodülasyon ve ARTSitokinler helper T hücreleri (Th) ve makrofajlarca üretilirler. Th tip 1 hücreler sellüler immüniteyi ve inflamasyonu uyarırken, Th tip 2 hücreleri antikor üretimi için B hücrelerini stimüle ederler. Endometrial Th 2 hücrelerinin artmış ekspresyonu ve interlökin üretimi (IL-4, IL-6, IL-11 and IL-10) reprodüksiyonu olumlu etkiler.

Cork BA 2002, Linjawi S 2004, Raghupathy R, 2005.

Oysa yüksek düzey endometrial proinflamatuar Th 1 hücresi ve TNF- α ve IFN-g üretimi implantasyonu olumsuz etkiler. Ng SC, 2002.

İmmünmodülasyon ve ARTEn geçerli görüş; Th1/Th2 oranındaki değişimleri ve bunun sonucu açığa çıkan sitokinlerin etkilerinin oluşturduğu kompleks ortamı incelemektir. İmmün yanıtın Th2 yoluna kayması (IL-4, IL-5, IL-6) konsepsiyonu olumlu etkileyebilirken, proinflamatuar Th1 hücre gelişimi (IL-2, IFN g, TNF α salınımı) zararlı olabilir.

İmmünmodülasyon ve ART

Tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınların periferik kanından alınan mononükleer hücreler P veya didrogesteron ile in vitro inkübe edildiklerinde; Th 1 sitokin interferon-gamma azalırken, Th 2 sitokinlerden IL-4 ve IL-6 anlamlı olarak artmaktadır.

Gruber CJ, Huber JC, 2005.

İmmünmodülasyon ve ART

P olasılıkla immünosupresan aktivite ile, Th1 aktivitesini bloke ve Th2 kaynaklı sitokin salınımını indüklemektedir. Bu anti abortif etki, klinik ve devam eden gebelik oranlarında artışa neden olur.

Nardo LG, 2006.

Aspirin ve heparinin antithrombotik etkileri

Aspirin IL-3 düzeylerini arttırır. Trofoblast invazyonu ve ekspansiyonu artar.

Fishman, 1995.

Heparin aPL bağlanmasını inhibe eder. Ermel, 1995.

Trofoblastları hasardan korur,Apoptosisi azaltır,Plasental hCG sekresyonunu ve trofoblast invazyonunu düzenler. Di Simone 1997; 1999.

Aspirin ve HeparinAspirin ve heparin Sher ,1994

Aspirin, heparin ve IV IgG Sher, 1998 PRtedavi edilen aPL(+) kadın (%45-49) vs tedavi edilmeyen aPL (+) kadın (%16-17) vs tedavi edilmeyen aPL (-) kadın (%27).

Non-randomize Schenk 1996; Kutteh 1997

Randomize, çift kör ve plasebo kontrollü Stern C 2001, 2003; Bradley SH 2005; Buckingham KL 2005

Aspirin ve heparin tedavisi aPL (+) infertil kadınlardaki IVF sonuçlarında düzelmeye yol açmamaktadır.

HEPARİN

Heparin KOH’a olan hemostatik yanıtı değiştirebilir ve tromboz riskini hafifletebilir. Ayrıca; blastokist apozisyonu, tutunması ve implantasyonu için gerekli çoğu fizyolojik olayı da düzenlemesi, gebelik oranlarında artış ve gebelik seyrindeki sorunlarda azalmaya zemin hazırlar. SM Nelson, 2008.

Heparin (Dalteparin 2500 IU)

Non-trombofilik genç grupta heparin istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, klinik gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırmaktadır. Noci I, 2011.

Heparin

LMWH tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan grupta gebelik oranlarında anlamlı artış sağladı. Trombofili ile gebelik oranları arasında ilişki yoktu. Lodigiani C, 2011.

