Lez. 9 Genetica di popolazione

8/7/2019 Lez. 9 Genetica di popolazione

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GENETICA DIPOPOLAZIONE



GENETICA DI POPOLAZIONI Per la Genetica l¶individuo è l¶espressione dei contenuti

ereditari della sua famiglia ma anche delle caratteristicheereditarie della popolazione di origine:

INDIVIDUO FAMIGLIA POPOLAZIONE SPECIE Le popolazioni presentano vari gradi di variabilità:

ETEROZIGOSITA¶, VARIANTI FENOTIPICHE (elettroforetiche,immunologiche) VARIANTI MOLECOLARI (DNA non

informativo)

La sola fonte della variabilità è la MUTAZIONE . Tutti i

meccanismi evolutivi, tra cui la riproduzione sessuata,agiscono aumentando la variabilità delle popolazioni

Lo studio delle frequenze alleliche per determinati loci (CCR5,PKU, th, CF,ecc ) nelle varie popolazione ha evidenziato le

direzioni dei flussi migratori storici e le selezioni operate dalle



VARIABILITA¶ GENETICA NELLE POPOLAZIONI

La Genetica di popolazione studia la distribuzione dei geni nellepopolazioni, la frequenza dei geni e dei genotipi e i meccanismi per cui queste frequenze possano mutare o restare immutate

I cromosomi umani e i loci genici in essi localizzati (AB0,

HbA, Rh,ecc) sono identici in tutti gli individui della specieumana . Quello che differenzia le variepopolazioni, sub popolazioni, gruppi etnici,«.. sono i diversi tipi di alleli , le loro frequenze ai vari loci e variazioni a livello

del DNA non informativo . Di solito i tipi di alleli nellepopolazioni sono gli stessi: quello che cambia è la lorofrequenza relativa

Talvolta in piccoli gruppi etnici si notano drammatiche differenze di frequenza per alleli neutri (AB0) e per alleli responsabili di gravi

patologie

, conseguenza di storie di isolamento genetico



POOL GENICO e calcolo di frequenze allelicheL¶insieme di tutti gli alleli a un particolare locus presenti

nella intera popolazione = pool genico di una popolazionePer i loci autosomici la grandezza del pool è rappresentata dal doppio del numero degli individui appartenenti allapopolazione: Es. gene W.T. per il recettore delle citochine CCR 5 e

l¶allele mutato ¨CCR5 CCR5/CCR 5 647 x 2

CCR5/¨CCR5 134 x 1+1

¨CCR5/¨CCR5 . 7 x 2

total 788 1576

N° individui n°alleli Frequenza allele w.t. CCR5(2 x 647)+(1 x 134) = 0.906

. 788 x 2

Frequenza allele ¨CCR5

(2 x 7)+(1 x 134) = 0.094. 788 x 2

Freq. Genotipiche = n° indiv./totale

. 0.821 0.168 0.019

(647 / 788) (134 / 788) (7 / 788)

In questa popolazione il

Locus CCR5 è

POLIMORFICO



Il recettore CCR5 e infezione HIV

Entrata del virus HIV nella cellula mediante i recettori CD4 e CCR5

recettore

configurazione

legame Adesioneallamembrana

Penetrazionenel citoplasma

Il CCR5 è un recettore glicoproteico presente sulla membrana dei linfociti T. Laparticella virale prima riconosce il recettore CD4 poi attraverso CCR5 apre sulla

membrana un varco per l'ingresso al virus hiv. La mutazione CCR532 rende immuni alla infezione HIV

CCR532 un allele altamente polimorfico (> del 10%) nelle popolazioni

nord europee a basso polimorfismo nel sud Europa (<6%)

La mutazioe del CCR5 32,(delezioneparziale) codificaun polipeptideche impediscel'aggancio tra il virus e il linfocita. Laforma 32 del CCR5 sbarra l' accesso allacellulaimpedendo il passaggiosuccessivo al riconoscimento

tra il recettore

Eventi sequenziali



POLIMORFISMO: DEFINIZIONE

Un locus genico si definisce POLIMORFICO quandopossiede almeno due alleli e quello più raro è presentenella popolazione con una frequenza non inferiore al 1%(0.01)

