1. Free Powerpoint Templates Page 1 Free Powerpoint Templates Lincosamida s e Novobiocina LUCAS CRUZ

2. Free Powerpoint Templates Page 2 Free Powerpoint Templates Lincosamidas 3. Free Powerpoint Templates Page 3 A lincomicina foi isolada em 1962, a partir do Streptomyces lincolmensis. Em 1966, foi sintetizada a clindamicina, uma droga com potncia bacteriana aumentada e melhor absoro oral. O espectro e o mecanismo de ao dessas drogas so semelhantes ao dos antibiticos macroldeos e podem desenvolver resistncia cruzada com essas drogas. (TAVARES, 2009) Introduo 4. Free Powerpoint Templates Page 4 O grupo das lincosamidas compreende a lincomicina (antibitico natural) e a clindamicina (derivado semi-sinttico) que possui maior taxa de absoro oral e maior espectro antibacteriano. As lincosamidas afetam principalmente bactrias gram-positivas e microrganismos anaerbicos O principal efeito colateral a diarria So bacteriostticas e agem inibindo a sntese de protenas na poro 50S do ribossomo bacteriano. Caractersticas Gerais (TAVARES, 2009) 5. Free Powerpoint Templates Page 5 (CHAMBERS, 2006) Mecanismo de Ao A clindamicina liga- se exclusivamente subunidade 50S dos ribossosmos bacterianos e suprime a sntese de protenas. A clindamicina tem ao bacteriosttica semelhante lincomicina. 6. Free Powerpoint Templates Page 6 As lincosamidas ligam-se subunidade 50S, que catalisa a formao da ligao peptdica e protege a cadeia (DAVID-EDEN; MANKIN; MANDEL-GUTFREUND, 2010). Mecanismo de Ao 7. Free Powerpoint Templates Page 7 (CHAMBERS, 2006) Mecanismo de Ao Embora a estrutura qumica dos macroldeos, lincosamidas e estreptograminas seja muito diferente, seu mecanismo de ao idntico Atuam impedindo a sntese protica ao inibir a reao da peptidiltransferase que ocorre na subunidade 50S do ribossomo bacteriano. In vitro, a clindamicina mostra um forte efeito inibitrio sobre o P. falciparum, possivelmente afetando o apicoplasto do parasita 8. Free Powerpoint Templates Page 8 Espectro de Ao A atividade antibacteriana das lincosamidas dirigida principalmente contra bactrias anaerbias e contra bactrias gram-positivas As lincosamidas possuem pouca atividade contra microorganismos gram negativos aerbicos Ativa contra Staphylococcus aureus e Streptococcus (CHAMBERS, 2006) 9. Free Powerpoint Templates Page 9(CHAMBERS, 2006) A clindamicina , particularmente ativa contra bactrias anaerbias estritas, incluindo as espcies de Fusobacterium, Eubacterium, Bacteroides, Propionibacterium, Nocardia e Actinomyces. A clindamicina bastante ativa contra anaerbios participantes da microbiota bucal e orofarngea que com freqncia esto relacionados gnese de infeces bucofarngeas. Espectro de Ao 10. Free Powerpoint Templates Page 10 Pneumocystis carini (SMEGO et al, 2001). Toxoplasma gondii (MENECEUR et al, 2008) Babesia microti (VANNIER; KRAUSE, 2009) , Plasmodium falciparum (RAMHARTER et al, 2003), Alm de seu amplo espectro antibacteriano, a clindamicina tambm age contra: Espectro de Ao 11. Free Powerpoint Templates Page 11 1. Modificaes na permeabilidad e das estruturas celulares 2. Destruio enzimtica da droga 3. Efluxo de antibitico 4. Alteraes no receptor ribossmico. (CHAMBERS, 2006) Resistncia 12. Free Powerpoint Templates Page 12 O gene msrA foi descrito como o responsvel pela decodificao das protenas responsveis pelo efluxo das drogas O mecanismo de efluxo do antibitico ocorre principalmente em bactrias gram-negativas. Efluxo do antibitico: (CHAMBERS, 2006) Resistncia 13. Free Powerpoint Templates Page 13 Efluxo do antibitico: Esse sistema est presente em bactrias gram-negativas como: Burkholderia pseudomallei (KUMAR et al, 2008) Pseudomonas aeruginosa (ZHANG; MAH, 2008) Acinetobacter baumannii (SRINIVASAN; RAJAMOHAN; GEBREYES, 2009) E. coli (NAGANO, NIKAIDO, 2009). Resistncia (TAVARES, 2009) 14. Free Powerpoint Templates Page 14 Essa enzima modifica a poro A2503 da subunidade 23S do rRNA bacteriano e confere resistncia s lincosamidas ao impedir a ligao do antibitico ao seu receptor. Recentemente foi descoberto um gene chamado de Cfr que decodifica uma enzima conhecida como metiltransferase. A resistncia adquirida pode resultar do processo de mutao ou de aquisio de plasmdios resistentes. Modificao do ribossomo-alvo: (CHAMBERS, 2006) Resistncia 15. Free Powerpoint Templates Page 15 As lincosamidas absorvidas por via oral e parenteral A clindamicina pode se apresentar como palmitato, cloridrato e fosfato A meia-vida da clindamicina de cerca de 2,9h razo pela qual se espera um acmulo moderado quando administrada a intervalos de 6h A droga atinge concentrao plasmtica mxima depois de 30-90 minutos de aplicao intramuscular, e 30 minutos aps sua injeo intravenosa. A novobiocina era utilizada por via oral (CHAMBERS, 2006) Absoro 16. Free Powerpoint Templates Page 16 Aps a absoro de clindamicina, ocorre ligao de 90% ou mais s protenas plasmticas. Rapidamente distribui-se pelo organismo, atingindo concentraes teraputicas nos pulmes, fgado, bao, rins, intestinos, apndice, tero, prstata, saliva, bile, secreo brnquica, e secreo sebcea Sua concentrao no lquor baixa, mesmo quando as meninges esto inflamadas importante destacar a elevada concentrao de clindamicina no tecido sseo, lquido e tecido articular Acumula-se em leuccitos, macrfagos e abcessos Difuso (SPZEK; NOVOTN; REZANKA, 2004 17. Free Powerpoint Templates Page 17 A clindamicina metabolizadoa no fgado e excretada por via renal e biliar sob a forma de derivados bioinativos e ativos. Dentre estes, so identificados o sulfxido de clindamicina e a N-dimetilclindamicina. Este ltimo metablito apresenta atividade antimicrobiana trs vezes superior do antibitico original Metabolismo (SPZEK; NOVOTN; REZANKA, 2004 18. Free Powerpoint Templates Page 18 eliminada por via urinria, biliar e fecal Somente 10% da droga so eliminados na urina A dose da clindamicina deve ser reduzida em 50% nos pacientes com insuficincia heptica moderada e grave Eliminao (SPZEK; NOVOTN; REZANKA, 2004 19. Free Powerpoint Templates Page 19 Sinergismo: Aminoglicosdeos e metronidazol Antagonismo de ao: eritomicina, macroldeos, clorafenicol e ampicilina Paralisia neuromuscular: Interage com bloqueadores neuromusculares aumentando o efeito paralisante No existem interaes clnicas importantes entre a clindamicina e drogas coadministradas que sejam metabolizadas pelas enzimas do citocromo P-450. Interaes Medicamentosas (SPZEK; NOVOTN; REZANKA, 2004 20. Free Powerpoint Templates Page 20 As principais indicaes clnicas da clindamicina baseiam- se no tratamento de infeces causadas por bactrias anaerbias, particularmente o Bacteroides fragilis e a Prevotella, produtores de beta-lactamases Por isso indicada nas fasciites e celulites necrozantes, sinusite crnica, abscesso periamigdaliano e retrofarngeo, actinomicose, abscesso heptico, pulmonar e subfrnico, peritonites, pelviperitonites, apendicite supurada, aborto sptico e sepse por anaerbios. Indicaes Clnicas (TAVARES, 2009) 21. Free Powerpoint Templates Page 21 A clindamicina um antibitico de escolha no tratamento de celulite causada por estafilococos meticilinaresistentes (KHAWCHAROENPORN; TICE, 2010). Nas infeces estafiloccicas como as piodermites, pneumonias e sepses, a clindamicina pode ser uma alternativa em pacientes com hipersensibilidade s penicilinas. A clindamicina possui eficcia superior das peniclinas na osteomielite crnica (TAVARES, 2009). Indicaes Clnicas (TAVARES, 2009) 22. Free Powerpoint