HeparinRandomize çalışmaların MA de; IVF tedavisindeki heparin ve plasebo grupları arasında, klinik gebelik (RR 1.23, 95% CI 0.97–1.57), canlı doğum (RR 1.27, 9 5% CI 0.89–1.81) implantasyon (RR 1.39, 95% CI 0.96–2.01) oranları ve abortus riski (RR 0.77, 95% CI 0.24–2.42) arasında anlamlı fark gözlenmezken,

Gözlemsel çalışmaların MA de; heparin grubunda klinik gebelik (RR 1.83, 95% CI 1.04–3.23, P = 0.04) ve canlı doğum (RR 2.64, 95% CI 1.84–3.80, P < 0.0001) oranlarında anlamlı artış saptandı . Heparin adjuvan tedavisi açısından son karar, güçlü randomize çalışmalarının yapılmasını bekleyecek gibi görünmektedir.

Seshadri S, 2012.

AspirinAspirin implantasyonu arttırabilir.

Uterin ve ovaryan perfüzyon.gonadotropik hormonlarda, growth faktörlerde, steroidogenez için gerekli maddelerde salınım,

follikülogenez ve oosit gelişimi artar, daha iyi endometriyal gelişim ve reseptivite ortamı oluşur.

Peaceman 1995; Tulppala 1997 Wada 1994; Rubinstein 1999 Kuo 1997

PG’ lerin uyardığı inflamatuar proçesler bloke olur. Gilman 1991; Vane 1992

PG üretimi azalır. blastokist implantasyonu artar.

Harper 1989; van der Weiden 1991, 1995

AspirinAnti-agregasyon

TXA2 trombosit-COX 1

Anti-thrombin koagülasyon faktörlerinin sentezi fibrinolisis fibrin porositesinde değişim

Anti-inflamatuar nitric oxide üretimi intrasellüler ATP extrasellüler adenosin Hidroksi radikaller için kimyasal engel

İmmün ve inflamatuar modülasyon mitojen uyarıcı protein-kinaz, pro-inflamatuar enzimler, sitokinler, hücrel adezyon molekülleri

Anti-anjiogenetikEndotelial migrasyon ve tübüler formasyonu engeller.

Aspirin

Düşük doz aspirin kullanımı IVF uygulamalarımızda; endometrial kalınlıkta , ovaryan yanıtta veya gebelik oranlarında artış sağlamamıştır.

Lok IK 2004, Hurst BS, 2005.

Aspirin

Kullanım endikasyonu yok ve potansiyel risk varsa, düşük doz aspirin kullanımı ART uygulamalarında önerilmemektedir. Daya S, 2006.

Aspirin ve Prednizolon

Aspire edilen oosit sayısıOHSSUterin kanlanma, PR ve IR Şiddetli OHSS nin engellenmesinde etkili olabilir. Revelli A, 2008.

Aspirin ve/veya Heparin

IVF tedavisinde adjuvan tedavi olarak düşük doz aspirin ve/veya heparin kullanımı, bir veya daha fazla IVF sonrası açıklanamayan implantasyon başarısızlığı olan subfertil grupta, canlı doğum oranlarında düzelme sağlamamıştır. Akhtar MA, 2013.

Aspirin Konjenital Defektler

Meta analiz- 1. Trimester kullanımında; tüm konjenital malformasyon riskinde artış saptanmamıştır.

OR, 1.33 (95% CI, 0.94-1.89). Ama gastroşizis riskinde anlamlı artış vardır.

OR, 2.37 (95% CI, 1.44-3.88) Kozer , 2002.

Vaka kontrol çalışması- (206 gastroşizis olgusu) bazı tartışmaları gündeme taşımıştır. Werler , 2002.FDA gözetimli çalışma (1,709 yenidoğan), Collaborative Perinatal Proje (14,864 yenidoğan)

1. trimesterde aspirin kullanımı Konjenital defektlerle ilaç kullanımı arasında

ilişki saptanmamıştır. Briggs, 1998

AspirinAbortus ?

Danimarka Vaka-kontrol çalışması 1,462 gebe kadınNSAID 400 mg-600 mg ibuprofen veya benzeri.

gebelikte kullanım; konjenital anomali, düşük doğum ağırlığı, ve preterm doğum riskini arttırmamaktadır.

ama; abortus riskinde artış vardır. OR 1.3 (0.9-1.90) Abortustan 10-12 hafta öncesinden NSAID kullanımıOR 7.0 (2.8-17.7) Abortustan 1 hafta öncesinden NSAID kullanımı

Nielsen et al., 2001 (Bu çalışma; abortus ve NSAID birlikte kullanımının değerlendirilmesinin yetersizliği açısından eleştiri almıştır.)

