Las plataformas genómicas, desarrollo futuro

Rosalía Caballero, PhD

GEICAM, Madrid

HER2+18%

ER+67%

TN15%

QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA + TERAPIA ANTI-HER2

Clasificación clínica del cáncer de mama

EdadTamaño tumoral

Afectación ganglionarGrado histológico

HORMONOTERAPIA + QUIMIOTERAPIA

HORMONOTERAPIA ER+HER2-N0, T<1cm

• Indicador pronóstico de Nottingham• Criterios de St Gallen, NCCN, NIH…• Adjuvant Online!

¿Cómo seleccionar las pacientes para quimioterapia?

Paciente con CM RE+ N0 T1

Riesgo de recaída y muerte 10-20%

Quimioterapia evita 5-8 recaídas

En 80-90 mujeres la QT fue innecesaria ya que no recaerían sin ella

12-15 recaídas a pesar de la QT

Sinn, P et al. Geb Fraun 2015

Test Prosigna MammaPrint Oncotype EndopredictGenomic Grade

IndexMammaTyper IHC4 Mammostrat

Classifier √ √

Prognostic √ √ √ √ √ √ √

Predictive √

Indication Invasive breast cancerpT1-2, N0,

<61 yearsER+, N0 ER+ ER+, G2 Invasive breast cancer ER+

ER+, N0,

tamoxifen-treated

Company NanoString Agendia Genomic Health Sividon Diagnostics Ipsogen BioNTech Applied

Laboratory Reference lab Central lab Central lab Local lab Central lab Local lab Local lab Local lab

FFPE √ √ √ √ √ √ √ √

Method nCounter Microarray RT-PCR RT-PCR Microarray / RT-PCR RT-PCR IHC IHC

Genes 50 70 16 8 97 / 4 4 4 5

ScoreIntrinsic subtype, Risk

scoreRisk category

Risk score and

category

Risk score and

categoryRisk category Intrinsic subtype Risk category Risk category

Plataformas multigénicas

comercializadas en cáncer de

mama

Logistics MINDACT

Mook, Eur J Canc 2009

70 gene discoveryvan ‘t Veer Nature 2002, van de Vijver NEJM, 2002

MammaPrint available to market - 2004

Independent validation: TRANSBIG Buyse JNCI 2006

Late Distant RecurrenceDrukker CA, et al. BCRT 2014

Pilot MINDACT 1st 800 patients Rutgers, Eur J Cancer 2011

MINDACT ResultsPrimary Endpoint analysisAACR Meeting, april 2016

Nivel de evidencia1A

MammaPrint

MammaPrint: Desde 70 genes hasta la

prueba diagnóstica (evidencia1A)

Validada en > de 12.000 pacientes

• T1-T2• N0-N1 (1-3)• ER +/-• HER2 +/-• Tumor fresco y parafinado

RASTER Study Bueno – de Mesquita, Lancet Oncol 2007Drukker, Int. Journal of Canc 2013

HIG

H R

ISK

LOW

RISK

MP INDEX

+1.0

0.0

-1.0

NO INTERMEDIATE RESULTS

Genes

Pati

en

ts

Validación analítica

Glas BMC Genomics, 2006

Delahaye Pers Med 2013

MammaPrint on FFPE tumorsSapino, et al. J Mol Diagn. 2014

41% 27%9% 23%

Diseño del estudio MINDACT

(n = 6,693)N0, N1 (1 a 3 ganglios), T 1-3

Objetivo Primario : DMFS a 5 años cH/gLsin QT (H0=92%)

Las pacientes con un "bajo riesgo" molecular (MMP) y de "alto riesgo" clínico (AOL) pueden evitar la quimioterapia de forma segura sin afectar la DMFS a 5 años

Estudio MINDACT

MammaPrint® nivel de evidencia científica 1A

Conclusiones más relevantes del

primer análisis

del MINDACT

❖ Las pacientes de alto riesgo clínico con un resultado de bajo riesgo genómico (MammaPrint®), incluyendo 48% con ganglios positivos, tuvieron una tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) a 5 años mayor al 94%, independientemente de recibir quimioterapia adyuvante o no

❖ La recomendación de QT basada en el riesgo genómico implica:

✓ una reducción de prescripción de QT del 46% dentro del grupo de alto riesgo clínico.

✓ una reducción absoluta del 14% en la prescripción de quimioterapia adyuvante en el total de pacientes

❖ Los resultados del estudio MINDACT proporcionan evidencia científica de nivel 1A al uso de MammaPrint®.