Templates Page 22 Estudo de Kadowaki et al (2005) relata que a clindamicina a droga de escolha para o tratamento de pneumonia por aspirao em pacientes idosos por ser custo-efetiva e prevenir a resistncia bacteriana. Nos abscessos pulmonares, fasciites e celulites necrotizantes e actinomicose, a clindamicina possui eficcia similar das penicilinas. Em relao ao abscesso cerebral, s meningites e s endocardites por anaerbios, a ao da clindamicina pouco eficaz Indicaes Clnicas (TAVARES, 2009) 23. Free Powerpoint Templates Page 23 A clindamicina pode ser usada como alternativa s penicilinas, especialmente em pacientes alrgicos a estes antibiticos Principalmente na teraputica de infeces estreptoccicas e pneumoccicas, tais como: faringoamigdalites, gengivites, sinusite aguda, otite mdia, abscessos orais, pneumonia lobar e piodermites. Indicaes Clnicas (TAVARES, 2009) 24. Free Powerpoint Templates Page 24 A combinao de clindamicina com uma droga de ao rpida necessria para aproveitar todo o seu potencial antimalrico. Como o uso da clindamicina considerado seguro durante a gravidez e em crianas, a associao de quinino mais clindamicina uma combinao extremamente til (SCHLITZER, 2008). Devido sua pequena meia-vida de eliminao a clindamicina no indicada como profilaxia contra malria (SCHLITZER, 2008). No tratamento da malria grave, a clindamicina pode ser usada por via oral e/ou parenteral na dose de 20 a 30 mg/kg/dia (600mg de 8/8 horas ou 900 mg de 12/12 horas, em adultos), durante a sete dias Indicaes Clnicas 25. Free Powerpoint Templates Page 25 A associao da clindamicina (IV) com a quinina por 7 a 10 dias o tratamento de escolha para a babesiose Injees intravtreo de clindamicina em associao com corticides so indicadas toxoplasmose ocular. A clindamicina em combinao com pirimetamina e leucovorina, eficaz no tratamento de encefalite aguda causada por T. gondii em pacientes com AIDS. A combinao de primaquina com clindamicina mostra-se til no tratamento de casos leves a moderados de pneumonia por P. jiroveci em pacientes com AIDS. Indicaes Clnicas (CHAMBERS, 2006) 26. Free Powerpoint Templates Page 26 A dose da clindamicina normalmente recomendada de 15 a 40 mg/kg/dia, administrada de 8/8 horas, tanto por via oral como via parenteral. Em adultos com infeces de pequena e mdia gravidade, em geral, utiliza- se 300mg a cada oito horas, por via oral. Em casos de maior risco, especialmente nas infeces pelo B. fragilis, recomenda-se a dose de 900mg de 8/8 horas, por via intravenosa, em adultos, podendo a dose diria chegar a 4.800 mg, fracionada de 6/6 horas. Em crianas com infeces graves, a dose de 30 a 40 mg/kg/dia deve ser administrada por via IV. A clindamicina no deve ser injetada diretamente na veia sem diluio, devido ao risco de efeitos adversos cardacos Doses (TAVARES, 2009) 27. Free Powerpoint Templates Page 27 A clindamicina pode ser aplicada por injeo intravtreo na endoftalmite por cocos e bacilos gram-positivos. Nesta indicao, empregada em uma dose de 1 mg diludo em 0,1 ml, podendo ser repetida 24 horas aps O uso tpico da clindamicina efetivo no tratamento da acne. O cloridrato e o fosfato de clindamicina so utilizados em formulaes para uso tpico a 1% em veculos hidroalcolico, ajustado a pH 6,7. O tratamento realizado por seis a oito semanas, aplicando o medicamento duas vezes ao dia nas leses A clindamicina tambm pode ser usada em casos de infeces dentrias, incluindo abscessos periodontais, periodontite , gengivite e abscessos periapicais Doses (TAVARES, 2009) 28. Free Powerpoint Templates Page 28 Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da clindamicina so os distrbios gastrintestinais. Eles podem ocorrer tanto com a administrao oral como parenteral