AspirinAbortus ?

NSAID prenatal kullanımAbortus riskinde % 80 artış Düzeltilmiş risk oranı 1.8

(% 95 CI 1.0 to 3.2). Li DK, 2003.

NSAID konsepsiyon zamanı ve 1 haftadan daha uzun kullanılırsa, risk daha fazladır.

Pregnancy-Related Death Associated With Heparin and Aspirin Treatment for Infertility, 1996 JAMA. 1998;279:1860.

.

İnfertilite tedavisinde aspirin ve heparin kullanan ve IVF sonrası oluşan gebelikte de bu tedavinin devam etmesi sırasında görülen ilk ölüm olgusudur. Daha sonraki çalışmaların sonuçları netleşene kadar, IVF tedavisinde; heparin ve aspirin kullanılacak tüm hastalarda, bu tedavinin risk ve yararları çok iyi değerlendirilmelidir.

Aspirin Meta-analiz

Aspirin klinik gebelik oranlarını arttırabilir ve bu ikilemi çözmek için daha fazla bilgiye gereksinim vardır. Bu noktada klinik yaklaşımı değiştirmek ve aspirin kullanımını bırakmak için bir neden görünmemektedir.

Ruopp MD 2008, Schisterman EF 2009.

ProgesteronART tedavisinde luteal faz desteği verilmesinin gerekçeleri; Hipofizer LH sekresyonunun baskılanması sonucu P üretiminin etkilenmesi, Folliküler fazın son dönemindeki yüksek steroid düzeyleri,OPU sırasında follikülü çevreleyen granüloza hücrelerinin alınması.

Progesteron

ET sonrası P verilmesinin plasebo veya tedavi verilmemesine göre daha yüksek devam eden gebelik oranları sağlaması, IVF siklusları sırasında rutin luteal faz desteğini gerekli kılmaktadır.

Daya S, Cochrane,Database Syst Rev. 2004.

ProgesteronGebelik oluştuktan ve korpus luteum hipofiz yerine hCG ile uyarılmaya başladıktan sonra, luteal faz desteğine gerek kalmamaktadır. Bu nedenle; IVF sonrası gelişen gebeliklerin seyri, gebelik testi (+)’ liği sonrasında luteal faz desteğinin devam edip etmemesine bağlı olmaksızın benzerdir.

Schmidt KL, 2001; Nyboe Andersen A, 2002.

Ama klinik pratikte, luteal destek 1.trimester boyunca sürdürülmektedir. Hatta luteal P düzeyi beklenenden düşük ölçüldüğünde, ek P dozajı uygulayan birçok merkez de vardır.

Progesteron

Literatürde luteal desteğin verilme süresi ve bunun etkinliği konusunda yeterli bir bilgi yoktur. Erken gebelik döneminden itibaren korpus luteum stimülasyonu için gerekli hCG’ yi gelişen plasenta sağlar. Çoğu kadında luteoplasental geçiş 7. haftadan önce olmaktadır.

Progesteron-GebelikP’ un gebelikte tedavi amaçlı kullanımı; düşük riskinin korunma ve tedavisi, tekrarlayan gebelik kayıpları, ve erken eylem ile sınırlı olmalıdır. P kullanımı; gebeliği olumsuz etkileyen; immünolojik faktörlerin, luteinik ve nöroendokrinsel defektlerin ve myometrial hiperkontraktilitenin varlığında etkilidir. Bu; riskli gebelerde yüksek doz proflaktik P kullanımı ile erken eylem insidansının azaltılabilmesini de açıklamaktadır. Di Renzo C, 2005.

P (12 hft V ß hCG + ile Kesme)

İlk trimester P verilmesi erken gebelikleri destekleyerek abortusları geciktirmekte ama, canlı doğum oranlarında artışa yol açmamaktadır.

Proctor A, 2006.

