Leucemia Mieloide Crónica - revistaamicac.comrevistaamicac.com/Sindrome Mieloproliferativos...
Transcript of Leucemia Mieloide Crónica - revistaamicac.comrevistaamicac.com/Sindrome Mieloproliferativos...
Leucemia
Mieloide
Crónica:
Dr. Dagoberto Cisneros M
Jefe del Servico de
Hemato – Oncología
Hospital Escuela
Roberto Calderon G
Managua, Nicaragaua
Resultados de IRIS(N Engl J Med 2003;348(11):994-1004
2003
1a. Descripción de
LGC
1845 Confirmación del
potencial cancerígeno
de Bcr-Abl
1990
Identificación de
PBrc-Abl
1985
Reconocimiento
de la t(9;22)
1973
Descubrimiento del
Cromosoma Ph
1960
Tratamiento
específico
2001
Marco histórico
Modificado de Druker, ASCO 2001Mec. de
resistencia
AMN107 /Nilotinib
Dasatinib
2005
Leucemia Mieloide Crónica
• Incidencia: 1-2/100,000 habitantes
• 15% de las leucemias en adultos
• Edad media: 53 años (rango 45-55)
• 85% Pts diagnosticados en fase crónica
• 50% Pts diagnosticados con pruebas de
labotorio rutinarias
• Fases (duración media)
Crónica Acelerada Blástica
(4-6 años) (1 año) (3-6 meses)
Faderl S. et al. N Engl J Med 1999;341(2):165-172
Leucemia Mieloide Crónica
Diagnóstico
• Anemia normo-normo
• Ocasionalmente hay eritrocitosis
• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)
• Eosinofilia y basofilia
• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)
• Trombocitopenia es poco frecuente
• Hiperuricemia
• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica
• Cromosoma Filadelfia
• Rearreglo molecular de BCR/ABL
• Fosfatasa alcalina de los leucos baja
• Vitamina B12 muy alta
Leucemia Mieloide Crónica
Diagnóstico
• Anemia normo-normo
• Ocasionalmente hay eritrocitosis
• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)
• Eosinofilia y basofilia
• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)
• Trombocitopenia es poco frecuente
• Hiperuricemia
• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica
• Cromosoma Filadelfia
• Rearreglo molecular de BCR/ABL
• Fosfatasa alcalina de los leucos baja
• Vitamina B12 muy alta
Leucemia Mieloide Crónica
Diagnóstico
• Anemia normo-normo
• Ocasionalmente hay eritrocitosis
• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)
• Eosinofilia y basofilia
• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)
• Trombocitopenia es poco frecuente
• Hiperuricemia
• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica
• Cromosoma Filadelfia
• Rearreglo molecular de BCR/ABL
• Fosfatasa alcalina de los leucos baja
• Vitamina B12 muy alta
Leucemia Mieloide Crónica
Diagnóstico
• Anemia normo-normo
• Ocasionalmente hay eritrocitosis
• GB > 30 x 109/Lt (generalmente 100-300 x 109/Lt)
• Eosinofilia y basofilia
• 50% tiene trombocitosis (> 1 millon)
• Trombocitopenia es poco frecuente
• Hiperuricemia
• Medula osea hipercelular c/hiperplasia granulocítica
• Cromosoma Filadelfia
• Rearreglo molecular de BCR/ABL
• Fosfatasa alcalina de los leucos baja
• Vitamina B12 muy alta
Cromosoma Filadelfia: t(9;22) (q34;q11)
9
22
SURVIVAL IN Ph-POSITIVE vs. Ph-NEGATIVE CML (1965-2000)
YEARS
PE
RC
EN
T S
UR
VIV
ING
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TOTAL DEAD
Ph+ 1590 646
Ph- 439 266
64 MONTHS18 MONTHS
SURVIVAL BY PH AND BCR STATUS IN CML
YEARS
PE
RC
EN
T S
UR
VIV
ING
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TOTAL DEAD
Ph+ 1590 646
Ph-/BCR+ 32 16
Ph-/BCR- 146 67
20 Months 52 Months 64 Months
Cromosoma Filadelfia: t (9;22) (q34;q11)
Cromosoma 9
Cromosoma 22
BCR
ABL ABL
ABL ABL ABLABL
ABLABL
+
Cromosoma 22Cromosoma Ph
Cromosoma Filadelfia: t (9;22) (q34;q11)
Ph
ProteínaBCR-ABL
BCR-ABL
Proteínas del
citoesqueleto
P
MYC
?
