L’immunosoppresso e l’immunodepressodi fronte alla Candida

Gabriele SgangaDipartimento di Scienze ChirurgicheIstituto di Clinica ChirurgicaDivisione Chirurgia Generale e Trapianti d’organoUniversità Cattolica, Policlinico “A. Gemelli” – Roma

Martin GS et al N Engl J Med 2003;348:1546-54

+500%

Incidence by etiology

Impatto della candidemia (candidosi invasive) nelle UTI

• 1/3 di tutte le candidemie contratte in ospedale• Mortalità associata: 61%; mortalità attribuibile:

49%• Candidemia+ shock: 60% delle morti vs

batteriemia + shock: 46%• Fattori associati a morte: trattamento

inadeguato, biofilm+, Apache score III, Candida non albicans

Guery B, Arendrup M, Auzinger G, Azoulay E, Borges M, Johnson EM, Müller E, Putensen C,  Rotstein C, Sganga G,  Venditti M, Zaragoza R,  Kullberg BJ.Int Care Med, Oct 2008

Distribuzione delle candidemie in ospedale

Autore, anno Studio N°casi %UTI %chirurgia Tortorano, network europeo,

2004 prospettico,

(1997-9) 1942 40.2% 44.7%

Luzzati, monocentrico,

2005 retrospettivo,

(1992-7) 208 (72.1%) (22.5%)

(1998-01) 106 (60.3%) (30.1%)

Almirante, 14 centri,

2005 Prospettico (2000-3) 345 33.0% (33.7%) ……..

Tumbarello, monocentrico,

2007 prospettico (2000-4) 294 34.7% (38.9%) 55.1%

(in arancione il % sul totale dei casi nosocomiali)

Invasive fungal infection

Parenchimal infection

Fungal abscess

Septic profile in high risk pts

Persistent fever despite ant. ther.

Septic Shock

Candida in BAL

Candiduria

Candida in surgical drains

Candida in wound

Candida in cvc

Suppurative phlebitis

FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIOEtàEtàComorbidità (Insuff. resp., IRC, Insuff. Comorbidità (Insuff. resp., IRC, Insuff. epatica)epatica)DiabeteDiabeteMalnutrizioneMalnutrizioneObesitàObesitàFumoFumoImmunodepressione (alcolisti, trapiantati, Immunodepressione (alcolisti, trapiantati, neoplastici)neoplastici)Terapie in atto (FANS, anticoag., …)Terapie in atto (FANS, anticoag., …)Terapie immunosoppressive (steroidi, Terapie immunosoppressive (steroidi, PCT, antirigetto)PCT, antirigetto)Trattamenti ospedalieri cronici (dialisi)Trattamenti ospedalieri cronici (dialisi)Patologia primariaPatologia primariaOcclusione, flogosi, perforazioneOcclusione, flogosi, perforazioneUrgenza/elezioneUrgenza/elezioneDurata intervento (>3h)Durata intervento (>3h)Contaminazione intraoperatoriaContaminazione intraoperatoriaCVCCVC

Sanguinamento massivoSanguinamento massivoEccessiva scheletrizzazioneEccessiva scheletrizzazioneEccessivo uso dell’elettrobisturiEccessivo uso dell’elettrobisturiDiagnosi tardivaDiagnosi tardivaOspedalizzazione preoperatoriaOspedalizzazione preoperatoriaTipo di specialità chirurgicaTipo di specialità chirurgicaChirurgia addominaleChirurgia addominaleDurata intervento >3hDurata intervento >3hContaminazione intraoperatoriaContaminazione intraoperatoriaMateriali protesiciMateriali protesiciDrenaggiDrenaggiTrasfusioni massiveTrasfusioni massiveMonitoraggio invasivoMonitoraggio invasivoIpotensione intraoperatoriaIpotensione intraoperatoria

Nutrizione (PN vs EN)Nutrizione (PN vs EN)

IRAIRA

AsciteAscite

Fattori di rischio relati al paziente

Fattori di rischio relati all’ambiente

Fattori di rischio relati alla fisiopatologia

NUOVI FATTORI DI NUOVI FATTORI DI RISCHIORISCHIO

Interventi chirurgici in categorie di Interventi chirurgici in categorie di pazienti in passato considerati pazienti in passato considerati inoperabiliinoperabili

Grave insufficienza d’organo Grave insufficienza d’organo TrapiantoTrapiantoGrave malattia neoplastica Grave malattia neoplastica chemio-radio-terapiachemio-radio-terapia

preop.preop.Gravi co-morbidità Gravi co-morbidità post-operatorio in post-operatorio in Terapia Terapia