Se la frequenza di un allele nella popolazione è superiore al tasso di mutazione spontanea e se il suo valore è � al 1% si tratta di

polimorfismo

La differenza tra tasso di mutazione spontanea e polimorfismo èdato dalla FREQUENZA della mutazione nella POPOLAZIONE

A = wt. ; a = 1�10-6 mutazione

A = wt. ; a = 1�10- 4 mutazione

A = wt.: 0.99 ; a = 0.01 POLIMORFISMO : a = locuspolimorfico



GENETICA DI POPOLAZIONE : le frequenze allelichein equilibrio di Hardy- Weinberg

1. Se in una popolazione gli incroci sono casuali , per unlocus A/ a i gameti e di tipo A e a si unirannocasualmente 2. Se la frequenza di A = p e lafrequenza di a =(1-p)= q=0,3 la probabilità che ungamete A incontri uno A = p2

A (p)0,7

a (q)

0.3

A (p) a (q)

AA p2

Aa pq

0.21

Aa

pq

0.21

aa q2

0.09

0.49

p2 + 2pq + q2 = 1

AA + 2Aa + aa

0,49 0,42 0,09Dopo 1 sola generazionedi accoppiamenti casuali la distribuzione degli

alleli e dei genotipi è in



In una popolazione in equilibrio di Hardy-Weinberg lefrequenze degli alleli A(p) e a(q) determinano le frequenz

dei genotipi

Frequenze alleliche e genotipiche



Implicazioni della legge di Hardy-Weinberg

1. Le frequenze dei tre genotipi AA, Aa, aa sono date dallosvolgimento del binomio (p + q)2 cioè p2 + 2pq + q2

2. Le proporzioni dei genotipi non cambiano da una

generazione all¶altra: le frequenze genotipiche restanocostanti , all¶equilibrio, se le frequenze alleliche p e qrimangono costanti 3. Uso della legge di H.W nella consulenza genetica per

malattie autosomiche recessive: p.e. PKU. Dal conto degli omozigoti affetti nella popolazione si risale ai portatori asintomatici della mutazione, al numero atteso di neonati affetti e all¶esigenza di screening mirati. In Irlanda: affetti

PKU = q2

=1/4500 q =¥ 1/4500 = 0,015 p = 1-q = 0,985 =



FATTORI CHE ALTERANO L¶EQUILIBRIODI HARDY-WEINBERG

Dimensioni ridotte delle popolazioni di (Deriva genetica eerrore di campionamento)Alto tasso di mutazioni spontanee (introduzione di nuovi alleli) Differenziale capacità di accoppiamento per i diversi

genotipi (isolamento culturale, genetico o ambientale contro unfenotipo/genotipo) Migrazioni di alto di numero individui originari di popolazioni con frequenze alleliche moltodiverse ( rapida alterazione )

1

2

3

4

Consanguineità, accoppiamenti tra consanguinei, altera lefrequenze dei genotipi, ma non le frequenze alleliche.

5

La maggior parte di questi fattori induce cambiamenti casuali delle frequenze alleliche e genotipiche, non prevedibili, non

adattativi, neutri, che non rappresentano un vantaggio per la



LA SELEZIONE NATURALE forza trainante dell¶Evoluzione ADATTATIVA

1. Tutti gli organismi producono più progenie di quanta ne sopravviva o possa riprodursi

2. Gli organismi differiscono per le loro capacità di

sopravvivenza e di riproduzione in base al lorogenotipo3. In ogni generazione i genotipi più adatti allasopravvivenza e riproduzione IN QUEL DETERMINATO

AMBIENTE saranno più rappresentati e contribuirannomaggiormente alla progenie successiva

4. Quindi gli alleli portati da quei genotipi aumenteranno la

loro frequenza nel corso delle generazioni



ADATTAMENTO EVOLUTIVO

Parametri per misurare le capacità di adattamentoevolutivo all¶interno di una popolazione

VITALITA¶:probabilità che lo zigote

sopravviva fino allariproduzione

FERTILITA¶ : N° medio di progenie di ungenotipo

SELEZIONE (s)FITNESS ( W) Idoneità biologicaValutata in

Coefficiente di selezione contro oa vantaggio di unfenotipo/genotipo



IL VANTAGGIO DEGLI ETEROZIGOTI: ETEROSI

Per un locus con due alleli

Ae

anella popolazione sono presenti tre

genotipi

AA Aa aa

Se l¶allele adetermina unapatologia (es. th) il genotipo aa non si

riproduce e sottrae i sui alleli dal pool genico

Non aff etti Aff etti

Selezione contro un autosomico recessivo letale

In presenza di malaria: vantaggio dell¶eterozigote

AA Aa aaNon aff etti Aff etti

Il genotipo aa è letaleper patologiagenetica, il genotipo

AA contrae la malaria:entrambi sottraggonoi loro alleli dal pool genicoResistenti al protozoo

Plasmodium f.