P
RAS-GAP
RAS-GTP
SAPKP
CBL CRK
PI3K P
BAD
14-3-3
P
BCLXL
14-3-3Mitocondria
BCLXL
BAD
RAS-GDP
AKT
ERK
P
STAT1+5P
GRB-2
SOS
SHC DOK CRKL
PMEK1/2
P RAF-1
ADN
Vías activadas en células (BCR-ABL)+
Modificado de Deninger et al. Blood 2000;96(10):3343-56
Proteína ABL
Señales Internas
(intracelulales)
Señales Externa
(extracelulales)
ABL
Ciclo Celular
Apoptosis
Proteína Bcr-abl TirosincinasaATP
P210 Bcr/Abl
Substrato
PO4
Transformación leucémica
abl
Proteína Bcr-abl Tirocinocinasa
P210
Bcr/Abl
Adhesion alterada
Activacion / Proliferacion
Inhibicion de apoptosis
Modificado de Deninger et al. Blood 2000;96(10):3343-56
Metas del tratamiento LGC
1.- Estabilizar las cuentas de la SP (respuesta hematológica)• Leucocitos normales
Ausencia de formas inmaduras
Erradicación de los signos y síntomas de la enfermedad
Mantenimiento de ésta respuesta > 4 semanas
2.- Desaparición del cromosoma Ph (Respuestas mayores se
asocian a un incremento en la sobrevida)• Respuesta Citogenética Completa (RCC):
– eliminación del cromosoma Ph
Repuesta Citogenética Parcial (RCP): 1% a 35% metafases con Ph+ (al menos 20 metafases analizadas)
Respuesta Citogenética Mayor (RCM): RCC + RCP
Nuevas definiciones de respuesta
en LMC en la era de imatinib
• RHC: CH normal sin evidencia de enfermedad extramedular
• *RCg mínima: 66-95% Ph+
• *RCg menor: 36-65% Ph+
• *RCg parcial: 1-35% Ph+
• *RCg completa: 0% Ph+
• R Molecular mayor: > 3-log de BCR-ABL mARN
• RM completa: Negatividad por RT-PCR
* Basado en análisis de 20 metafases
Leucemia Mieloide CrónicaTratamiento
• Quimioterápia– Hidroxiurea
– Busulfán
• INFa+Ara-C
• Transplante allogenéico de médula ósea
• Tratamiento dirigido a alteraciones moleculares– Inhibidores de tirocino cinasas de 1ª generación:
• Imatinib
– Inhibidores de TC de 2a generación• Dasatinib
• Nilotinib
– Inhibidores de TC de 3ª generación• MK0457
• ON012380
RHC 90%
RCg 0%
IFN-a + Ara-C en LGC: Resultados
Parámetro IFN-a IFN-a/Ara-C
No.Pts/est 1632/9 700/6
% RHC: 60 72
% RCG:
mayor 22 42
completa 14 24
Tratamiento dirigido a alteraciones moleculares
STI 571, Imatinib
Imatinib: Mecanismo de Acción
STI-571
ATP
ATP
P210 Bcr/Abl
P210 Bcr/Abl
SubstratoSubstrato
PO4
ActivaciónTransformación leucémica
International Randomized Study of Interferon and
STI571 (IRIS)N Engl J Med 2003;348(11):994
• 177 hospitales
• 16 países
• 1106 pacientes
• LGC Ph+ en fase crónica clínica
–Otras alteraciones CG
• Junio del 2000 - Enero del 2001
• Mediana de seguimiento 19 meses.
% Respuesta IFN-a+AraC Imatinib
(n=553) (n=553)
RHC 55.5 95.3
RC mayor 22.1 85.2
RCGc 8.5 73.8
RCGp 13.6 11.4
Respuesta Molecular al tratamiento con
Imatinib
N Engl J Med 2003;349(15):1423-32
PFS (without AP/BC)
EFS (without event)
% w
ithout event
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months since randomization
0 12 24 36 48 60 72 84
83%
93% (90-95)
(80-86)
Actualización IRIS 6 años: EFS and PFS
AP/BC, accelerated phase/blast crisis; EFS, event-free survival; PFS, progression-free survival
Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation
Estimated rate at 72 months (with 95% CI)
Actualización IRIS 6 años: Supervivencia global
(Principio ITT)
Estimated overall survival
at 6 years is 88%
(95% considering only CML-
related deaths)
Only 38 (7%) patients lost to
follow-up by 5 years
(incl. 3% after BMT, 4% non-CML related)
CML-related deaths
All deaths
Alive, %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Months Since Randomization
0 12 24 36 48 60 72 84
Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation
(incl. 3% after BMT, 4% non-CML related
Opciones de tratamiento en LMG: 2010
RHC RCgC Rmmay RMC
QTx
IFN +
Ara-C
Imatinib,
Dasatinib,
Nilotinib
TALLO
Imatinib,
Dasatinib,
Nilotinib
Recurrencia en pts con LGC en
FC es de < 4% por año
*Mediana de seguimiento
de 54 meses:
•Recurrencia global en
Pts con LMC en FC
tratados con imatinib es
de 16%
•Pacientes con con una
RCgC: 7%
•Pacientes con niveles de
RNAm > 3 log: 3%
Hochhaus A, et al. Leukemia 2004; 18:1321-31
*Druker B. N Engl J Med 2006;354(24): 2594-96
Mecanismos biológicos y
farmacológicos de resistencia
• Resistencia biológica:
– Amplificación genética
– Mutaciones en el dominio activación de ABL
– Evolución clonal
• Resistencia farmacológica:
– Alfa-1 glycoproteína
– Niveles de bomba del MDR.