IntensivaIntensiva

Interventi chirurgici più complicati, più Interventi chirurgici più complicati, più demolitivi e di più lunga duratademolitivi e di più lunga durata

Uso estensivo diUso estensivo di materiali protesicimateriali protesici

Emotrasfusioni ed emoderivatiEmotrasfusioni ed emoderivati

Pazienti più Pazienti più compromessicompromessi

metabolicamente ed metabolicamente ed immunologicamente in immunologicamente in

cui si effettuano cui si effettuano interventi terapeutici interventi terapeutici

più complessipiù complessi

Distribuzione dei posti letto negli ospedali USA: variazione negli anni

36

40

38

42

44

46

48

50

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995anno

B

N°

med

io d

i pos

ti le

tto

in U

TI

356

358

360

362

364

366

368

370

372

374

A

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 anno

N°

med

io d

i pos

ti le

tto

Archibald et al. Clin Infect Dis 1997; 24: 211-215.

Programma di chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia nel trattamento del cancro Programma di chemio-radioterapia neoadiuvante e chirurgia nel trattamento del cancro del retto del retto

CASO 1: M; 75 aa;

uTuT33 N N00

yuTyuT11 N N00

ypT1 N0 TRG 3

Cancro del colon-retto: attuali percorsi diagnostico-terapeutici e follow-upCancro del colon-retto: attuali percorsi diagnostico-terapeutici e follow-up

Manifestazioni cliniche della SIRSManifestazioni cliniche della SIRS

• Temperatura corporeaTemperatura corporea < 36°C o > 38°C

• Frequenza cardiacaFrequenza cardiaca > 90 battiti/min.

• TachipneaTachipnea (FR > 20 atti/min.)

o iperventilazioneiperventilazione (PaCO2 < 32 mmHg)

• Conta dei globuli bianchiConta dei globuli bianchi >12000 o <4000

o neutrofili immaturineutrofili immaturi > 10%

“Trauma chirurgico” INIBIZIONI IMMUNOLOGICHE

Sistema Reticolo EndotelialeSistema Reticolo Endoteliale Opsonine seriche (Fibronectina)Opsonine seriche (Fibronectina) Immunità ritardataImmunità ritardata Chemiotassi neutrofiliChemiotassi neutrofili Numero e attività linfocitiNumero e attività linfociti Risposta linfocitaria a mitogeniRisposta linfocitaria a mitogeni Shift Th1/Th2 Th2Shift Th1/Th2 Th2 (Decker D Surgery,

1996)

Lee SW Surg End, 17(12):1996-2002, 2003

L’isolamento sempre più L’isolamento sempre più frequente, nei frequente, nei reparti di terapia reparti di terapia

intensiva,intensiva, di di microrganismi microrganismi multiresistentimultiresistenti spesso richiede spesso richiede terapie antibiotiche combinate terapie antibiotiche combinate

e prolungate per la loro e prolungate per la loro eradicazioneeradicazione

20032003 ##IsolatesIsolates

MRSAS. aures

VRE.

faecium

VRE. faecalis

ESBLE. coli

ESBLK.

pneumo

GEMELLIGEMELLI 23222322148/299148/299

49.4%49.4%34/7534/75

45.3%45.3%4/1724/172

2.3%2.3%51/22351/223

22.8%22.8%28/8428/84

33.3%33.3%

MEDICALMEDICAL

WardsWards10871087

87/18187/181

48%48%11/3011/30

36.6%36.6%2/902/90

2.2%2.2%16/14116/141

11.3%11.3%15/4815/48

31.2%31.2%

SURGICALSURGICAL

WardsWards960960

46/9846/98

46.9%46.9%17/3517/35

48.5%48.5%2/572/57

3.5%3.5%34/7134/71

47.8%47.8%12/3312/33

36.3%36.3%

ICUICU 27527515/2015/20

75%75%6/106/10

60%60%0/250/25

0%0%1/111/11

9%9%1/31/3

33%33%

BATTERI RESISTENTI ISOLATI BATTERI RESISTENTI ISOLATI POLICLINICO GEMELLIPOLICLINICO GEMELLI

20032003 ##IsolatesIsolates

MRSAS. aures

VRE.

faecium

VRE. faecalis

ESBLE. coli

ESBLK.