Oncotype Dx Recurrence Score in

ER+, N-, Tam+ patients

Lower likelihood of recurrenceGreater magnitude of TAM benefit

Minimal, if any, chemotherapy benefit

Greater likelihood of recurrenceLower magnitude of TAM benefitClear chemotherapy benefit

Paik, S et al. NEJM 2004

NSABP B14, N=341

TransATAC, N=1178 N1 (N=367)Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%

NSABP B20, N=651 N0Tam vs. Tam ± QT (CMF/MF)DMFR 87.8% vs. 92.2%

Oncotype Dx Recurrence Score:

valor predictivo de respuesta a QT en pacientes

RE+, N-, N+ Tam+

Datos de

resultados

prospectivos

en >50.000

pacientes

TAILORx(RE+, N0)

Registro SEER

(RH+, N0 y Nmic/N1-3)

Plan B

(RH+, N0-3)

Registro Clalit

(RE+, N0/Nmic)

2.274 pts.

(RS<12)

<2% recidiva (3 años)

>44.500 pts.

(RS<18)

<1% mortalidad

cáncer mama

(5 años)

1.626 pts.

(RS<11)

<1% recidiva a

distancia (5 años)

2.028 pts.

(RS<18)

<1% recidiva a

distancia, mortalidad

cáncer mama (5 años)

.

(RS18-30)

3.2% recidiva a

distancia (5 años)

1.1% mortalidad

cáncer mama (5 años)

2015, el año del Big Data

para Oncotype DX

Designed to determine prospectivamente whether adjuvant endocrine therapy alone is as effective as adjuvant endocrine therapy in combination with chemotherapy for certain women with breast cancer (ER+, HER2-, node-neg ESBC, TI-TII, grade 2 or 3)

Study arms for primary analysis

To be reported at a later date (2017)

Study arm

presented at

ECC / ESMO 2015

Oncotype DX® assay

Primary study group

Recurrence Score® result

11–25

~44% of population

Secondary study group

Recurrence Score® result

>25

~27% of population

Secondary study group

Recurrence Score® result

<11

~29% of population

RANDOMISEARM D: chemotherapy

plus endocrine therapy

ARM A: endocrine

therapy alone

ARM C: chemotherapy

plus endocrine therapy

ARM B: endocrine

therapy alone

N=1626

(15.9%)

N=6897

(67.3%)

N=1730

(16.9%)

Enrolled 10,071 pts

(2006-2010)900 sites, 6 countries

Recurrence Score result= 25 • 16.1% distant recurrence

rate at 10 years• 95% CI 13%, 20%

Recurrence Score result = 11 • 7.3% distant recurrence

rate at 10 years• 95% CI 5%, 10%

Sparano JA et al. N Engl J Med 2015

Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment (Rx), or TAILORx

TAILORx

TAILORx: pacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia

endocrina tienen <1% de riesgo de recurrencia a

distancia a los 5 años.

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

5 year DRFI Rate99.3%

(95% CI 98.7%, 99.6%)

Dis

tan

t re

curr

ence

-fre

e in

terv

al

pro

bab

ility

n=1626Median follow-up 69 months

Sparano JA et al. N Engl J Med 2015

0.00

TAILORxpacientes con RS bajo (0-10) tratadas con terapia

endocrina pueden evitar de forma segura la QT

adyuvante

Sparano JA et al. N Engl J Med 2015

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

0 12 24 36 48 60

Months

5 year iDFS Rate

93.8%(95% CI 92.4%, 94.9%)

5 year RFI Rate

98.7%(95% CI 97.9%, 99.2%)

5 year DRFI Rate

99.3%(95% CI 98.7%, 99.6%)

5 year OS Rate

98.0%(95% CI 97.1%, 98.6%)

Dis

ease

-fre

e

surv

ival pro

babili

ty

Recurr

ence

-fre

e

inte

rval pro

babili

ty

Dis

tant re

curr

ence

-fre

e

inte

rval pro

babili

tyO

vera

ll surv

ival pro

babili

ty

0 12 24 36 48 60

Months

0.00 0.00

0.00 0.00

• El riesgo de recidiva a distancia era <1% (99.3%)

• El riesgo de cualquierrecidiva era <2% (98.7%)

SEER Registry 5-year MECM in N0, HR+, HER2- Patients (Age

40-84)

N=38.568 pacientes

(p < 0.001)

Shak S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-15-01)BCSM: Breast Cancer Specific Mortality

Impacto de los resultados RS en MECM en N0, RH+, HER2-negativo (2004-2011)Incluye a >44.000 pacientes, refuerza la utilidad clínica del test Oncotype DX en la predicción de la supervivencia más allá de la edad, tamaño tumoral y grado

CLALIT: Estudio del registro Israelí

Recidiva a Distancia y Mortalidad Específica por

Cáncer de Mama por grupo de RS

•La estimación de recidiva a distancia y la mortalidad por cáncer de mama en las pacientes con RS bajo (<18) tratadas con terapia endocrina sola fueron muy bajas (0,8% y 0%, respectivamente)