Progesteron

ART tedavilerinde vajinal P desteği 5 haftada güvenle kesilebilir. Çünkü bu gruptaki sonuçlar, klasik 8 haftaya kadar süren luteal destek grubu ile benzerdir. Kohls G, 2012.

Progesteron

Şu anki bilgi birikimimize göre; ilk beta hCG (+ )sonrası devam edilecek P desteği gereksiz gibi görünmektedir. Ama bu iddialı yaklaşımın rutine girmesi için daha geniş serili randomize çalışmaların sonuçlanması beklenmelidir.

Liu XR, 2012.

E 2

E2 (4 mg/d oral) Fleksibl GnRH-nt siklusu

(önceki siklusun 20. gününden tedavi siklusunun 2. gününe dek)Luteal E2 eklenmesi; GnRH-nt sikluslarının, GnRH-a siklusları ile karşılaştırılabilecek benzer düzeylere gelmesini sağlamıştır. Filho JSC, 2007.

E2 (10 RKÇ) Meta-analiz

ART sikluslarındaki luteal destek tedavisinde P’ na E2 eklenmesinin gebelik oranları açısından yararı yoktur. Literatür bilgisi kısıtlı ve heterojen olduğundan, henüz kesin karara varmak için zaman erkendir. TA Gelbaya, 2008.

E 2

E2 transdermal patc (100 mg/d) Haftada 2 kez değişim ET günü P ile birlikte başlamanın, sadece P kullanımı ile karşılaştırılması. IR ve PR oranlarında anlamlı fark yoktur. Serna J, 2008.

E 2

GnRH-a siklusları ile karşılaştırıldığında; GnRH-nt siklusları öncesi luteal E2 kullanımı, serum LH düzeyi ve prematüre LH pikini anlamlı olarak arttırmakta ama IR, klinik PR, canlı doğum, erken gebelik kaybı oranlarında anlamlı etki yaratmamaktadır. Ama LH artışının sonuçlara negatif etkisinin olup olmadığı daha fazla olgu serili çalışmalarla araştırılmalıdır. Hong Ye, 2009.

E 2

Luteal P desteğine 2, 4, 6 mg oral E 2 eklenmesi, IR ve PR’ de istatiksel bir değişiklik yaratmadı. Sadece 2 mg grubunda abortus oranı anlamlı olarak yüksekti.

Tonguc E, Dogan M, 2010.

E 2

İnce endometrial gelişimi olan olgularda hCG günü başlanan E 2 desteğinin gebelik parametreleri üzerinde düzeltici etkisi yoktur. Demir B, 2013.

E 2

Luteal desteğe E2 eklenmesi (6 mg-oral) klinik PR oranlarında artma veya abortus oranlarında azalma sağlamamaktadır. Bu nedenle long luteal GNRH-a sikluslarında luteal destek olarak rutin E2 ve P kombinasyonunun kullanılması önerilmemektedir. Lin H, 2013.

Luteal Destek – Güncel BilgiPR; değişik vajinal form kullanımında benzerdir. Sadece P kullanımı, P ve E2 kullanımı , P ve hCG kullanımı, ve sadece hCG kullanımı arasında başarı oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. (RKÇ)Luteal hCG kullanımı riskli hastalarda OHSS riskini arttırır. Destek genellikle OPU sonrası ve ET öncesi başlar. Literatürde (+) hCG sonucundan sonra desteğin devam etmesini destekleyen yeterli kanıt yoktur. Luteal fazda özellikle de GnRH-nt sikluslarında GnRH-a kullanımı çok umut vaat etse de, daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.

Luteal Destek – Güncel BilgiMikronize P oral alımında etkinliği kısıtlıdır. Oral didrogesteron açısından bilgiler çelişkilidir. Vajinal ve IM P kullanımı benzer sonuçlar vermektedir. E2 eklenmesi GnRH-a sikluslarında yararlı gibi görünse de, short GnRH-a ve GnRH-nt sikluslarında yararsızdır. Luteal destek için GnRH-a kullanımının önerilmesi için henüz erkendir. Luteal destek (+) hCG günü kesilmelidir! IVF sikluslarında luteal faz defekti suprafizyolojik steroid düzeyi nedenli olduğundan; daha yumuşak protokollerin kullanımı, bu sorunun aşılması için önerilir.