pneumo

GEMELLIGEMELLI 23222322148/299148/299

49.4%49.4%34/7534/75

45.3%45.3%4/1724/172

2.3%2.3%51/22351/223

22.8%22.8%28/8428/84

33.3%33.3%

MEDICALMEDICAL

WardsWards10871087

87/18187/181

48%48%11/3011/30

36.6%36.6%2/902/90

2.2%2.2%16/14116/141

11.3%11.3%15/4815/48

31.2%31.2%

SURGICALSURGICAL

WardsWards960960

46/9846/98

46.9%46.9%17/3517/35

48.5%48.5%2/572/57

3.5%3.5%34/7134/71

47.8%47.8%12/3312/33

36.3%36.3%

ICUICU 27527515/2015/20

75%75%6/106/10

60%60%0/250/25

0%0%1/111/11

9%9%1/31/3

33%33%

da sangue, cvc, ferite, drenaggida sangue, cvc, ferite, drenaggi

Multiple Antibiotic FailureMultiple Antibiotic FailureP

ati

en

ts C

om

ple

xit

yP

ati

en

ts C

om

ple

xit

y

R3R3R2R2R1R1

MAF

G. Sganga, 2007 Hospital ComplexityHospital Complexity

PreoperatorioFattori di rischioColonizzazione

IntraoperatorioContaminazioneDurataPerdite ematicheCorpi estranei Postoperatorio

SIRSICUComplicanza

Infezione FunginaCOMPLICANZA

America’s age wave is comparatively small.America’s age wave is comparatively small.America’s age wave is comparatively small.America’s age wave is comparatively small.

12%

16%

13%

16%19%

20% 20%20%

24%27% 27%

31%

39% 39%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

US UK Canada France Germany Italy Japan

2005 2050

Percent of the PopulationAged 65 or Over, by Country

Source: UN (2005)

ETA’

Immunological defence

Ward: 40 beds (General surgery, kidney and liver transplant pts)

5 : 80 Y F: Multiple intraabodominal surgical proceduresC. albicans: drains, wound, blood, urine, cvc

21 : 82 Y M: Miles for cancer (Groshong, reoperation)C. albicans: wound, drains

22 : 75 Y M: Pancreasectomy for cancer (ICU)C. albicans: drains, BAL

25 : 85 Y F:Urinary tract sepsisC. albicans: urine, blood, cvc

29 : 78 Y M: Dyabetic foot (Sepsis)C. albicans: wound, blood

32 : 33 Y M: Kidney transplantationC. albicans: urineC. tropicalis: cvc

40 : 32 Y F: Liver transplantation (Fulminant hepatitis)C. albicans: mouth, esophagous

September 30, 2006

Neutropenia

Cateteri centrali

Colonizzazione da Candida

Antibiotici ad ampio spettro

Durata degenza in ICU

Ventilazione meccanica

Trasfusioni ripetute

Emodialisi

Diabete

Corticosteroidi

Immunosuppressori

Nutrizione parenterale

Cateteri urinari

JL Vincent et Al, Int Care Med 1999, 24: 206-216

INFEZIONI DA CANDIDAFATTORI DI RISCHIO

THERAPEUTIC MODALITIES RELATED TO THE RISK OF FUNGAL INFECTIONS

Use of broad-spectrum antibiotics Suppression of intestinal bacterial flora Parenteral nutrition Mechanical ventilation Multiple blood transfusion Hemodyalisis Corticosteroids Immunosuppressants Antacids and/or H2 blockers

Predisposing Factors: Providing Predisposing Factors: Providing a Route/ Sourcea Route/ Source

AAntibioticsntibiotics BBurns and other skin problemsurns and other skin problems CCatheter- related problemsatheter- related problems DDevices (prosthetic)evices (prosthetic) EEffects on mucosal integrityffects on mucosal integrity FFungus isolated previouslyungus isolated previously

Inducing ImmunosuppressionInducing Immunosuppression

AAIDSIDS BBone marrow/ organ transplantationone marrow/ organ transplantation CCancer: Leukemia, lymphoma etcancer: Leukemia, lymphoma etc DDrugs: Cytotoxic drugs,steroids etcrugs: Cytotoxic drugs,steroids etc EEndocrine related: Diabetesndocrine related: Diabetes FFailure of organs: multi-organailure of organs: multi-organ

Summary: Predisposing FactorsSummary: Predisposing Factors

Route/SourceRoute/Source ImmunoImmuno CombinationCombination

AAntibioticsntibiotics AAIDSIDS Premature Premature neonatesneonates

BBurns & other urns & other skin problemsskin problems

BBone marrow one marrow & others& others

ICUICU

CCathetersatheters CCancerancer More elderlyMore elderly

DDevices evices (Prosthetic)(Prosthetic)

DDrugsrugs

EEffects on ffects on mucosae mucosae

EEndocrinendocrine

FFuunngus gus isolated prev.isolated prev.