– Niveles de hOCT1
ABL
Leucemia Mieloide CrónicaMecanismos de Resistencia
Imatinib
Imatinib
imatinib
BCR ABL
BCR
BCR
BCR
ABL
ABL
ABL
Fase Crónica Fase Blástica Leucemia Resistente a imatinib
Oncogénesis independiente
de BCR-ABL
Oncogénesis dependiente de
BCR-ABL
J Clin Oncol 2001; 19: 13s-16s
Alteraciones genéticas
secundarias
Sobreexpresión genetica de
BCR-ABL
Mutaciones en el dominio de
cinasa
imatinib
Proteína Bcr-abl TirosinocinasaATP
P210 Bcr/Abl
Substrato
PO4
Transformación leucémica
Nilotinib, Dasatinib
Nilotinib
(respuestas)
No.Pts RH RCg RCgM
FC 12 92% 53% 35%
FA 51 74% 55% 27%
FBm 24 42% 79% 21%
FBl 9 33% 22% 11%
Kantarjian H, et al. N Engl J Med 2006;354(24):2542-51
Dasatinib
(respuestas)
No.Pts RHc RCg RCgM
FC 37 92% 62% 45%
FA 5 45% 36% 27%
FBm 24 35% 52% 35%
FBl 9 70% 90% 80%
Talpaz M, et al. N Engl J Med 2006;354(24):2531-41
IMATINIB EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN EL HOSPITAL ESCUELA DR. ROBERTO CALDERÓN GUTIÉRREZ, EN EL PERÍODO ENERO, 2003 – DICIEMBRE, 2008.
AUTOR: RAFAEL LÓPEZ FLORES.
UNIVERSIDA NACIONAL AUTÓNOMA DE NICARAGUA
UNAN-MANAGUA
FACULTAD DE MEDICINA
CONCLUSIONES La edad promedio en que se presento la LMC fue de
42 años, con ligero predominio del sexo femenino.
La respuesta clínica, hematológica y citogenética fue completa en el 85 % de los casos a los 6 meses y del 91 % a los 12 meses.
Los pacientes que inician tratamiento en fase crónica y de forma precoz tienen mejor respuesta, así como mejor pronóstico.
Las principales reacciones adversas son de tipo gastrointestinal predominando el vómito y diarrea, así como mielosupresión en la mayoría de los casos leve.
MENSAJE A CASA
• La Meta actual del tratamiento para LGC es la respuesta molecular
completa
• Aunque las estrategias de tratamiento actuales (Imatinib) son muy
eficientes aún hay pacientes con recaídas o resistentes a imatinib
• Las principales causas de falla a imatinib son mutaciones (nuevos
inhibidores ) y sobreexpresión de BCR-ABL (dosis altas de
imatinib)
• Las combinaciones con quimioterapia son menos eficientes y más
tóxicas que dosis altas de imatinib
• Nilotinib es nuevo inhibidor de TC 20-50 mas potente
• Dasatinib es otro inhibidor de TC
• Ambos inhibidores actúan sobre clonas con mutaciones de BCR-
ABL resistentes a imatinib excepto T315I
POCITITEMIA VERA
• Trastorno mieloproliferativo clonal, crónico, progresivo,
de inicio frecuentemente insidioso
• Con aumento autónomo de masa eritrocitaria
• Leucocitosis, trombocitosis y esplenomegaia
• Poco frecuente, edad media 60 años, 7 % < de 40 a.
• Alto riesgo de trombosis, con una mortalidad (30-40 %)
• Eritromelalgia, acrocianosis, isquemia digital y síntomas
neurológicos (60%), trastornos hemorragicos (20-40%)
Prurito generalizado (50%), astenia, sudoración y perdida de peso en 1/3 de los pacientes
• Evolución y pronóstico: PV pasa por diferentes estadios de la enfermedad; asintomática Metaplasia mieloide,
Leucemia aguda.
POCILITEMIA VERA
Diagnóstico
• Biometria hemática completa
• Masa eritrocitaria
• Sideremia
• Gasometría arterial
• Nivel de eritropoyetina sérica
• Fosfatasa alcalina leucocitaria
• Vitamina B12
• Coagulación
• Estudios de agregación plaquetaria
•
POCILITEMIA VERADiagnóstico
• Biometria hemática
• Masa eritrocitaria
• Sideremia
• Gasometría arterial
• Nivel de eritropoyetina sérica
• Fosfatasa alcalina leucocitaria
• Vitamina B12
• Coagulación
• Estudios de agregación plaquetaria
• Estudio de factor de
von Willebrand
• Aspirado de MO
• Biopsia de MO
• Estudio citogenético
POCILITEMIA VERATRATAMIENTO
• FLOBOTOMIA: depende de la urgencia del paciente
y de la situación clínica del paciente (250 – 500 cc),
cada dos dias 2 -3 veces por semana
• HIDROXIUREA: Controla la enfermedad en 70-80 %
con repuestas hematológicas en 1-3 meses.
(1 - 1.5 gr. por dia)
• INTERFERON ALFA: reduce la flebotomía en un 80 %,
dosis: 3 M 3 veces por semana
• ANAGRELIDA: en trombosis > 1,500,000 ml, especialmente con síntomas hemorragicos que no toleran o no responden al Interferon e hiodroxiurea