GLUKOKORTİKOİDLERAmpirik Kullanım

Prednizolon 5; 7,5; 10; 15mg. Metil prednizolon 4; 16mg. Dexametazon 0,5; 1 mg. Hidrokortizon 60; 100 mg.

GLUKOKORTİKOİDLER-Otoantikor Varlığı (RKÇ)

Tüm IVF siklusu boyunca düşük doz kortikosteroid tedavisi (predisolon 5mg/d) önerilebilir. Otoantikor titrelerinde anlamlı azalma görülmese de, PR’ de 3 kata varan artışlar sağlanabilmektedir. Ando T, 1996.

GLUKOKORTİKOİDLERAmpirik Kullanım

ART tedavisi sırasında peri-implantasyon döneminde ampirik glukokortikoid kullanımını destekler kanıt yoktur. Yeterli bilgi yoksa da, implantasyon açısından yararlı etkisi düşünülerek, spesifik hasta grubunda ampirik kullanım düşünülebilir. Boomsma CM, 2008.

ACA (+) Olgularda ARTMetilprednisolon ve Düşük Doz Aspirin

İmmünsupresyon, antitrombotik etki

FR, IR, PR artmaktadır. (ACA – grup ile benzer oranlar)

Ying Y, 2012.

GLUKOKORTİKOİDLEROvaryan yanıt artışı

Adjuvan glukokortikoid kullanımı yararlı değildir. OI-hMG (RKÇ) Bider D,1997

DHEA-SO4 yüksekliği veya IVF yapılacak hastada PCO varlığı

Fridstrom M,1999; Rein MS,1996.

Adjuvan glukokortikoid kullanımı artan gebelik oranları sağlar

OI+IUI Kim CH,1996.

Düşük doz (1 mg) Dexametazon kötü ovaryan yanıt insidansını azaltarak klinik gebelik oranlarında artış sağlamaktadır. Keay SD, 2001.

GLUKOKORTİKOİDLERAHA

Glukokortikoid kullanımı; embryo komşuluğundaki immün hücre konsantrasyonunu azaltarak , implantasyonu olumlu etkileyebilir. Glukokortikoid kullanan AHA uygulanmış hastalarda, kullanmayanlara göre IR’ ları 4 kat artmaktadır. (non RKÇ)

Cohen J,1990.

GLUKOKORTİKOİDLER ÖZET

Kullanım için yeterli kanıtNon-organ spesifik otoantikor varlığıAHA (ve antibiyotik)

İleri yaş / FSH >10 ve FETKullanım için yeterli kanıt yok

ART sikluslarında rutin kullanımTubal ve male faktöre yapılan ART siklusları

Ovaryan yanıtı arttırmak içinAntitroid antikor varlığı

Tartışmalı ve karar verilememiş durumlarAntiovaryan antikor varlığıASA olan çiftlerEndometriozis olguları Boomsma CM,2008.

Assisted Hatching (AH)

Yaşlı hasta, tekrarlayan IVF başarısızlığı veya bazal FSH yüksekliğinde yararlı olabilir. Embryo hasarı riski çok az ama, artmış identik veya conjoined (Siyam) ikiz olasılığı tam olarak aklanmamıştır.

Embryo Glue

Daha önceki başarısız olunmuş IVF sikluslarında Embryo Glue kullanımı, gebelik oranlarında iyileşme sağlamamıştır. Hatta; canlı doğum oranlarında kullanılan grupta azalma (% 14.3 V % 39.3) dikkati çekmektedir. Check JC, 2012.

Testosteron

Daha önceki ART denemelerinde kötü ovaryan yanıt veren hastalarda tedavi öncesi transdermal testosteron kullanımı, FSH’ ya olan ovaryan sensitiviteyi ve gonadotropinlere folliküler yanıtı arttırabilir. (FSH öncesi 5 gün) Fa´bregues F, 2008.