• Entre las pacientes con alto grado tumoral, el 25% presentaban un resultado RS bajo

n=930

n=2028Tasa de recidiva a distancia a 5 años Mortalidad Específica por Cáncer de Mama a 5 años

Stemmer S et al. Presented at SABCS 2015 (Poster P5-08-02)

▪ pT>2

▪ G2-3

▪ uPA/PAI-1↑

▪ HR-

▪ age <35 years

▪ Age<75 years ▪ free margins▪ M0▪ pN+ ▪ pN0 high risk

RANDOMIZATION

Doc75C600 x 6*

E90C600x4 Doc100 x4*

RECURRENCE

SCORE

Endocrine therapy*0-3 LN and RS<11

0-3 LN and RS>11

or ≥ 4 LN

HR+

HR-

• *endocrine therapy and RT according to national guidelines• E: Epirubicin; Doc: Docetaxel; C: Cyclophosphamid

Prospective Outcomes From Phase III WSG-PlanB Trial:

Planned Interim Analysis

Gluz, O. EBCC meeting 2016

WSG: Women’s Healthcare Study Group

WSG-PlanB Trial

Five-year disease-free survival (HR+ population with RS,

n=2568)

Gluz, O. EBCC meeting 2016

5-Y DFS 94%5-Y DFS 94%5-Y DFS 84%

• Las pacientes RE+ con características clínicas de alto riesgo (N+ o N- de alto riesgo) con un RS bajo (0-11) tratadas con terapia endocrina sola presentan unaexcelente SLE a 5 años superior al 94%

•El resultado del estudio Plan B es consistente con los resultados de la rama A del TAILORx

WSG-PlanB Trial

Risk of RecurrenceScore

Nodal Status and Tumor Size,

Proliferation score

PAM50

Digital1 Molecula = 1 ContajeDirectaNo retrotranscipción, ni amplificationMultiplexada800 genes por reacciónPrecisa y ReproducibleTecnología digitalSimple

GK Geiss. Nature Biotechnology. 2008. T. Nielsen, et al. BMC Cancer 2014

▪ Test diagnóstico in vitro basado en la cuantificación de la expresión de 50 genes (PAM50) capaz de determinar el riesgo de recaída a distancia (DFRS) a 10 años en pacientes post menopáusicascon CM precoz HR+, N0, T I-II o N1(1-3), TI-IIIA , tratadas con terapia adyuvante, utilizado en combinación con otros criterios clinico-patológicos:

Prosigna™ Breast Cancer

Prognostic Gene Signature Assay

▪ Subtipos intrínsecos (luminal A, luminal B, HER2-enriched, or basal-like) ▪ Risk of Recurrence (ROR) score

NanoString nCounter Analysis System: tecnología digital digital barcoding de cuantificación de la expresión génica

2000

Perou et al, Nature, 2000

describe los

patrones de

expresión génica o

subtipos intrínsecos

en CM

2008

nCounter

2009

Paik et al

describe

“PAM50” gene

expression

signature

TransATAC (n = 1,007)10y DR: Dowsett et. al. JCO 2013Late Recurrence: Sestak et. al. JNCI 2013

ABCSG.8 (n = 1,478) 10yr DR: Gnant et al. Ann Onc 2013Late Recurrence: Filipits et. al. Ann Onc 2014Local Recurrence: Fitzal et al. ASCO 2014

DBCG Comprehensive Cohort (n = 2,722)10yr DR: Lænkholm et al. ASCO 2015Node Positive: Ejlertsen et al. ASCO 2015Late Recurrence: Lænkholm et al. ASCO 2015Local Recurrence: Eriksen et al. SABCS 2015

Decision Impact Studies (n = 600+)(GEICAM) Martin et al. Curr Med Res Opin 2015 (WSG): Wuerstlein et al. ASCO 2015(Curie): Rouzier et al. ASCO 2016

Validación Clínica Pronóstica/ Predictiva a terapiasistémica adyuvante

Validación UtilidadClínica

Prosigna™ Breast Cancer

Prognostic Gene Signature Assay

Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013. Denkert, C et al. Virchows Arch 2012

EndoPredict in ER+ HER2- early

breast cancer: Epscore

Firma de 8 genes relacionados con proliferación y el receptor estrogénico, 4 genes de referencia

high risklow risk

EP Score

EndoPredict in ER+ HER2- EBC:

EpClin score (ABCSG 6 & 8)

Dubsky, P et al. Ann Oncol 2013Denkert, C et al. Virchows Arch 2012

EndoPredict in ER+ HER2- EBC

Guías ASCO 2016 cáncer de mama

Harris LN, et al. J Clin Oncol 2016

✓PAM50 risk of recurrence: “...the clinician may use the PAM50 risk of recurrence (ROR) score in conjunction with otherclinicopathologic variables, to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”

•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy should be considered for patients in the PAM50 high-risk group.”