da droga. Nuseas, vmitos, anorexia, flatulncia, dor abdominal e diarria (at 50% os pcts) A diarria observada, em mdia, em 7% dos enfermos e pode ser uma manifestao do quadro grave da colite pseudomembranosa relatada em 0,01% a 10% dos pacientes em uso da droga. Efeitos Colaterais (TAVARES, 2009) 29. Free Powerpoint Templates Page 29 Bloqueio Neuromuscular: prolongam o perodo da paralisia ps-anestsica. A injeo rpida causa bradicardia, hipotenso arterial, arritmias e, mesmo, a morte por parada cardaca Reaes alrgicas clindamicina so pouco freqentes Algumas vezes ocorre sensao de gosto amargo na boca So consideradas drogas segura para o tratamento de infeces na gestante Efeitos Colaterais (TAVARES, 2009) 30. Free Powerpoint Templates Page 30 A lincomicina disponvel no Brasil em apresentao genrica para uso parenteral (Cloridrato de Lincomicina G ) em ampolas com 300 mg e 600 mg Na especialidade farmacutica de referncia Frademicina (Pfizer/Pharmacia),Cpsulas com 500mg; em xarope com 250mg/5ml; e ampolas com 300mg e 600mg. Apresentao (TAVARES, 2009) 31. Free Powerpoint Templates Page 31 A clindamicina est disponvel em hospitais pblicos do Brasil. comercializada em apresentao genrica (ClindamicinaG) e na especialidade farmacutica de referncia Dalacin C (Pfizer/Pharmacia) Cpsulas com 300mg, emampolas com 300mg, 600mg e 900mg. disponvel, tambm, em forma de creme ginecolgico, soluo e gel para uso tpico. Apresentao (TAVARES, 2009) 32. Free Powerpoint Templates Page 32 As lincosamidas so antibiticos clinicamente importantes e esto entre os antibiticos mais usados na prtica clnica diria. Inibem a maioria das bactrias gram-positivas, e so particularmente efetivas contra estafilococos e estreptococos. Essas drogas exibem grande atividade contra bactrias anaerbicas, mas no afetam as bactrias gram-negativas aerbias. Elas so usadas terapeuticamente, principalmente nos casos em que os efeitos sinrgicos contra aerbios e anaerbios so necessrios. Concluso 33. Free Powerpoint Templates Page 33 Podem ser usadas nas infeces osteo-articulares, profilaxia de infeco abdominal aps cirurgia, infeces da cavidade oral, sepse por anaerbios e infeces de pele e mucosas. So alternativas teis no tratamento das infeces respiratrias de pacientes que possuem alergia penicilina. A clindamcicina tambm efetiva no tratamento da toxoplasmose e pneumocistose em pacientes com AIDS. Alm disso, o uso combinado de clindamicina com cloroquina representa uma combinao efetiva no tratamento da malria causada por P. falciparum Concluso 34. Free Powerpoint Templates Page 34 Free Powerpoint Templates Novobiocina 35. Free Powerpoint Templates Page 35 A novobiocina um antibitico aminocumarnico que produzido pelo actinomiceto Streptomyces niveus Outros antibiticos cumarinicos incluem a clorobiocina e a cumermicina. A novobiocina foi primeiramente descrita na dcada de 50 e no mais utilizada clinicamente Introduo (DONNELLY; BLAGG, 2008) 36. Free Powerpoint Templates Page 36 A novobiocina um antibiotico cumarnico que atua inibindo a DNA girase bacteriana No est disponvel para uso clnico. Seu uso era associado altas taxas de hipersensibilidade droga. Hoje em dia utilizada como mtodo laboratorial para fazer a distino das espcies de S. aureus coagulase negativos Caractersticas Gerais (DONNELLY; BLAGG, 2008) 37. Free Powerpoint Templates Page 37 Mecanismo de Ao As bases moleculares da ao da novobiocina j foram extensivamente estudadas A DNA girase bacteriana uma topoisomerase do tipo II que catalisa a introduo do superenovelamento no DNA, A enzima consiste de duas subunidades A (GyrA) e duas subunidades B (GyrB). A novobiocina interage com GyrB, inibindo a atividade de ATPase. A potncia da novobiocina consideravelmente