Androjen adjuvanlar (testosteron, DHEA) androjen-modüle edici ajanlar

(letrozole) Meta-analizKötü ovaryan yanıtı olan olgularda yapılan androjen desteği veya modülasyonu, toplanan oosit sayısı ve devam eden / canlı doğan gebelik oranlarında anlamlı değişiklik yaratmamaktadır. Sunkara SK, 2011.

DHEA3X25 mg/g

(tedaviden 4 ay önce-gebelik testi)

Kötü ovaryan yanıtlı hasta grubunda;

Kümülatif PR

Barad D, 2007.

DHEA

Yüksek FSH ve düşük DHEA düzeyi olan kadınlara yapılan DHEA desteği, beklenen ovaryan yanıt ve gebelik oranları artışını sağlamamıştır. Ama bu bilgi; normal ovaryan rezervi olup KOH’ a bilinmeyen nedenlerle yanıt vermeyen küçük sub-grup hastaya verilecek DHEA desteğinin yararı olmayacağı anlamına gelmemelidir.

Borman E, 2012.

DHEA

Yapılan çalışmalarda; DHEA kullanımı ile kötü ovaryan yanıtlı hastalarda görülen reprodüktif olumlu gelişmelerin (aspire edilen ve fertilize olan oosit, iyi kalite ve transfer edilen embryo, klinik gebelik oranlarındaki anlamlı olmayan artış)folliküler mikro-çevredeki pro-hormon salınımı etkisiyle olduğu söylenebilir.

Antini PG, 2012.

DHEA

Major yan etkileri ve etkinliğini gösterir güçlü bilginin henüz elde edilememiş olması nedeniyle, günümüz pratiğinde DHEA kullanımı önerilmemektedir.

Urman B, 2012.

Sildenafil citrate4X25 mg vajinal (D3 — OPU)

Tipe 5–spesifik fosfodiesteraz inhibitörü. NO’ in vasküler düz kastaki vazodilatatör etkisini cGMP’ nin degredasyonunu engelleyerek arttırır.

Endometrial Kalınlık Oosit sayısı, FR, embryo sayısı

WE Paulus, 2002.

Sildenafil citrate4X25 mg vajinal (D3 — OPU)

Endometrial kalınlık IR, devam eden gebelik oranıGeçirilmiş endometrit sildenafile yanıtı azaltabilir.

Sher G, 2002.

L-Arginine

L-Arginine adjuvan tedavisinin embryo kalitesi ve gebelik oranları üzerinde olumsuz etkisi olabileceği gözlemlenmiştir.

Battaqlia C, 2002.

Growth Hormon TedavisiGonadotropinlerin granüloza ve teka hücreleri üzerindeki etkilerini potansiyalize eder. Follikül gelişimi, östrojen sentezi ve oosit matürasyonu gibi ovaryan fonksiyonlarda kilit rol oynar. Daha önceki sikluslarında kötü ovaryan yanıt alınan hastalarda, GnRH-nt protokolüne growth hormon eklenmesi, aspire edilen oosit sayısını arttırsa da, gebelik oranlarını arttırmamaktadır.

Eftekhar M, 2013.

Standart Tedavilere Dirençli İnce Endometrium Olgularında G-CSF (Nupogen™)

hCG gününden bir önceki gece intrauterin kateterle yavaş infüzyon. 48 sat içinde endometrium 7 mm yi geçmezse OPU sonrası 2. infüzyon.

Gebelik oranlarında umut verici artış. Gleicher N, 2013.

Metformin

Non-obez PCOS olgularının IVF/ICSI tedavisinden 12 hafta önce başlanan ve tedavi sırasında da sürdürülen Metformin tedavisi (2000 mg/g) plaseboya göre gebelik ve canlı doğum oranlarını anlamlı olarak arttırmaktadır. Kjøtrød SB, 2011.

Piroxicam(Cycladol tab. 20mg)

(Literatürdeki ilk çalışma)ET’ den 1-2 saat önce Piroxicam 10 mg oral IR, PR ↑ HS Moon, 2004.

Aynı protokol – Gebelik oranlarında ek bir artış sağlamamıştır. Dal Prato L, 2009.