Solo il genotipo Aa contribuisce

con i suoi alleli al pool

3/4 A, 1/4

½ A , ½ a



FITNESS e coefficiente di SELEZIONE

FITNESS W Coeff. di SELEZIONE = S

n°individui 16 10 20 riprodottisi.

N°figli 128 40 40f igli/adulto (128/16) 8 (40/10) 4 (40/20) 2

W 8/8 4/8 2/8

(valore magg.) 1 0,5 0,25

S = (1-W ) 0 0,5 0,75

genotipi AA Aa aa

La SELEZIONE agisce con tre meccanismi 1. Selezione controun carattere recessivo 2. Superiorità (vantaggio)

dell¶ eterozigote 3. Selezione contro un carattere dominante



SELEZIONE CONTRO UN FENOTIPOBiston Betularia prima e dopo l¶industrializzazione in

Inghilterra



Tipi di Selezione direzionaleI risultati della selezione naturale dipendono dalle f itness

relative dei tre genotipi AA, Aa, aa

1. L¶allele dominante A conferisce un vantaggio di fitness ± i genotipi AA e Aa sono equivalenti e conidoneità biologia superiori al genotipo aa A a

2. L¶allele recessivo a conferisce un vantaggio di fitness ± i genotipi AA e Aa sono equivalenti e conidoneità biologica inferiore al genotipo aa

A a

La selezione direzionale sposta la media della distribuzione dei fenotipi nella stessa direzione della selezione (dimensioni del cervello umano, ecc). Meccanismo selettivo utilizzatato comepressione artificiale in allevamento (produzione di latte, di lana,«) ein agricoltura ( varietà di soia a basso contenuti di lipidi, resa del granturco,«)



Selezione e tasso di mutazione

Selezione contro un allele dominante: ACONDROPLASIA

Gli individui affetti hanno capacità riproduttiva con valore di fitness =0,20; coefficiente di Selezione = 0,80 ; tasso di mutazione spontanea =4.10 -5 Solo il 20% degli alleli mutati è trasmesso alla successivagenerazione, ma la frequenza della sindrome non diminuisce perché

rimpiazzata da neo mutazioni

Le mutazioni ricorrenti e la selezione naturale agiscono comeforze opposte nei confronti di alleli sfavoriti dall¶ambiente

la mutazione aumenta la frequenza la selezione la diminuisce

All¶equilibrio il N° degli alleli aggiunti dalla mutazione è bilanciato daquelli rimossi dalla selezione

Selezione contro un allele recessivo letale X-linked : DMDLa selezione agisce contro i emizigoti e NON contro le eterozigoti. 1/3degli alleli mutati è portato dai e 2/3 dalle . Poiché i non si riproducono, si può prevedere che 1/3 degli individui con questa patologia

portino una neomutazione e che la loro madre sia geneticanente non



SELEZIONE STABILIZZANTE Forza evolutiva CONSERVATIVA che tende a mantenere nella

media la distribuzione fenotipica, agendo contro i fenotipi estremi Il fenotipo medio della popolazione non cambia ± La variabilità diminuisce

Esempi nell¶uomo:

Il peso alla nascita: alto tasso di mortalitàneonatale (scala log) per peso alla nascitainferiore a 900 grammi e superiore a 4.500 grammi. Il range con tasso di mortalità più basso ècompreso tra 3000 e 3600 g di peso

100

50

10

1850 3120 3630 4.500

peso in g

Settimane di gestazione: un neonato è considerato a termine se nato tra la

37° e la 42° settimana di gestazione.Nei parti pre-termine o protratti lamadre e il neonato corrono rischi di varia entità

Livelli di pressione sanguigna: i livelli normali devono esseresuperiori a 120/80mmHg e inferiori a 140/90. Valori più alti o più bassi

sono sintomi di patogenicità

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