✓Oncotype DX: “...the clinician may use the 21-gene recurrence score to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy. (...)”

•“Evidence quality: high. Strength of recommendation: strong”•“Chemotherapy is indicated in patients with a high RS.”

✓MammaPrint: “...the clinicial should not use the 70-gene assay (...) to guide decisions on adjuvant systemicchemotherapy.”

•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”

✓EndoPredict: “...the clinician may use the 12-gene risk score to guide decisions on adjuvant systemic chemotherapy.”

•“Evidence quality: intermediate. Strength of recommendation: moderate”

•“EP assists with the decisión of whether to administer adjuvant chemotherapy (...) because it identifiespatients with good outcomes (...)”

Oncotype DX: único test recomendado para pacientes con tumor >0,5 cm

Oncotype DX es el único test validado para predicción de respuesta a QT.

Oncotype DX: puede ser considerado para seleccionar pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos ipsilaterales afectados.

Guías NCCN 2016 cáncer de mama

Senkus E, et al. Ann Oncol 2015

Guías ESMO 2015 cáncer de mama

Oncotype DX Prosigna Mammaprint Endopredict

Pronóstico riesgo recidiva a 5 años

IA: bajo RS*IB: resto RS*

IB IB IB

Pronóstico riesgo recidiva a 10 años

IB IB - IB

Predicción beneficio a quimioterapia

IA: bajo RSIB: resto RS

- - -

García Sáenz, Clin Trans Onc 2015.

* Inferido del texto.

OncotypeDX es la única plataforma con nivel IA para pronóstico de riesgo de recidiva a 5 años y predicción de beneficio a QT en pacientes con resultado RS bajo y IB para el resto de categorías de riesgo.

Prosigna presenta, junto con OncotypeDX y EP, capacidad de pronóstico de riesgo de recidiva a 10 años.

Guías SEOM 2015 cáncer de mama

ASCO2016 NCCN2016 ESMO2015 SEOM2015

Pronóstico Predicción beneficio

QTPronóstico

Predicción beneficio

QT

Pronóstico Predicción beneficio

QT

PronósticoPredicción

beneficio QT5 años

10 años

5 años10

años5 años 10 años

OncotypeDX Yes Yes Yes Yes +++ +++ Yes

IA (bajo RS)

IB(resto

RS)

IB

IA (bajo RS)

IB(resto RS)

Prosigna Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB

Mammaprint Yes Yes +++ Yes IB

Endopredict Yes Yes Yes Yes ++ ++ Yes IB IB

Guías para cáncer de mama:

uso de predictores genómicos

Discordancias

entre los grupos de

ROR y RS del 43% a

nivel individual

TransATAC

Dowsett et al. JCO, 2013

http://www.endopredict.com/uploads/tx_templavoila/iStock_000014278066_Large_01.png

Mensajes finales

✓ Los estudios prospectivos con pacientes con cáncer de mama luminal (RE+HER2-), sin afectación ganglionar y tratadas uniformemente, refuerzan la validez y utilidad clínica demostrada por las plataformas genómicas en la predicción de metástasis a distancia

✓ Los estudios prospectivos y retrospectivos confirman la validez clínica de estasplataformas para identificar pacientes RE+, HER2- de bajo riesgo que puedanevitar de forma segura la QT adyuvante, evitando su toxicidad y efectos adversos

✓ Factores pronósticos y predictivos de respuesta en CM RE+, aunque con unaalta discordancia en las clasificaciones de riesgo intra-paciente. ¿Cómo elegir?

✓ Resultados de beneficio en el grupo intermedio OncotypeDX (TAILORx, RxPONDER)?

✓ Necesidad de desarollo de herramientas en fenotipos tumorales no ER dependientes y de identificación de terapias específicas para subgrupos de pacientes

Plataformas genómicas identifican grupo de buen pronóstico (RE+, N0) que no se beneficia de la QTN

pCRDFS/DMFS

(5/10y)RCB

Mammaprint

Straver BCRT, 2009Krijgsman BCRT 2011

Gluck BCRT2013NBRST (prospectivo;

Whitworth ASO 2013)

Sí

Sí (DMFS 5y,

Gluck BCRT 2013)

OncotypeDXGianni JCO 2015

Chang BCRT 2008Sï

Prosigna

Parker JCO 2009Prat CCR 2015

PAMELA (HER2+, doblebloqueo),NEOPAL

(LuminalesA/N+ o B, Palbo-Letrozol vs QTst)

Sí(pCR-PEPI)

Sí (PAMELA,NEOPAL)

EndopredictBertucci, Cancer Letter

2014Sí Sí (DFS)