Antibiyotik

Uterin enstrümantasyon infekte kadınlarda (chlamydia vb.) PID gelişimini provoke edebilir. IVF tedavisinde; embryo transferi ile asendan infeksiyon olasılığı vardır. Bakteriel inflamasyon gebeliği olumsuz etkileyebilir . (Proinflamatuar sitokinler IL6, IL-8) Bu nedenle ART pratiğinde antibiyotik kullanımı yaygındır.

Antibiyotik

ART pratiğinde; proflaktik doxycycline vajinal bakterilere minimal etkilidir. Bazı bakteri gruplarının transfer kateterinden izole edilmesi canlı doğum oranlarını (S. Viridans) azaltabilmektedir. Donald EM, 2000.

Antibiyotik

İngiltere’ deki 75 IVF Kliniği’ne asendan infeksiyon riski açısından PID taraması (C. trachomatis vb) ve antibiyotik proflaksisi yapıp yapmadıkları posta anketi ile sorulmuş:Hem tarama yapmayan hem de proflaktik antibiyotik vermeyen klinik oranı % 53. Sowerby E, 2004.

Antibiyotik amoxicilline + clavulanic acid 1g/125 mg

Prospektif randomize çalışmaIVF prosedürlerinde rutin ab kullanımına gerek yoktur. Peikrishvili R, 2004.

Antibiyotik

AH yapılan ART sikluslarında steroid ve antibiyotik kullanımı canlı doğum oranlarında anlamlı artış sağlamaktadır. Karipcin FS, 2012.

Akupunktur

Etki mekanizması olarak, stres azaltıcı psikosomatik etki asıl mekanizma gibi görünmektedir.Literatürde hala adjuvan akupunkturun IVF’ de klinik gebelik oranlarını arttırdığını ispatlayacak yeterli bilgi birikmemiştir. El-Toukhy T, 2008.

Akupunktur

Daha önce başarısız olunmuş IVF olgularında, akupunktur PR’ ı arttırmaktadır.

Isoyama Manca di VD, 2013.

AkupunkturAkupunktur konusunda Fertility & Sterility’ de yayımlanan en son MA ler tekrar yeniden incelendiğinde; zamanlama, plasebo kontrol grubu olması, yapan kişinin tecrübesi konularında çok fazla heterojenite saptandı. Kesin karar plasebo kontrollü çalışmaların sayısı arttıkça verilebilecektir.

Meldrum DR, 2013.

Colorado Protokolü

DÖRT adjuvan tedavi ajanının kombinasyonudur:Düşük doz aspirinDüşük doz prednizolonAntibiyotikEkstra östrojen replasmanı

(siklusun 2. yarısı)

Yeni Yaklaşım

Tekrarlayan gebelik kaybı veya ART başarısızlıkları olan olgularda; tedavi veya gebelik öncesi periferik NK-hücre sayısı ve/veya aktivitesi saptanması

Periferik Kan Artmış NK Hücre Aktivitesi

Periferik kandaki NK hücre aktivitesi; tekrarlayan implantasyon başarısızlıkları olan grupta, fertil gruba göre anlamlı olarak artmıştır (Th1 sitokin dominansı). İleride ART de yapılacak immün tedaviler bu konuya odaklanacaktır. Sacks G, 2012.

Tekrarlayan IVF Başarısızlıkları ve Artmış NK Hücre Sitotoksisitesi (NKc)

Periferik kanda artmış NK hücre sitotoksisitesi (K-562 target cell) implantasyon için kritik olmasa da negatif bir faktördür. IVF başarısızlığının immün mekanizmasında sadece NK hücre sitotoksisitesi artışı değil, NK hücrelerindeki CD8 ve CD158a ekspresyonundaki artış, T lenfosit aktivasyonu ve azalmış T helper 2 parametreleri gibi diğer bazı faktörler de etkilidir. Chernyshov VP, 2010.

Vajinal sildenafil tedavisi sonrası in-vitro kültürlerde NK-hücre aktivitesi anlamlı olarak düştü. Endometrial kalınlık anlamlı olarak arttı.

Jerzak M, 2008.