FFailure of ailure of organsorgans

PATOGENESI DELL’INFEZIONE DA CANDIDA

Prevalente:

endogena

(colonizzazione precede infezione)

Possibile:

esogena

(legata a terapia infusionale - TPN)

Trasmissione ?

ExtrinsecExtrinsecBarriersBarriers

IntrinsecIntrinsecBarriersBarriers

TranscellTranscellularular

PathwayPathway

ParacellularParacellularPathwayPathway

Tight Junction orTight Junction orzonula occludenszonula occludens

Unstirred layer,Unstirred layer,Mucous, IgAMucous, IgA

SCHEMATIC ILLUSTRATION SCHEMATIC ILLUSTRATION OF INTESTINAL EPITHELIAL OF INTESTINAL EPITHELIAL

BARRIERBARRIER

COLONIZZAZIONE

Candida colonization index (CI)

N° di sedi (escluso sangue) colonizzate da Candida

N° di sedi indagate

Candida corrected colonization index (CCI)Tiene conto anche della densità della crescita nelle colture

CI xN° di sedi con crescita ad alta densità

N° sedi con crescita di candida

D.Pittet et al. Ann Surg 1994; 220: 751-758

D.Pittet et al. Ann Surg 1994; 220: 751-758

11 pazienti con infezione da

Candida

18 pazienti con colonizzazione da

Candida

Fattori di rischio (p< 0.05)

APACHE II28±6 17±4gg. ter. antib.35±14 16±13

Candida col.index0.70±0.17 0.47±0.17morte 30 gg6 (55%) 2 (11%)

Analisi multivariata

APACHE II OR per punto 1.03 (1.01- 1.05)

Candida col.index OR 4.01 (2.16-7.45)

“Candida score”

Cristobal L et Al: Crit Care Med, 34(3): 730-737, 2006

1699 ICU patients

Predictors of proven candidal infection: odds ratio

Surgery 2.71

Multifocal colonization 3.04

Total Parenteral Nutrition 2.48

Severe sepsis 7.68

MICOSI NOSOCOMIALI OSPEDALE (US)

CANDIDA SPP 78,3 %

C. Albicans 59,7%

altre specie Candida 18,6%

ASPERGILLUS SPP 1,3%

Beck-Sagué et al, J Infect Dis 1993, 167: 1247-1251

70%70%

30%30%

40%40%

6.6%6.6%

CANDIDACANDIDAALBICANSALBICANS

CANDIDACANDIDAPARAPSILOSISPARAPSILOSIS

CANDIDACANDIDATROPICALISTROPICALIS

CANDIDACANDIDAKRUSEIKRUSEI

Candida infection in intra-abdominal sepsis Candida infection in intra-abdominal sepsis

1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995

0.01

0.02

0.03

0.04

Voss Europ J Clin Microbiol Infect Dis 1996

Candidemia in 5 dutchUniversity Hospitals

Episodes/1000 patient-days

C. albicans

C. non-albicans

0

50

100

With Candidemia Without Candidemia

Wey SB et al. Arch Intern Med. 1989;149:2349-2353.

57%

19%

Mo

rta

lity,

%

N = 88

Candidiasis:Attributable Mortality Rate

ADULTS

Candida Mortality Rates by SpeciesAdult (N=1447) vs. Pediatric (N=144)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Adults

Pediatrics

Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:634-643.