maior do que a das fluoroquinolonas, que tambm tem como alvo a DNA girase, mas atuam em um local diferente da enzima (DONNELLY; BLAGG, 2008) 38. Free Powerpoint Templates Page 38 A novobiocina age contra E. faecium, Neisseria spp, Haemophilus influenzae e M. catarrhalis. A novobiocina tambm ativa contra Staphylococcus epidermidis e pode ser usada para diferenciar esses microorganismo dos Staphylococcus coagulase- negativos, que so resistentes novobiocina nas culturas Espectro de Ao (DONNELLY; BLAGG, 2008) 39. Free Powerpoint Templates Page 39 As pores de aminocidos G85 e K140 da GyrB so crticas para a expresso dessa resistncia Estudos demonstram que a subunidade GyrB da enzima DNA girase importante na resistncia inata do S. saprophyticus novobiocina Resistncia novobiocina: Resistncia (DONNELLY; BLAGG, 2008) 40. Free Powerpoint Templates Page 40 Farmacocintica A novobiocina era utilizada por via oral No foram relatadas interaes com a novobiocina (NOVOBIOCIN, 2009) 41. Free Powerpoint Templates Page 41 (CHAMBERS, 2006) Indicaes Clnicas A novobiocina era utilizada para infeces estafiloccicas (incluindo MRSA) e infeces do trato urinrio. A dose recomendada era de 250-1000mg por VO em intervalos de 6 a 12h at no mximo 2g/dia. A novobiocina no est disponvel comercialmente (NOVOBIOCIN, 2009). 42. Free Powerpoint Templates Page 42 (CHAMBERS, 2006) Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais mais comuns com o uso da novobiocina so: Reaes de hipersensibilidade (afetava 10-15% dos pacientes depois de 1 semana de tratamento) , Rash cutneo e urticria Nuseas, vmitos, diarria, eosinofilia e ictercia (devido ao seu metablito inativo) (NOVOBIOCIN, 2009). 43. Free Powerpoint Templates Page 43 Concluso A novobiocina um antibitico que inibe a DNA girase bacteriana e no est disponvel para uso clnico. 44. Free Powerpoint Templates Page 44 Referncias Bibliogrficas CHAMBERS H. F. Amynoglicosides. In: BRUNTON LL, LAZO JS, PARKER KL, eds. Goodman & Gilman: as bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006. p:1039- 1052. DONNELLY A.; BLAGG B.S. Novobiocin and additional inhibitors of the Hsp90 C-terminal nucleotide-binding pocket. Curr Med Chem. 2008;15(26):2702-17. Review. Disponvel em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2729083/?tool=pubmed Acessado em: 04 de dezembro de 2010. EDELSTEIN P.H. Pneumococcal resistance to macrolides, lincosamides, ketolides, and streptogramin B agents: molecular mechanisms and resistance phenotypes. Clin Infect Dis. 2004 May 15;38 Suppl 4:S322-7 Disponvel em: http://www.journals.uchicago.edu/doi/full/10.1086/382687 Acessado em: 04 de dezembro de 2010. GRIFFITH, K. S. et al. Treatment of Malaria in the United States: a systematic review JAMA 2007, 297, 22642277. Disponvel em: http://jama.ama-assn.org/content/297/20/2264.full Acessado em: 04 de dezembro de 2010. HARMS, J.M. et al. Antibiotics acting on the translational machinery. J Cell Sci. 2003;116:13911393 Disponvel em: www.weizmann.ac.il/sb/faculty_pages/Yonath/Harms-2003JCS.pdf Acessado em: 03 de dezembro de 2010. KADOWAKI, M. et al. Reappraisal of clindamycin IV monotherapy for treatment of mild-to- moderate aspiration pneumonia in elderly patients. Chest. 2005 Apr;127(4):1276-82. Disponvel em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed&cmd=historysearch&querykey=21 Acessado em: 03 de dezembro de 2010. KAMINSKA, K.H. et al. Insights into the structure, function and evolution of the radical-SAM 23S rRNA methyltransferase Cfr that confers antibiotic resistance in bacteria. Nucleic Acids Res. 2010 Mar;38(5):1652-63 Disponvel em: h http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2836569/?tool=pubmed Acessado em: 03 de dezembro de 2010.