İntralipid İnfüzyonuIV beslenme için 1960’ lardan beri kullanılan; % 10 soya yağı, % 1.2 yumurta fosfolipitleri ve % 2.25 gliserin içeren yağ emülsiyonudur. IVIG tedavisine alternatif ve kortikosteroidle kombine edilmesi daha uygun. Alloimmünite durumunda; ET den 7-14 gün önce başlanarak , 2-4 hft da bir 24. hft bitimine dek uygulanır. Amaç NK aktivasyonunu down regüle etmek, ve Th1 / Th 2 sitokin balansını yeniden kurmaktır. Otoimmünite de ise (APA; ATA +) ET den 7-14 gün önce ve beta hCG artışı gebeliği gösterdiğinde 2. kez uygulanır. APA varlığında heparin de tedaviye eklenmelidir. Sher G.

Tekrarlayan IVF Başarısızlıkları ve Gebelik Kayıpları Olan Olgularda Etanercept (Th 1 Blokürü) (Enbrel)

İmmunoterapisi

Gebelik öncesi ; 4 X 25 mg (haftada 2 kez )NK aktivitesi artışı anlamlı olarak düşmektedir. Bu düşüş, sağlıklı gebelik süreci yaşanan olgularda anlamlı olarak daha yüksektir. Bu etkide büyük olasılıkla immün sistem aktivitesinin regülasyonu rol oynamaktadır. Jerzak M, 2012.

Olgu Sunumu

15 kez başarısız IVF denemesi16. deneme; Enoxaparin, sildenafil ve etanercept immünoterapisi.Canlı sağlıklı erkek bebek

Jerzak M, 2010.

SONUÇ-ITekrarlayan erken gebelik kayıpları ve ART’ de tekrarlayan implantasyon başarısızlıkları aynı fizyopatolojik zemine oturan, henüz tam aydınlatılmamış bir tedavi konusudur. Bu konudaki gizem; immünomodülasyon süreçleri aydınlatıldıkça çözülecek, ve bunun tedaviye yansıması asıl yüz güldürücü sonuçları sağlayacaktır.

SONUÇ-IIAspirin ve heparin tedavisi aPL (+) infertil kadınlardaki IVF sonuçlarında düzelmeye yol açmamaktadır.Kullanım endikasyonu yok ve potansiyel risk varsa, düşük doz aspirin kullanımı ART uygulamalarında önerilmemektedir.Ancak; aspirinin klinik gebelik oranlarını arttırabilirdiği de gözlemlendiğinden, bu ikilemi çözmek için daha fazla bilgiye gereksinim vardır. Şu anda klinik yaklaşımı değiştirmek ve aspirin kullanımını bırakmak için erken gibi görünmektedir.

SONUÇ-IIIIVF siklusları sırasında rutin luteal faz desteği gereklidir.Literatürde (+) hCG sonucundan sonra desteğin devam etmesini destekleyen yeterli kanıt yoktur. E2 eklenmesi GnRH-a sikluslarında yararlı gibi görünse de, short GnRH-a ve GnRH-nt sikluslarında yararsızdır. Luteal destek için GnRH-a kullanımını n önerilmesi için henüz erkendir.

SONUÇ-IV

ART uygulamalarında, glukokortikoidlerin spesifik otoantikor varlığı ve AHA sonrası kullanımı için yeterli kanıt varken, ART sikluslarında ampirik rutin kullanımı için henüz yeterli kanıt yoktur.ART pratiğinde diğer kullanılan ajanlar hakkında ise; kesin yorum yapabilecek tecrübe ve bilgi henüz oluşmamıştır.

SONUÇ-VArtmış NK Hücre Sitotoksisitesi (NKc) nin tanı ve tedavisi (intralipid infüzyonu, IVIG), Th1 / Th2 sitokin balansını yeniden kurmaya yönelik tedaviler (Etanercept - Th 1 Blokürü (Enbrel) İmmunoterapisi umut verici olup, geleceğin adjuvan tedavileri olarak görünmektedirler.

Tüp Bebekte Adjuvan Tedaviler

Documents

Transcript of Tüp Bebekte Adjuvan Tedaviler