C. Albicans C. TropicalisC. Parapsilosis C. Glabrata

Candidiasis: Mortality by Species

20032003 ##IsolatesIsolates

albicans glabrata tropicalis krusei parapsilosis

GEMELLIGEMELLI 301930192008/30192008/3019

66.5%66.5%374/3019374/3019

12.4%12.4%148/3019148/3019

4.9%4.9%134/3019134/3019

0.4%0.4%102/3019102/3019

3.4%3.4%

MEDICALMEDICAL

WardsWards14311431

944/1431944/1431

66%66%183/1431183/1431

12.7%12.7%81/143181/1431

5.6%5.6%81/143181/1431

0.5%0.5%49/143149/1431

3.4%3.4%

SURGICALSURGICAL

WardsWards261261

160/261160/261

61.3%61.3%37/26137/261

14.1%14.1%15/26115/261

5.7%5.7%8/2618/261

0.3%0.3%22/26122/261

8.4%8.4%

Out-Out-patientspatients 10791079

752/1079752/1079

69.7%69.7%121/1079121/1079

11.2%11.2%27/107927/1079

2.5%2.5%48/107948/1079

0.4%0.4%25/107925/1079

0.23%0.23%

ICUICU 248248151/248151/248

61%61%33/24833/248

13.3%13.3%23/24823/248

9.2%9.2%15/24815/248

0.6%0.6%7/2487/248

0.3%0.3%

20032003 ##IsolatesIsolates

albicans glabrata tropicalis krusei parapsilosis

GEMELLIGEMELLI 301930192008/30192008/3019

66.5%66.5%374/3019374/3019

12.4%12.4%148/3019148/3019

4.9%4.9%134/3019134/3019

0.4%0.4%102/3019102/3019

3.4%3.4%

MEDICALMEDICAL

WardsWards14311431

944/1431944/1431

66%66%183/1431183/1431

12.7%12.7%81/143181/1431

5.6%5.6%81/143181/1431

0.5%0.5%49/143149/1431

3.4%3.4%

SURGICALSURGICAL

WardsWards261261

160/261160/261

61.3%61.3%37/26137/261

14.1%14.1%15/26115/261

5.7%5.7%8/2618/261

0.3%0.3%22/26122/261

8.4%8.4%

Out-Out-patientspatients 10791079

752/1079752/1079

69.7%69.7%121/1079121/1079

11.2%11.2%27/107927/1079

2.5%2.5%48/107948/1079

0.4%0.4%25/107925/1079

0.23%0.23%

ICUICU 248248151/248151/248

61%61%33/24833/248

13.3%13.3%23/24823/248

9.2%9.2%15/24815/248

0.6%0.6%7/2487/248

0.3%0.3%

MICETI ISOLATIMICETI ISOLATIPOLICLINICO GEMELLIPOLICLINICO GEMELLI

da sangue, cvc, ferite, drenaggida sangue, cvc, ferite, drenaggi

Incidenza delle BSI sostenute da C. albicans e da Candida non-albicans presso il Policlinico “

A. Gemelli” (1999-2002)

0

20

40

6080

100

120

140

160

1999 2000 2001 2002

Anno

Num

ero

BS

I

C. albicans Candida non-albicans

Prophylaxis

Pre-emptive therapy

Therapy

Empirical therapy

Selective therapy

RISK FACTORS FORINTRA-ABDOMINAL CANDIDIASIS

Recurrent gastrointestinal perforations

Anastomotic leakages

Surgery for acute pancreatitis

Splenectomy

TransplantationCalandra T et al, Lancet 1989, ii: 1437-1440

Mortality rate: 27-77 %

3 recent positive studies

Eggiman et al.: HIGH-risk surgical patients

Garbino et al.: General ICU patients

Pelz et al.: HIGH-risk SICU patients

Prophylaxis in critically ill non-neutropenic pts

Prophylaxis in non-neutropenicICU patients ?

Studies: Liver Studies: Liver TransplantationTransplantationProphylactic Fluconazole vs. PlaceboProphylactic Fluconazole vs. Placebo

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70

FluconazolePlacebo

Fluconazole

108 107 102 100 99 98 98 97

Placebo 104 95 77 73 64 63 61 59Winston Ann Intern Med 1999;131:729

Pati

ents

wit

hout

infe

ctio

n (

%)

Days

Impact of late treatment

Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

• 46 candidémies• Traitement précoce

(<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première

hémoc+

Conclusioni

Trapianti di fegato periodo 2000-2006136 trapianti in 133 pazienti

CANDIDEMIE

November 30, 2006

1 : 33 Y G : 1 C. albicans 2 : 33 Y G: 1 C. albicans 3 : 33 Y M: 3 C. albicans 4 : 33 Y P: 2 C. albicans 5 : 33 Y M: 8 C. albicans; 1 A. terreus (liq. Pleurico) 6 : 33 Y M: 2 C. albicans 7 : 32 Y M: 8 C. albicans 8 : 33 YM: 2 C. albicans 9 : 33 DM: 4 C. albicans; 1 C. glabrata10 : 33 DO: 8 C. albicans11 : 33 LP: 9 C. albicans12 : 33 YU: 3 C. albicans13 : 44 YR: 3 C. albicans; 2 C. parapsilosis; 1 C. glabrata

9.7 % dei pazienti; 9.5 % dei trapianti

Conclusioni